Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на большие достижения в борьбе с ревматической лихорадкой (РЛ), это заболевание все сше остается серьезной проблемой здравоохранения в связи с достаточно широкой распространенностью в большинстве стран мира, инвалпдпзацией больных молодого трудоспособного возраста (А. И. Нестеров, 1973; В. А. Насонова и И. А. Бронзов, 1978; В. Н. Анохин, 1983; Pope, L990; и др.).
Проблема РЛ для 2/3 населения планеты в течение нескольких десятилетий продолжает оставаться актуальной (Technical report series, № 764, WHO, 1988; Pugno-Vanoni et ah, 1992; Waldt, 1993). Эпидемиологические исследования, подтверждавшие снижение числа случаев первичных атак РЛ, не смогли констатировать столь же достоверного снижения распространенности ревматических пороков сердца (РПС), являющихся основной причиной смертности лиц молодого возраста (Л. И. Беневоленская и М, М. Бржезовскип, 1989; Haque, 1985; Мс Donald, Walker, 1989; Vuse, 1991).
В то же время подавляющее большинство работ в англо-американской литературе до 1985 г. изобиловало данными о редкой заболеваемости РЛ, а термин «decline of rheumatic fever» стал рефреном многочисленных публикаций (Gordis et al., 1969; Ваг-noit et al., 1975; Bisao, 1985; Lewis, 1985; и др.).
Вспышка РЛ в Японии в 1960-1965 гг. (Okuda et а!., 1979) не получила, к сожалению, должной и своевременной оценки специалистов, что, на наш взгляд, отразило: 1) игнорирование РЛ как социальной проблемы; 2) отсутствие настороженности к последствиям рециркуляции вирулентных штаммов стрептококка группы А (СГА); 3) отсутствие теоретических подходов к прогнозированию постстрептококковых заболевании, в частности РЛ.
Подтверждением этого стали разразившиеся и продолжающиеся вспышки РЛ в США и других развитых странах среди обеспеченных слоев населении (Veasy, 1987; West Jake, 1990; Zang-will et al., 1994)э а также «поистине драматический рост стрептококковых инфекций» (Wallace et al., 1989) во всем мире, например эпидемии инфекции СГА вирулентных штаммов в Великобритании, США, Германии (Seal, Kingston, 1988; Stevens, 1992; Musscr et al., 1993; и др.). Анализ зарубежной литературы позволяет констатировать, что вспышки РЛ явились полной неожиданностью не только для врачей широкого профиля, но и авторитетов в области ревматологии (Stollerman, 1975; Kaplan, Mark owitz, 1988), в связи с чем в конце 80-х годов РЛ названа «загадочным», «интригующим» заболеванием, а «диагноз РЛ — одним из трудных в ревматологии» (Denny, 1987; Hurt, 1985).
Кардинальным вопросом диагностики РЛ является разработка доказательств перенесенной стрептококковой инфекции (А. И. Нестеров, 1973; В. Н. Анохин, 1980; А. В. Аксенова, 1983; Technical report series 764, WHO, 1988; A. Bisno et al., 1991). Концепция примата оценки ее с помощью антительного ответа на экстра цел л юлярные продукты СГА после безоговорочного принятия сменилась разумным скептицизмом, основанным на выявлении повышенного теста на антистрептолизин-0 (АСЛ-О) при других ревматических заболеваниях (Miller, 1991; Valtonen et al., 1993), инфицировании стрептококком других групп, не скомпрометировавших себя в отношении РЛ (В. Д. Беляков и А. Р. Шихман, 1978; Technical report series, N 764, WHO, 1988), у 30 % здоровых школьников (Feng et al., 1993) и т. д., что вызывает до 40—45 % ложно(+) и ложно(-) результатов (Bisno, 1993), в связи с чем диагностическая ценность титра АСЛ-0 для РЛ пересматривается рядом ученых (Denny, 1987; Sanyal, Abu-Mel-cha, 1988; и др.).
