Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 3
ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
2.1. Болезнь Альцгеймера. Определение, критерии диагностики, распространенность, морфологические изменения. 12
2.2. Патоморфология 14
2.3. Этиопатогенез БА и факторы риска 16
2.4. Изменения функциональной активности мозга у больных
болезнью Альцгеймера и у лиц с повышенным риском этого
заболевания 48
2.5. Метод анализа уровня постоянных потенциалов головного мозга,
его применение для оценки изменений церебрального кислотно-
щелочного равновесия и энергетических процессов в мозге 69
ГЛАВА 3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 90
3.1. Общая характеристика выборки 90
3.2 Методы исследования 93
3.3. Статистическая обработка данных 100
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 101
ГЛАВА 4. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 101
4.1. Методика 103
4.2. Результаты исследования 109
4.2. Обсуждение результатов 137
ГЛАВА 5 НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ НОРМАЛЬНОМ СТАРЕНИИ И ИХ СВЯЗЬ С ПОВЫШЕНЕМ РИСКА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 150
5.1. Методика 152
5.2. Результаты исследования 154
5.3. Обсуждение результатов 163
ГЛАВА 6. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СТРЕССА И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 174
6.1. Методика 176
6.2. Результаты 178
6.3 .Обсуждение результатов 188
ГЛАВА 7. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЛЮДЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМ ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 199
7.1. Методика 202
7.2. Результаты 207
7.3. Обсуждение результатов 229
ГЛАВА 8. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ИХ ВОЗМОЖНАЯ СВЯЗЬ С РАЗВИТИЕМ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 239
8.1. Методика 240
8.2. Результаты исследования 243
8.3. Обсуждение результатов 250
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 255
ВЫВОДЫ 265
ЛИТЕРАТУРА 270
- Болезнь Альцгеймера. Определение, критерии диагностики, распространенность, морфологические изменения.
- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ НОРМАЛЬНОМ СТАРЕНИИ И ИХ СВЯЗЬ С ПОВЫШЕНЕМ РИСКА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СТРЕССА И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЛЮДЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМ ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера. Определение, критерии диагностики, распространенность, морфологические изменения.
1. У людей с различными факторами риска БА (наследственная предрасположенность, последствия черепно-мозговой травмы, старение, повышение уровня гормона стресса кортизола) имеются общие нейрофизиологические отклонения, связанные с субклиническими дегенеративными изменениями в ретикуло-лимбико-кортикальных системах мозга и дисбалансом тормозных и возбудительных процессов в этих системах, приводящие к повышенной реактивности при функциональных нагрузках (гиперактивности). Эти изменения имеют определенное сходство с нарушениями у больных БА, хотя и менее выражены; в их основе лежит эксайтотоксическое действие на мозг возбуждающего нейромедиатора глутамата, свободно-радикальных процессов и/или малых концентраций бета-амилоидного протеина. Отмечаются нарушения энергетического обмена мозга, ведущие к ацидотическому сдвигу церебрального рН.
2. Нейрофизиологические методы позволяют оценить особенности функциональных нарушений мозга у больных различными формами БА. Для больных пресенильной БА характерны более значительные нарушения функциональной активности коры мозга и более выраженные изменения энергетического обмена с ацидотическим сдвигом церебрального рН, чем для больных сенильной БА, находящихся на той же стадии заболевания. Параметры ЭЭГ могут быть использованы как предикторы эффективности холинергической и глутаматергической терапии у больных БА. Модулятор глутаматергических рецепторов акатинол мемантин эффективен при более широком спектре изменений ЭЭГ, чем ингибитор ацетилхолинестеразы амиридин, усиливающий холинергическую нейротрасмиссию.
3. Повышение уровня гормона стресса кортизола при нормальном старении сопровождается усилением нейродегенеративных изменений, о чем свидетельствует повышение латенций поздних компонентов N3 ЗВП, снижение относительной спектральная мощность быстрой активности бетаї-диапазона, По данным УПП изменение энергетического обмена в таких случаях приводит к ацидотическому сдвигу церебрального рН.
4. У больных БА нейрофизиологические изменения более выражены в случаях повышения уровня гормона стресса кортизола, а также в случаях увеличения интенсивности ПОЛ.
