Введение к работе
Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) является одной из ведущих медико-социальных проблем здравоохранения Согласно данным ВОЗ, во всем мире с каждым годом возрасгает число страдающих СД (Зак К П и др, 2002, Zimmet Р Z, 1999), и в настоящее время на земном шаре их насчитывается около 180 млн Только за последние 15 лет общее количество больных СД в Российской Федерации увеличилось в 2 раза (Дедов И И, 2006)
Развитие СД осложняется поражением сосудов микроциркуляторного русла - диабетической микроангиопатией Именно она определяет и большинстве случаев течение и прогноз заболевания (Балаболкин М И , 2000, Дедов И И ,2001)
У больных СД-1 диабетические микроангиопатии встречаются в 50-70% случаев (Дедов И И, 2001, Шестакова М В и др , 2005, Luscher Т F и др, 2003, Ferroni Р, 2004) Диабетическая ретинопатия - самая частая причина слепоты у взрослых, в среднем она диагностируется у 40% страдающих СД-1 (Миленькая Т М и др , 2005) Во всем мире диабетическая нефропатия, осложненная хронической почечной недостаточностью, является лидирующей причиной смертности таких пациентов (Шестакова М В идр,2005)
Механизм ангиопатий при сахарном диабете носит многофакторный характер Отсутствие четких представлений о их патогенезе породило множество теорий гормональных, метаболических, гемореологических, иммунологических, генетических (Дедов И. И, 2000, Салтыков Б Б, 2002, Миленькая Т М, 2005, Шестакова М В и др , 2005, Бондарь И А , 2007, Melanitou Е , 2003) Однако исчерпывающего ответа на вопросы о сущности диабетической микроангиопатии до сих пор нет
В основе возникновения сосудистых осложнений СД-1 ведущее значение придается гипергликемии, с которой связаны неферментативное гликозилиро-вание белков, полиоловый путь метаболизма глюкозы, прямая глюкозотоксич-ность (Бондарь И А и др, 2000, Александровский Я А, 2005, DeLosPoosM G идр, 1999, BrownieeM, 2001, LukschA, 2001) Кроме того, высокий уровень глюкозы запускает развитие окислительного стресса (Baynes J W, 2000, Mercuri F, 2000) При этом остаются не до конца изученными свободнорадикальные процессы в таких клетках крови как тромбоциты и моноциты, и их вклад в патогенез диабетических осложнений Аутоокисление глюкозы, неферментативное гликозилирование и активация метаболизма сорбитолапри этом заболевании могут быть источниками образования свободных радикалов, способствующих нарушению эндотелиальной функции сосудов (Балаболкин М И и др., 2000) При этом снижается способность эндотелия к синтезу оксида азота (NO) - важнейшего вазодилататора (Ярек - Мартынова И Я, 2004) Не исключе-
но, что аналогичные реакции протекают в тромбоцитах и моноцитах, претендующих на лидерские позиции развития эндотелиальной дисфункции при мик-роангиопатиях Однако этот процесс практически не освещен в доступной нам литературе
Несмотря на то, что в настоящее время считается доказанной аутоиммунная природа СД-1, роль этого звена в генезе диабетических микроангиопатий и внепанкреатических изменений остается до сих пор мало изученной
Целью настоящего исследования явилось изучение некоторых звеньев патогенеза микроангиопатий у больных сахарным диабетом 1 типа, реализуемых тромбоцитами и моноцитами, а также аутоиммунными процессами
В ходе работы нами решались следующие задачи
-
Исследовать состояние системы ПОЛ - антиоксиданты и уровень N0 в тромбоцитах и моноцитах, а также функциональную активность этих клеток у больных сахарным диабетом 1 типа с неосложненным и осложненным течением
-
Выявить динамику аутоантител к антигенам поджелудочной железы, печени и почек при сахарном диабете с микроангиопатиями и без
-
Оценить характер взаимосвязей функциональной активности тромбоцитов и моноцитов с величинами ТБК-активных продуктов и N0, а также с динамикой аутоантител различных классов
-
Определить уровень агрегабельности тромбоцитов у пациентов сахарным диабеюм 1 типа с различными вариантами течения
-
Изучить степень активации системы комплемента при сахарном диабете