Поэтому в настоящее время вновь привлечено внимание к изучению антител к антигенам клеточной стенки СГА, которое проводилось различными методами, чем была обусловлена противоречивость результатов (И. П. Анненкова, 1980; Н. А. Боро-дикж, 1982; А. Б. Зборовский с соавт., 1990, 1993; Dudding, Auoub, 1968; Watanabe et al., 1987; и др.). По мнению экспертов ВОЗ, первое место в диагностике инфекции СГА принадлежит в настоящее время определению антител к антигенам клеточной стенки, в частности группоспецифическому А-полисахариду (А-ПСХ), методом иммуноферментного анализа (ИФА), являющимся высокоинформативным и чувствительным (WHO, 1983, А. А. Тотолян, 1988).
Этот аспект диагностики РЛ представлен в литературе единичными работами (А. Р. Шихман и соавт., 1987), касающимися групп больных РЛ и РПС в целом, что не позволяет объективно оценить диагностическое значение теста при различных клинических проявлениях заболевания.
Трудности диагностики РЛ обусловлены также маломанифестным течением ряда атак болезни в современных условиях (Н. Ю. Карпова, 1989; С. Г. Горохова, 1989; и др.), атипичными клиническими проявлениями (Denny, 1987; Kenneth et al., 1991; Amigo et al., 1993), особенно при моносиндромных вариантах, когда кардит, артрит или малая хорея являются единственными проявлениями заболевания (Н. Н. Кузьмина и Б. П. Шох, 1989; Hilario et al., 1992; Sahi, 1993; Wald, 1993). Подобный вариант течения отмечен по материалам последних «вспышек» РЛ в США у 44-60 % больных (Odio, 1986; Papadimas el а!., 1988; Wallace eta!., 1989; Wald, 1993).
Попытка объективизировать диагностику РЛ с помошью различных параклинических исследовании оказалась безуспешной. Изучение менделирующнх и количественных маркеров, в том числе групп крови, типов гаптоглобина, дерматоглифики, антигенов HLA и др. выявило рад ассоциаций маркеров с РЛ, под-гвердило роль некоторых факторов в механизмах детерминации ЇЇ формирования клинического полиморфизма заболевания (Н. Ю. Горяева, 1986; Л. И. Беневоленская и соавт., 1989; Б. С. Белов, 1989; Hafez et al, 1989; и др.). Однако неустойчивость ассоциации и слабая связь с заболеванием не позволяли рекомендовать их ни в качестве специфического критерия РЛ, ни в качестве значимого фактора риска для отбора в популяции гиш, угрожаемых по РЛ. И лишь открытие аллоантигена В-лнм-:]юцитов (Potarroyo et al., 1979), определяемого с помощью монсь клональных атител (МАТ) Д8/17 (Zabriskie, 1985—1993) у подавляющего большинства больных РПС, поставило вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию. Однако исследования 9 проведенные в нескольких медицинских научных центрах vinpa на ограниченном контингенте больных (Л. О. Кпласония и юаззт., 1989; Khanna et al., 1989; Williams et al., 1990; Gibofsky et il., 1991; Buskirk et al., 1993), а также отсутствие данных о юсительстве маркера при различных клинических проявлениях РЛ? у больных скарлатиной, рожей, стрептококковой ангиной, изучении В-клеточного маркера Д8/17 в экспериментальных ус-ЮВИ5ІХ не могли объективизировать диагностическую ценность іанного показателя.
Указанное обстоятельство, а также немногочисленность селенных исследований с использованием МАТ Д8/17 не позволя-ІП до настоящего времени достоверно решить важный вопрос — івлястся ли маркер Д8/17 лишь иммунологическим показателем, юявляющимся в процессе заболевания, либо врожденным, гене-ическим феноменом.
Важный вопрос о прогностическом значении В-клеточного гаркера обсуждается лишь в единичных исследованиях, при этом Ї одном из них изложение материала носит описательный харлк-ер без анализа расчетных коэффициентов {Khanna et alM 1989), а t другом количественные параметры приводятся без характерне-икп обследованные больных (Regelman et al., 1987). Ни в одном ісследовании до настоящего времени нет сведений об использо-ании носительства маркера в качестве фактора риска РЛ как •сновы медико-генетического консультирования и связанного с [им совершенствования первичной профилактики РЛ и РПС.