Нейрофизиологические изменения при болезни Альцгеймера
Многочисленные исследования показали высокую информативность ЭЭГ и вызванных потенциалов для оценки нарушений функциональной активности мозга у больных БА. ЭЭГ используется при дифференциальной диагностике БА (R. Strijers et al., 1997; и др.). Выявлены ЭЭГ и ВП параметры, имеющие прогностическую ценность для предсказания темпа когнитивного снижения и выживаемости при БА (G. Swanwick et al., 1999; J. Claus et al., 1998). БА является гетерогенным заболеванием, и его формы различаются по клиническим проявления, изменениям генотипа, особенностям поражения различных нейротрансмиттерных систем мозга. Основные клинические формы -пресенильная и сенильная БА имеют определенные особенности ЭЭГ (А.Ф. Изнак с соавт., 1999).
Вызванные потенциалы по сравнению с ЭЭГ являются менее исследованным показателем. Остаются недостаточно изученными особенности изменений зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) у больных пресенильной и сенильной БА на разных стадиях заболевания. Проведенные нами предварительные исследования свидетельствуют, что изменения ЗВП различны в зависимости от формы и стадии БА (Н.В. Пономарева с соавт., 1991; СИ. Гаврилова с соавт., 1992).
Особый интерес представляет изучение уровня постоянных потенциалов (УПП) головного мозга у больных БА. Этот показатель характеризует сдвиги церебрального рН, изменения которых зависят от нарушений энергетического обмена, играющих патогенетическую роль при БА (В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2001,2003).
Гетерогенность БА проявляется при лечении этого заболевания. Особенности нейродегенеративных изменений, поражающих различные нейротрансмиттерные системы, сказываются на эффективности применения лекарственных средств, компенсирующих нейротрансмиттерный дефицит.
В настоящее время для лечения БА наиболее широко применяются препараты холинергического и глутаматергического механизмов действия. Холинергический дефицит является одним из центральных биохимических звеньев в патогенезе БА. Для его коррекции используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), фермента, инактивирующего ацетилхолин. Препараты этой группы (амиридин, такрин, экселон, арисепт) улучшают когнитивные функции больных, способствуют нормализации параметров ЭЭГ, церебрального энергетического обмена и локального мозгового кровотока. Положительный эффект от приема этих лекарств наблюдается у 20-60% больных.
Другой подход к лечению БА связан с воздействием на глутаматергическую нейротрансмиссию. Глутаматергические системы мозга, в особенности гиппокампа, принимают участие в обеспечении процессов памяти и обучения. С другой стороны, повышенные концентрации глутамата оказывают эксайтотоксическое действие, ведущее к нейродегенерации. Модулятор глутаматных рецепторов акатинол мемантин при недостаточной активации глутаматных рецепторов улучшает глутаматергическую нейротрансмиссию, нормализуя процессы длительной потенциации и, тем самым, способствуя восстановления процессов памяти и обучения. В случае избыточной активации глутаматных рецепторов этот препарат блокирует NMDA рецепторы, защищая нейроны от эксайтотоксического действия глутамата. Положительный эффект от приема акатинола-мемантина наблюдается у 40-50 % больных БА.
Нейрофизиологические изменения при нормальном старении и их связь с повышенем риска болезни Альцгеймера
Старение является одним из ведущих факторов риска БА. Если до 40 лет развитие БА является казуистической редкостью, то после 50 лет вероятность этого заболевания прогрессивно нарастает и к 80 годам достигает 20 %. Показано, что после 65 лет показатели заболеваемости и распространенности БА удваиваются через каждые пять лет (С. McCullagh et al., 2001). Поэтому очевидно, что изменения метаболизма и функциональной активности мозга в процессе старения, могут повышать риск развития БА.
Нормальное старение является единственным фактором риска БА, нейрофизиологические изменения при котором рассматривались исследователями с позиций их связи с развитием данного заболевания (глава 2). Такие работы немногочисленны и их результаты неоднозначны. Если при изучении вызванных потенциалов обнаружено определенное сходство изменений временных параметров вызванного ответа при нормальном старении и БА (G. Harding et al., 1985), очевидно, связанное с субклинической нейродегенерацией в старческом возрасте, то при анализе некоторых параметров ЭЭГ при нормальном старении и БА обнаружены сдвиги противоположной направленности (A. Politoff, N. Monson, 1997). Это дает основание считать, что БА не является лишь следствием ускоренного старения мозга. Однако остается неясным, какое значение имеют нейрофизиологические изменения при старении для развития БА.
