Введение к работе
Актуальность проблемы, обусловлена прежде всего значитесь- -
ной распространенностью алкоголизма, а такте отсутствием в
настоящее время завершенной" концепции "его патогенеза, которая
'могла бы послужить базой для разработки эффективных методов
терапии заболевания, остающегося, в сущности, неизлечимым и
сегодня. В последние годы большое внимание стало уделяться
фундаментальным исследованиям патогенеза анкоголизма
(И. П. Анохина и др. , 1975-1994; Л. Ф. Банчэнко и др. , 1982-1994; а М. Островский и др., 1976-1990; Ю. В. Буров и др., 1976-1990; А. Е. Успенский и др., 1983-1990; И. IL Апарин и др. , 1989-1992; А. И. Майский и др., 1983-1992; К В. Судаков и др:; 1986-1992; Tabakoff et al., 1975-1987; Derr et al., 1980-1985 и др.) Особенностью нового подхода к изучению проблемы патогенеза алкоголизма явилось представление об алкоголизме как о нейроимму-нопатологическом синдроме (Г. Е Крылановский, ЕА.Езсеев, 1986,1980. Правомерность такого подхода обуслзвлена, с одной стороны, общепризнанной ролью в патогенезе алкоголизма стойких нарушений дофаминовой.и серотонияовой нейронедзации (НЕ Анохина и др., 1975-1993; П К Буров и др., 1976-1SS0; Tabakoff et al., 1975-1987), с другой стороны, взаишевязьи этих нарушений с диерегуляцией функций иммунной системы, стимулируемой дофамином и угнетаемой серотонином (Л. Ф. Дєеойно, P. К1 Ильюченок.,
1983,1993). До настоящего времени иммунологические нарушения, выявляемые кг: в клинике, так и в эксперименте при длительной алкоголизадкз рассматривались лишь как результат непосредственного токсического действия алкоголя на клетки иммунной системы. При таком подходе остаются без учета данные о взаимосвязи и взаимодействии нервной и иммунной систем, опосредуемых, с одной стороны, нейромедиаторами, нейрогомонами и нейропептида-ми, а с другое стороны, лимфокинами (интерлейкины, интерферо-ны, лимфопеятиды) и антителами к нейромедиаторам (JL А. Захарова, Р. В. Оэтров, 1990; А. А. Михайлова и др., 1985-1992; А. В. Василенко, 1989; В.А.ЕВСЄЄВ и др., 1984). Сегодня уже имеются достаточные основания считать, что иммунная система активно участвует в .механизмах развития алкоголизма В связи с этим представлялось интересным исследовать иммунологические проявления алкопиизш. в трех основных аспектах:- 1) алкоголизм и механизмы іаі'іиодагической защиты; 2) алкоголизм и вторичные иммунодефшпвшые состояния; 3) нейроиммунопатология алкоголизма. Изучение этих аспектов алкоголизма позволяет глубже понять механизмы формирования основных проявлений алкоголизма (алкогольная моткещин, зависимость от алкоголя, абстинентный синдром) и явиться основой для разработки методов иммунотерапии и иммунопрофилактики алкоголизма
Цель 'работы и задачи исследования. .Целью работы являлось изучение рола нейроишунных механизмов в формировании патологической заютишсти от алкоголя при длительном приеме алкоголя и алкоголвзме.
В задачи работы входило:
Астуальность проблемы. Основные разделы настоящего исследования выполнялись и имели финансовое обеспечение в рамках государственной научно-технической, программ "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении" направление 05 "Наркомании, токсикомании, алкоголизм".