Одна из нерешенных проблем внутренней медицины — во-(рос о клинической гетерогенности РЛ и ревматоидного артрита (РА), примером чего служит группа больных с так называемой «сочетанной формой» РЛ и РА. Клиническая картина страдания больных, имеющих порок сердца (ПС) и хронический артрит, изучена недостаточно. Большинство имеющихся в мире исследований данной проблемы относится к 40—60-м годам текущего столетия, в которых были поставлены многочисленные вопросы, предполагавшие в дальнейшем обсуждение различных вариантов соотношения РЛ и РА. До настоящего времени отсутствует общепринятая терминология применительно к данной группе боль-ных, которая учитывала бы нозологическую сущность болезни. Хронический артрит у больных с ПС обсуждается в литературе редко и описывается либо как «вторично-хронический полиартрит» (Edstrom, 1955; Mienhte, 1989), либо как «артрит Жакку (Jaccoud, 1869; Prakash et al., 2987), либо как «сочетанная форма» ревматизма и РА (А. В. Орлов-Морозов, 1979), несмотря на то что эти определения нельзя считать идентичными. Иной взгляд на проблему демонстрируют И. Е. Сперанская (1982), Bywaters (1972), Zvaifler (1962), в работах которых доминирует попытка нозологической трактовки случаев сочетания ПС и хронического артрита.
Однако использование принципа приоритетной роли РЛ в происхождении ПС, а РА — в генезе деформирующих изменений опорно-двигательного аппарата способствовало формированию мнения о том, что в большинстве случаев имеется «сочетание» РЛ и РА. Широкое признание этого постулата было обусловлено недооценкой возможности образования ревматоидных ПС, а также отсутствием вплоть до 90-х годов нашего столетия специфического маркера РЛ, что не позволяло ни подтвердить, ни отвергнуть ревматическую природу ПС.
В связи с вышеизложенным основной целью работы явилось совершенствование диагностики и первичной профилактики РЛ В нашем исследовании были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ клинических проявлений РЛ в московской популяции больных за 1970—1990 гг. с учетом диагностическю ошибок, а также ближайших и отдаленных исходов ревматической атаки.
2. Изучить показатели иммунного ответа на антигены клеточной стенки стрептококка группы А методом ИФА у больных ( различными клиническими формами РЛ, РПС и в контрольны; группах.
3. Исследовать особенности распределения В-клеточного мар кера Д8/17 в московской популяции больных РЛ, РПС в зависи мости от клинических проявлений болезни и других параметров а также в контрольных группах.
4. Определить чувствительность и специфичность для PJ факта носительства маркера Д8/17 как критериального признак. заболевания.
5. Провести семейное обследование больных РЛ/РПС и их родственников, в том числе новорожденных от больных РПС матерей, с использованием клинико-генеалогического и иммуно-генетического методов обследования.
6. Оценить влияние стрептококковой инфекции группы А на носительство антигена Д8/17 у больных скарлатиной, ангиной и фарингитом, рожей, а также у подопытных обезьян макака-резус и павиан-гамадрил в условиях острого и хронического эксперимента по воспроизведению стрептококковой инфекции.
7. Изучить особенности клинического полиморфизма РЛ и РА в группе так называемой «сочетанной формы» данных заболеваний с учетом носительства иммуногенетического маркера РЛ.
8. Разработать основы медико-генетического консультирования при РЛ/РПС с помощью маркерочного тестирования для создания научно обоснованной программы первичной профилактики.
Научная новизна заключается в создании приоритетного научного направления — разработке нового аспекта диагностики и первичной профилактики РЛ на основе тщательного многофакторного анализа специфического иммуногенетического маркера заболевания.
Впервые в мировой практике исследование В-клеточного антигена с помощью МАТ Д8/17 представлено в самой многочисленной (6)0 пациентов) по сравнению с зарубежными сериями группе больных РЛ, РПС и их родственников, что позволило получить объективные и достоверные данные о характеристике данного феномена. Впервые сформулировано положение о константном характере носительства маркера у взрослых, не зависящем от клинической формы РЛ, давности и степени активности процесса, результатов общепринятых лабораторных тестов.