Некоторые аспекты возрастной динамики нейрофизиологических показателей изучены недостаточно. Имеются определенные противоречия между результатами работ, посвященных нейрофизиологическим изменениям при старении, в которых ЭЭГ оценивалась визуально, и последующими исследованиями, выполненными методами спектрального анализа. Так, большинство авторов, изучавших спектральные характеристики ЭЭГ, не выявили увеличения медленноволновой активности при старении (F. Duffy et al., 1984; R. Brenner et al., 1995), которое было описано в ранний период исследований ЭЭГ (Е. Busse et al., 1956).). С помощью визуального анализа ЭЭГ при старении отмечено закономерное снижение частоты альфа-ритма, но в работах, посвященных спектральному анализу ЭЭГ, такая оценка, как правило, не производилась. Поэтому изучение динамики нейрофизиологических показателей при старении и анализ значения этих изменений для развития БА остаются актуальными.
Последствия нарушений энергетического обмена мозга при старении многообразны, проявляются в изменениях кислотно-щелочного равновесия мозга, нарушениях функциональной активности нейронов, усилении эксайтотоксических влияний и окислительного стресса. Эти изменения значимы для патогенеза Б А. В результате энергетического дефицита при БА развивается ацидотический сдвиг кислотно-щелочного равновесия мозга, который, как показано ранее с помощью анализа УПП головного мозга (глава 4), сказывается и на функциональной активности мозга. Представляло значительный интерес сопоставление этих изменений с динамикой УПП при нормальном старении.
Задачами настоящего раздела работы являлось исследование изменений ЭЭГ, ЗВП и УПП головного мозга при нормальном старении и анализ роли процессов, лежащих в основе этих изменений, в повышении риска БА.
Метаболические показатели стресса и нейрофизиологические механизмы развития болезни альцгеймера
Уровень стресса является одним из важнейших факторов, определяющих характер информационных и энергетических процессов в головном мозге (Н.А. Емельянов, И.А. Герасимова, 1990; К.В. Судаков с соавт., 1987; R. Tucker et al., 1977). С возрастом частота и длительность стрессорных реакций увеличивается, "Старея, человек и вне стресса начинает жить, как бы находясь в состоянии хронического стресса" (В.М. Дильман, 1987). Стресс относится к числу сложных системных реакций, изменяющих деятельность важнейших функциональных систем, и прежде всего механизмы нейроэндокринного контроля (К.В. Судаков с соавт., 1987). При старении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), определяющая продукцию гормонов стресса, легче активируется в то время, как возвращение гомеостаза к исходному уровню замедлено (Е.. Kloet de, L. Agelucci, 1995). В результате уровень глюкортикоидных гормонов при нормальном и, в особенности, при патологическом старении имеет тенденцию к повышению (G. Gottfries, 1995). Причины гиперактивности ГГНС и патофизиологическая роль этого явления в настоящее время интенсивно изучаются. Показано, что гиперактивация этой системы обусловлена нарушениями центральной нейротрансмиссии и в частности изменениями механизмов отрицательной обратной связи в регуляции стресса. Это происходит в результате дегенеративных изменений в нейронах гиппокампа, имеющих рецепторы к глюкокортикоидных гормонам и тормозящих активность ГГНС (G. Gottfries, 1995). Гемато-энцефалический барьер хорошо проницаем для глюкокортикоидов, поэтому изменение концентрации этих гормонов в крови соответствует их динамике в мозге (W. Pardridge, Н. Mictus, 1979). Глюкокортикоидные гормоны в повышенных концентрациях перестают играть адаптивную роль и могут вызывать дегенеративные изменения в структурах мозга (Е. Kloet de, L. Agelucci, 1995; R. Sapolsky, B. Mc Ewen, 1986). Показано, что в присутствии глюкокортикоидных гормонов повышается выброс глутамата и нарушается его обратный захват, что может приводить к эксайтотоксическому повреждению нейронов (A. Magarinos, В. McEwen, 1995). Изменения энергетического обмена вызывают внутринейрональный ацидоз. Эти процессы усиливают свободно-радикальное окисление, которое способствует нейродегенерации, инициируя цепные реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Сравнительно небольшой прогресс в области нейрофизиологических исследований стресса находится в противоречии с наблюдающимся в последнее десятилетие значительным расширением представлений о молекулярных механизмах воздействия стресса на мозг. Следствием этого является отсутствие четких нейрофизиологических критериев стресса и использование в практической деятельности электрофизиологических показателей состояния сердечно-сосудистой системы или психометрических характеристик. В пожилом возрасте развитие стресса накладывается на возрастные инволюционные процессы, и его последствия нуждаются в специальном изучении, тем более, что данные эпидемиологических исследований указывают на важную роль стресса в развитии нервно-психической патологии и в частности болезни Альцгеймера.