Актуальность проблемы, обусловлена прелде всего зкачитель- -
ной распространенностью алкоголизма, а такта отсутствием в
настоящее время завершенной концепции ^его патогенеза, которая
могла бы послужіть базой для разработки эффективных методов
терапии заболевания, остающегося, в сущности, неизлечимым и
сегодня. В последние годы большое внимание стало уделяться
фундаментальным исследованиям патогекега алкоголизма
(И. IL Анохина и др. , 1975-1994; JL Ф. Панченко и др. , 1982-1994; Ю. М. Островский и др., 1976-1S90; Ю. В. Буров и др., 1976-1990; А. Е. Успенский и др. , 1983-1990; И. IL Ашкзрия и яр. , 1989-1992; А. И. Майский и др., 1983-1992; К. В. Судаков и др;', 1986-1992; Tabakoff et al., 1975-1987; Derr et al., 1980-1985 и др.) Особенностью нового подхода к изучению проблемы патогенеза алкоголизма явилось представление об алкоголизме как о нейроимму-нопатологическом синдроме (Г. Н. Крьгаановскиа, R А. Евсеев, 1986,198V). Правомерность такого подхода обусловлена, с одной стороны, общепризнанной ролью в патогенезе алкоголизма стойких нарушений дофаминовой.и серотошшовой нейронедзации (И.П. Анохина и др., -1975-1993; Ю. В. Буров и др. . 1976-1SS0; Tabakoff et al., 1975-1987), с другой стороны, взаишсвязыэ этих нарушений с дисрегуляцией функций иммунной систеыы, стимулируемой дофамином и угнетаемой серотонином (Л. Ф. Дєеойно, Р. Ю. Илыоченок.,
- г -
1983,1993). До настоящего времени иммунологические нарупения, выявляемые issK в клинике, так и в эксперименте при длительной алкоголизацкз рассматривались лишь как результат непосредственного токсического действия алкоголя на клетки иммунной системы. Бри тагам подходе остаются без учета данные о взаимосвязи и взаимодействии нервной и иммунной систем, опосредуемых, с одной стороны, нейромедиаторами, нейрогомонами и нейропептида-ми, а с другой стороны, лимфокинами (интерлейкшш, интерфэро-ны, лиыфопептвды) и антителами к нейромедиаторам (Л.А. Захарова, Р. В. Петров, 1990; А. А. Михайлова и др., 1985-1992; А. В. Василенко, 1989; В. А. Евсеев и др., 1984). Сегодня уже имеются достаточные основания считать, что иммунная система активно участвует в .механизмах развития алкоголизма. В связи с этим представлялось интересным исследовать иммунологические проявления алкоголизма в трех основных аспектах: 1) алкоголизм и механизмы к:.-„ ;ю*игической защиты; 2) алкоголизм и вторичные иммунодефицютые состояния; 3) нейроиммунопатология алкоголизма. Изучение этих аспектоз алкоголизма позволяет глубже понять механизмы формирования основных проявлений алкоголизма (алкогольная мотивация, зависимость от алкоголя, абстинентный синдром) и явиться основой для разработки методов иммунотерапии и иммунопрофилактики алкоголизма.
Цель рабагы п задачи исследования. .Целью работы являлось изучение рола нейроиммунных механизмов в формировании патологической заЕнлшости от алкоголя при длительном приеме алкоголя и алкоголгзме.
В задачи работы входило:
1. изучить в динамике особенности изменения им>5гпореак-
ивности у животных при алкоголизации в связи с генетически
изличной предрасположенностью к потреблению алкогает;
2. изучить в условиях клиники состояние иммунной системы
' больных при контрастных формах развития алкоголизма: непрерывная - с ремиссиями менее 1 года и приступообразнзя - с ре-иссиями'до 5 лет;
-
изучить роль антител к нейромэдкаторам (серотошшу и зтехоламинам) в формировании алкогольной мотивася у живот-:ых;
-
изучить влияние активной и пассивной иммунизашш кснъ->гатами серотонин-бэлок, норадреналин-белок и дофа»;ш-белок на отребление алкоголя животными различных генетических линий;
-
изучить влияние различных неиротропных иммунокодулиру-щих препаратов (спленопентин, фрагмэнты субсганщсг Р, витамин
) на развитие алкогольного иммунодефицита и .пристрастия к лкоголю;
6. изучить в исследованиях на больных авсогодизкзм эффек
тность применения триады из малых доз галопериіала, феназе-
ама и оксибутирата лития для лечения алкоголизма.