Доказано большое диагностическое значение маркера Д8/17 при различных клинических проявлениях РЛ. Впервые рассчитаны такие показатели, как чувствительность и специфичность, составляющие соответственно 94,6 % и 93,9 %, что полностью отвечает критериальным признакам болезни. Мы полагаем вполне обоснованной возможность пересмотра критериев ВОЗ с внесением в качестве специфического критерия заболевания носительства В-лимфоцитарного маркера, определяемого с помощью МАТ Д8/17.
Выявление В-клеточного маркера для подтверждения ревматической природы ПС в комплексе с многолетним наблюдением больных впервые использовано для нозологической трактовки диагноза при так называемой «сочетанной форме» РЛ и РА. Предложена группировка диагностических признаков заболеваний, составляющих данную неоднородную группу, подвергнут критике постулат о приоритетной роли РЛ в формировании ПС у больных с хроническим артритом.
Описана клиническая картина заболевания,, характеризующегося: а) формированием ПС в детском и юношеском возрасте; б) присоединением стойкого, хронического ревматоидоподобного артрита на IV—V декадах жизни, т. е. в сроки, хронологически отставленные от кардиального синдрома более чем на 20 лет; в) отсутствием в крови больных В-клеточного маркера РЛ. Высказывается предположение о новом субтипе РА, или новом не-идентифицированном заболевании. Приводится научная гипотеза о механизмах его развития.
Изучение носительства маркера у кровных родственников пробандов больных РЛ/РПС явилось основанием для доказательства участия В-клеточного антигена в механизмах генетической предрасположенности к заболеванию. В результате впервые проведенного обследования новорожденных от антигенпозитивных больных матерей с РПС показана возможность пренатальной экспрессии В-клеточного маркера и обосновано положение о наследуемости данного признака. Сопоставление распределения маркера у новорожденных и детей старших возрастных групп позволило впервые высказать гипотезу о том, что в процессе жизнедеятельности лиц, подверженных РЛ, происходит расширение популяции антигенпозитивных В-лимфоцитов, продолжающееся до определенного возраста, после чего экспрессия аллоан-тигена Д8/17 становится величиной постоянной.
На основании полученных данных о высоких показателях силы ассоциации маркера с РЛ и величины относительного риска доказано, что носительство маркера Д8/17 является фактором риска РЛ.
Впервые изучение маркера В-клеток предпринято не только при РЛ/РПС, но и при стрептококковых заболеваниях, а также в условиях экспериментальной стрептококковой инфекции у обезьян с учетом длительных динамических исследований как в течение болезни и реконвалесценции у человека, так и в процессе заражения подопытных животных. Установлено, что феномен носительства В-клеточного маркера не претерпевает изменений в процессе инфекции СГА у человека и не выявляется при экспериментальной инфекции у обезьян. Проведенные исследования . могут оказаться перспективными в плане дальнейшего понимания биологической роли В-клеточного маркера в патогенезе РЛ.
Изучение антительного ответа на антигены клеточной стенки СГА методом ИФА впервые проведено при различных клинических формах РЛ. Сформулировано положение о том, что антитела к А-ПСХ не являются показателем активности процесса, а достоверно отражают перенесенную стрептококковую инфекцию. Доказана возможность их длительной персистенции в организме в отличие от АСЛ-О.
Результаты работы позволили поставить ряд новых научных задач, в частности по изучению клинического полиморфизма РЛ и РА, .хронического серонегативного артрита, протекающего с поражением клапанного аппарата сердца (субтип РА? Новое заболевание?), а также взаимосвязи В-клеточного маркера и ий-рекции СГА с позиции генетического контроля стрептококковой шфекции у человека, разработке отечественных образцов МАТ 18/17 для совершенствования первичной профилактики РЛ и проведения ее на современном уровне с учетом последних достижений мировой науки.