Научная новизна. Впервые доказано, что функциональная активность тромбоцитов и моноцитов, определенная методом хемилюминесценции, у больных СД-1 повышается и особенно значительно - при появлении сосудистых осложнений
Показано, что в генезе микроангиопатий участвуют аутоантитела классов Ig A, Ig М и Ig G к антигенам поджелудочной железы, печени и почек Доказано, что максимальное количество иммуноглобулинов этих классов регистрируется к антигенам печени Установлено, что аутоантитела различных классов играют неодинаковую роль в развитии аутоиммунных реакций, при этом основное значение принадлежит иммуноглобулинам М и G
Обнаружено, что концентрации аутоантител тесно взаимосвязаны с функциональной активностью тромбоцитов и моноцитов, причем последние в большей степени влияют на развитие аутоиммунных изменений при сахарном диабете
Впервые изучена динамика генерации N0 тромбоцитами и моноцитами больных СД-1 с различными вариантами течения При неосложненном СД-1
уровень NO в этих клетках снижен, а при наличии микроангиопатий он увеличивается
Зарегистрированы взаимосвязи между функциональной активностью клеток, с одной стороны, и величинами ТБК-активных продуктов и N0 - с другой при наличии сосудистых осложнений у больных СД-1
Теоретическая и практическая значимость. Проведенное исследование позволяет считать, что изменения функциональной активности тромбоцитов и моноцитов, а также интенсификация процессов липопероксидации, увеличение уровня NO в них являются важными механизмами развития диабетических микроангиопатий Вклад в патогенез сосудистых осложнений вносят аутоиммунные нарушения, о чем свидетельствуют высокие концентрации аутоанти-тел к антигенам различных внутренних органов у больных СД-1
Полученные результаты позволят прогнозировать течение заболевания и оптимизировать патогенетическую терапию
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс кафедр нормальной и патологической физиологии ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия"
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В тромбоцитах и моноцитах больных СД-1 с неосложненным течением при повышении функциональной активности происходит активация процессов липопероксидации на фоне усиления антиоксидантной защиты, а также уменьшения генерации оксида азота
-
У пациентов с микроангиопатиями в сыворотке, тромбоцитах и моноцитах происходит накопление ТБК-активных продуктов и N0 при снижении антиоксидантной защиты Одновременно активируется спонтанная и ристоми-цин-индуцированная агрегация тромбоцитов
-
При СД-1 вне зависимости от наличия осложнений регистрируются избыточные величины аутоантител классов Ig G и М к антигенам поджелудочной железы, печени и почек, а при микроангиопатиях - Ig А к антигенам печени и почек у больных при усилении общей протеолитической активности системы комплемента
Апробация работы. Материалы исследований доложены на IV региональной межвузовской конференции "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2005), на II заочной межвузовской научной конференции "Вопросы иммунопагологии и иммунореабилитации" (Курск, 2005), на X международной молодежной научной конференции "Молодежь Забайкалья культура здоровья - здоровое общество" (Чита, 2006), на XI международной молодежной научно-практической конференщш "Молодежь Забайкалья эффективная экономика - благополучие
развш ия края" (Чита, 2007), на 72-й научной конференции КГМУ (Курск, 2007), на 41-й Всероссийской научной конференции сгудентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины" (Тюмень, 2007), на совместном заседании кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, биохимии, фармакологии, педиатрии ФПК и ППС, интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации и сотрудников НИИ Медицинской экологии ЧГМА (2007)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 -в изданиях, рекомендованных ВАК для освещения результатов диссертационных исследований
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах, иллюстрирована 6 рисунками и 21 таблицей и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций Библиографический указатель включает 149 отечественных и 96 зарубежных источников