Научная новизна. Результаты работы позволили впервые выя-ить и обосновать нейрогенную природу вторичного иммунодефи-итного' состояния, развиващзгося при длительном приеме алко-эля и алкоголизме, а таюге показать длительное суг^ствование уїмунодефицита после прекращения приема алкоголя. Епервые позвано -наличие взаимосвязи меиду генотипом животных и иммуно-эгичееккми нарушениями при хронической алкогольной интоксика-
щи. Шлучепа данные, свидетельствующие о различиях в проявлении иммунодефицита у Сольных хроническим алкоголизмом в зависимости от варианта течения заболевания, что подтверждается современными данными, утверждавшими патогенетическую гетерогенность алкоголизма и находящую свое отражение на нейрохимическом уровне. Впервые при длительном приеме алкоголя и алкоголизме в сшоротке крови обнаружены антитела к нейромедиато-рам - серотогану и катехоламинам. Впервые проведен анализ роли антител к нейромедиаторам при экспериментальном алкоголизме. <._ Установлена взаимосвязь между алкогольной мотивацией и образованием аутоашител к серотонину и катехоламинам, показана возможность изменения связанного с потреблением алкоголя поведения животных при активной и пассивной иммунизации конъюгатами нейромедиаторов с белковым носителем. Еамечены пути применения антител к сератонину с целью подавления патологического влечения к алкогогэ. Исследован большой набор нейротропных иммуно-модуляторов для ликвидации ишунодефицитного состояния при хронической алкогольной интоксикации и алкоголизме с учетом их влияния на USD. Впервые установлено, что комплексная патогенетическая терапия (КИТ) по Г. Н Крыжановскому (сочетанное применение малых вэз галоперидола, феназепама и оксибутирата лития) больных алкоголизмом приводит к нормализации их психического и иммунологического статуса.
Теоретическая значимость работы. Результаты работы обосновывают суггетвенную роль механизмов нарушений регуляции взаимодействия нервной и иммунной систем в развитии алкоголизма, прежде всего активное участие иммунной системы (антитела к
нейромедиаторам) в регуляции нейропсихических процессов форми-рования зависимости от алкоголя. Совокупность полученных данных вносит существенный вклад в развитие нового научного направления - психонейроиммуномодуляции.
Практическая ценность работы. Подученные данные открывают перспективу для разработки новых нейроиммунолопгееских подходов к лечению ;j профилактике алкоголизма, в частности перспективу специфической иммунотерапии алкоголизма с помсзыо антител к нейромедиаторам. Показано прогностическое значение оценки иммунного статуса больных алкоголизмом по динамик продукции антител к нейромедиаторам. Определение антител к неяромедиато-зам внедрено в практику Псковского областного натаологическо-'о диспансера.
Положения, выносимые на защиту.
1. Хроническое действие алкоголя и алкоголизм евпровожда-
тся развитием вторичного иммунодефицитного состояния, дли-
ельно существующего после окончаїшя приема алкоголя.
-
В процессе развития экспериментального алкоголизма в ыворотке крови возникает усиленное накопление аугоантител к еротонину и катеходаминам, представляющее собой защитную регалію организма на формирование патологического влечения к ал-эголю, что выражается в. торможении алкогольной згжисимости и эдтвервдается результатами активной и пассивной иммунизации 1ВОТНЫХ конъюгатами нейромедиатор-белок и антитегзш к серо-жину и норадреналину.
-
У больных хроническим алкоголизмом установлгва корре-:ция между характером течения болезни (непрерывной и присту-
пообразной) и уровнем продуквди аутоангител к катехоламинам и серотонину.
4.. Комплексная патогенетическая терапия с применением нейротропных иммуномодуляторов хронического алкоголизма способствует коррекции стойких проявлений вторичного нейрогешгаго иммунодефицивюго состояния и восстановлению нейропсихического статуса болызго.
Апробация работы. Материалы работы доложены на Пленуме научного Совета Минздрава СССР "Межведомственные проблемы наркологии", ізсвяшенного биологическим аспектам алкоголизма (Ярославль, 1982), на Международном симпозиуме "Субстанция Р в регуляции физиологических и патофизиологических процессов" (Москва, 1988), на Международном симпозиуме "Новые подходы к лечению алкоголизма, наркоманий и токсикомании" (Гагра, 1989), на IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишенев, 1989), на V Всесоюзном с.-люзиуме по физиологии иммунного гомеостаза (Оренбург, 1S90), на I Международном конгрессе по нейроиммуно-модуляции (йэренция, 1990), на Учредительном конгрессе Международного обс=ства по патофизиологии (Москва, 1991).
Публикацкз.- Ш материалам работы опубликовано 40 работ в том числе 1 монография и 16 статей.
Структура диссертации. Диссертация состоит, из введения, обзора литературы, главы с изложзнием материалов и методов, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка " литература диссертация изложена на 207 стр. машинописи, иллюстрирована 14 рисунками, 21 таблицей, библиография состоит из 272 источников литературы.