title5 Нейрофизиологические изменения у людей с
генетически обусловленным повышенным риском болезни
альцгеймера title5
Генетические факторы играют значительную роль в этиологии болезни Альцгеймера (БА). Популяционные исследования показали, что у 25-40% больных имеется положительный семейный анамнез, то есть в семье пробанда есть больные этим заболеванием (С. van Broeckhoven, 1995). Семейные формы БА с ранним началом характеризуются аутосомно-доминантным наследованием и могут быть связаны с мутациями в 21 хромосоме (ген белка предшественника амилоида), в 14 хромосоме (ген пресенилин-1), или в 1 хромосоме (ген пресенилин-2) (А. Goate et al., 1991; Е. Rogaev et al., 1995; D. Blacker, R. Tanzi, 1998). Эти мутации выявляются у 24-56% больных БА с ранним началом (С. Van Broeckhoven, 1995). БА с поздним началом имеют более сложный олигогенный характер наследования. Полиморфизм гена аполипопротеина Е (19 хромосома) влияет на патогенез поздних и спорадических форм БА. Аллель є4 этого гена значительно повышает вероятность БА, но не является необходимым или достаточным фактором развития заболевания (A. Saunders A et al., 1993; Г.И. Коровайцева с соавт., 2001).
Риск БА у родственников больных БА первой степени родства повышен в 3.5-5 раз по сравнению с популяцией (L. Heston, 1992). Патологический процесс может начинаться за много лет до появления первых клинических симптомов. У клинически здоровых родственников больных БА первой степени родства выявлено повышение в крови уровня бета-амилоидного протеина А042. Этот протеин играет значительную роль в развитии БА, вызывая образование сенильных бляшек. Авторы полагают, что клинические симптомы появляются, когда бета-амилоидный протеин накапливается в мозге (N. Graff-Radford et al., 1998).
Исследование локального мозгового кровотока методом ЯМР томографии показали, что у людей с генетически обусловленным повышенным риском БА повышена величина и расширена зона активации мозга во время выполнения мнестических тестов (S. Bookheimer et al., 2000).
Мы предположили, что у лиц, генетически предрасположенных к Б А, могут иметь место изменения функциональной активности мозга до развития болезни, которые благодаря компенсаторным механизмам не проявляются клинически, но могут быть выявлены с помощью нейрофизиологических методов. Предварительные проведенные нами исследования показали правомерность такого предположения (Н.В. Пономарева с соавт. 1991-1999).
В качестве нейрофизиологических характеристик использовались ЭЭГ (в покое и при гипервентиляции), зрительные вызванные потенциалы на вспышку света (ЗВП) и уровень постоянных потенциалов (У 1111) мозга, так как эти методы информативны для характеристики изменений деятельности мозга при нормальном старении и БА.
Диагностическая ценность ЭЭГ, зарегистрированной в состоянии спокойного бодрствования, на ранних стадиях БА не велика. Более 50% больных БА могут иметь нормальную или мало измененную ЭЭГ покоя на ранних стадиях заболевания (Н. Soininen et al., 1989). ЭЭГ в покое не изменена и у родственников больных БА. Функциональные нагрузки дают возможность обнаружить нарушения ЭЭГ у больных БА на ранних стадиях заболевания (S. Scarone et al., 1988). Проведенные нами ранее исследования показали, что нарушения ЭЭГ могут быть найдены у родственников больных БА при гипервентиляции - функциональной нагрузке, позволяющей выявлять скрытые церебральные изменения.
![Коррекция патогенетических механизмов болезни Паркинсона в комплексной терапии с применением фитоадаптогена (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4264/185481.png "Коррекция патогенетических механизмов болезни Паркинсона в комплексной терапии с применением фитоадаптогена (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Бочаров Евгений Валериянович")