Практическая ценность работы. Разработана структура диагностических ошибок при РЛ. Показано, что в 34,7 % случаев шеется гипердиагностика и и 22,3 % — гиподиагностика началь-гы.х проявлений РЛ. Привлечено внимание к «маскам» актив-гости возвратных атак РЛ, которые имеют место у 67,2 % боль-шх. Показано, что 15,4 % атак РЛ имеют латентное течение, что совокупности с гиподиапюстикой первичной РЛ составляет 7,7 % диагностических ошибок, обусловленных недооценкой аличия у больных либо самого заболевания, либо текущей гаки.
Выявлена высокая частота формирования ПС при ревмати-еской хорее (РХ) в сроки от 6 до 25 лет после первичной атаки, го требует совершенствования диспансеризации больных, пере-есших хорею.
Показана необходимость комплексной иммунодиагностики грептококковой инфекции при РЛ с использованием показатели антител как на экстрацеллюлярные продукты СГА, так и на гтигены клеточной стенки, что способствует объективной, в ж числе ретроспективной, оценке перенесенной стрептококко-т инфекции. Наибольшее диагностическое значение антител к -ПСХ выявлено при РХ.
Использование специфического маркера РЛ, а также анализ инических особенностей позволили доказать неоднородность к называемых «сочетанных форм» РЛ и РА. Истинное сочета-ге двух заболеваний доказано лишь у 21,4 % больных. Показан ожидайный малый вклад артропатии Жакку (3,6 %) в структу-данной группы. У 50,1 % больных диагностирован хронически артрит с поражением клапанного аппарата сердца. Выделены иболее важные диагностические признаки по нозологической /ппировке больных, разработана и представлена схема этапов развития различных заболеваний, протекающих с хронически,. артритом и ПС.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертации до ложены и обсуждены на X Европейском конгрессе ревматолого] (Москва, 1983 г.), IX Международном конгрессе кардиолого; (Москва, 1982 г.), Ш и IV Всесоюзных съездах ревматолого) (1985, 1991 гг.), XVTII и XIX Всесоюзных съездах терапевтої (1981, 1986 гг.), республиканских научно-практических конфе ренщгах (Таллин, 1982, 1983 гг.), I Всероссийском съезде ревма тологов (Оренбург, 1993 г.), пленумах Правления Всероссийско го научного общества ревматологов (Сочи, 1989 г.; Пятигорск 1992 г.), на Всероссийских научно -практических конференция (Владивосток, 1988 г.; Архангельск, 1990 г.), республикански конференциях по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболе ваний (Тбилиси, 1981, 1983 гг.), Юбилейной конференции, пс священной 70-летию кафедры факультетской терапии II МОЛГ МЙ им. Н. И. Пирогова (1980 г.), на заседаниях ревматологи ческой секции Московского городского терапевтическог общества (IV, IX, 1990 г.), московских научно-практически конференциях памяти академика А. И. Нестерова (XI, 1987 г XII, 1989 г.; XI, 1995 г.).
Материалы диссертации представлены на I съезде иммунолс гов России (Новосибирск, 1992 г.), V Конгрессе ревматологе Румынии (1991 г.), XVIII Всемирном ревматологическом ко грессе (Барселона, 1993), Международном конгрессе по ревматс идиому артриту (Бари, Италия, 1995 г.).
В завершенном ваде диссертационная работа обсуждена і совместном заседании кафедры факультетской терапии Россиі ского государственного медицинского университета, сотруднике терапевтического, ревматологического отделений І ГК им. Н. И. Пирогова, Московского городского ревматологичесю го Центра, 55-й городской клинической больницы, кафедры г нстики РГМУ (1995 г.) и рекомендована к защите.
По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в тс числе и в зарубежной печати.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практ ку терапевтического и ревматологического отделений городсю клинической больницы № 1 и Московского городского ревмат логического Центра. Результаты исследований используют также в учебном процессе при чтении лекций, на практическ занятиях студентов, в работе кафедры факультетской терап; Российского государственного медицинского университета.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана традиционному плану, состоит из введения, 10 глав, выводог практических рекомендаций. Работа изложена на 298 страницах машинописи, иллюстрирована 51 таблицей, 22 рисунками, 27 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 370 публикаций, в том числе 82 отечественные и 288 зарубежных.
