Введение к работе
Актуальность проблемы
Ремоделирование сосудов является важным механизмом формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии и атеросклероза, что во многом определяет неблагоприятный прогноз и является в дальнейшем фактором риска кардио-и цереброваскулярных осложнений, занимающих значительный удельный вес среди причин смертности трудоспособного населения (Тепляков А Т, 2003, Карпов Р С, 2005, Кабалава Ж Д, 2006, Bauer J , 2002)
Изменения сосудистой стенки при основных формах сердечно-сосудистых заболеваний существенно опережают клинические проявления, что определяет серьезные трудности для ранней диагностики и прогноза как при артериальной гипертензии (АГ), так атеросклеротических поражениях (Чазов Е И, 2005, Белоусов Ю Б , 2005, Staessen J , Biancbi G 2003)
Доказано, что в процессах ремоделирования сосудов при АГ и
атеросклерозе одним из важных аспектов является нарушение структуры и
функции эндотелия, ассоциированное с дефицитом NO, повышением
эндотелина-1, экспрессией факторов роста, активацией провоспалительных
цитокинов, гипергомоцистеинемией, окислительно-метаболическими
нарушениями (Затейщиков А А, 1999, Долгов В В, 2001, Поливода С Н, 2002, Welters I, Fncchione G , 2001, Breton С , Lassalle P. 2003)
Дополнительными факторами риска сосудистых поражений при АГ и атеросклерозе, особенно в трудоспособном возрасте является длительная экспозиция к различным производственным факторам, в том числе производственным вибрациям, что приводит к развитию кардио- и цереброваскулярных осложнений и наносит существенный медико-экономический ущерб обществу (Сухаревская Т М, Лосева М И, 1999, Артамонова В Г, Суворов Г А , 2000, Тарасова Л А, 2001, Любченко П Н , 2001, Измеров Н Ф , 2002, Потеряева Е Л , 2003, Орехова Е В , 2006, Seidel Н , HeideR,1998)
Особенностью современных форм вибрационной болезни независимо от характера воздействия вибрации является учащение сочетаний с сердечнососудистыми заболеваниями, торпидность течения, несмотря на прекращение производственного контакта, патоморфоз поражения органов мишеней (Сухаревская Т М , 1990,Шпагина, Л А 2004, ЕЛ Потеряева 2005)
Вибрационные ангиопатии представляют собой адекватную модель для изучения процессов и механизмов ремоделирования сосудов В генезе сосудистых поражений от воздействия вибраций рассматриваются многофакторные изменения, первично-механическое действие вибрации, нейрогуморальные и гормональные сдвиги, процессы высокой липопероксидации и формирование системных мембранопатий, преимущественное нарушение микрогемоциркуляции и гипоксия, синдром регенераторно - пластического дефицита (Сухаревская Т М , Ефремов А В , Непомнящих Г И , Лосева М И , Потеряева Е Л , 2000)
Вместе с тем, несмотря на многочисленные исследования (Абжалбекова Н Т, Липенецкая Т Д , Пенкнович А А , Колесов В Г , 1990, Хлюпина О В ,
Фролова О И , 1994, Любченко П М , Горенков Р В , 1998, Ткаченко Л Н, 1999, Сухаревская Т М , Потеряева Е Л, 2000, Шпагина Л А , Третьяков С В , 2002, Azuma Т., Ohashi Т, 1990, Kanaruka М et al, 1996), посвященные механизмам формирования и особенностям течения сосудистой патологии от воздействия вибрации, в том числе сочетанной, ряд вопросов в этой проблеме остается недостаточно изученным.
В частности, не систематизированы данные по клинико-функциональным
особенностям поражения периферических сосудов различных регионов у
больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензиеи и
атеросклерозом Не уточнены клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в
основе сосудистого ремоделирования эндотелиальные, окислительно-
метаболические, иммуно-воспалительные, гемостазиологические при
вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензиеи и
атеросклерозом Остаются актуальными вопросы разработки диагностических
маркеров сосудистого ремоделирования и эффективного лечения
В связи с этим, изучение системных механизмов поражения сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом является актуальной проблемой патологической физиологии и общей клиники
Вышеизложенные положения определяют цель и задачи настоящего исследования
Цель исследования
На основе изучения механизмов и клинико-функциональных особенностей ремоделирования периферических сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом оптимизировать диагностику и лечение
Задачи исследования:
-
Оценить клинико-функциональное состояние периферических сосудов и микроциркуляции у больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом
-
Изучить эндотелиальные факторы (эндотелии-1, NO, фактор Виллебранда) при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом
-
Оценить окислительный метаболизм нейтрофилов, лейкоцит-модулирующую активность сыворотки и эндогенные токоферолы у больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом
-
Определить содержание цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гомоцистеина у больных ВБ и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом
-
Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензиеи и атеросклерозом
-
Разработать дополнительные критерии диагностики сосудистых нарушений и оценить эффективность применения телмисартана и клопидогреля у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензиеи
Научная новизна.
Впервые на основе комплексной структурно-функциональной оценки периферических артерий и кровотока, изучения системных механизмов эндотелиальной дисфункции, гемостаза, окислительно-метаболических и иммуновоспалительных показателей представлена концепция раннего ремоделирования преимущественно дистальных сосудов конечностей при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации с усилением сосудистого поражения в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом
Определены клинико-функциональные особенности поражения периферических сосудов и нарушений кровотока при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом При изолированном варианте ВБ преобладают гемодинамически незначимые стенозы в лучевых и задне-берцовых артериях и нарушения микроциркуляции по спастическому типу В условиях сочетания с АГ нарастает выраженность ремоделирования, частота стенозов дистальных сосудов конечностей и преобладает гиперемический тип микроциркуляции со спазмами При гемодинамически значимых стенозах в дистальных артериях у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом увеличивается частота неблагоприятных вариантов микроциркуляции, стастико-стазического и застойно-спастического
Доказано, что эндотелиальная дисфункция у больных вибрационной болезнью сопровождается изменением функционального состояния эндотелия (снижение NO, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), с нарастанием выраженности при сочетанных формах В механизмах эндотелиальной дисфункции при изолированной форме ВБ показано преимущественное нарушение NO-зависимой вазодилатации, при сочетании с АГ — выраженное увеличение эндотелина-1, в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда
Выявлены нарушения лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, «про- и антиоксидантного» соотношения преимущественно за счет повышения окислительного метаболизма нейтрофилов, усиления лейкоцит-модулирующей активности сыворотки крови и снижения эндогенных токоферолов у больных ВБ при изолированном и сочетанных вариантах
Определена роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гипергомоцистеинемии в поражении сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом Выявлены наиболее тесные взаимосвязи между цитокинами, гомоцистеином, индексом атерогенности и показателями сосудистого ремоделирования при сочетанном варианте ВБ с АГ и атеросклерозом
Уточнены особенности системного гемостаза при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Определены преимущественные механизмы активации свертывания при вибрационной болезни — пре- и эндотелиальные, при сочетании с АГ —мембранные, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — внутриклеточные и внутрисосудистые механизмы Показаны более выраженные изменения эндотелиально-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом
Выявленные взаимосвязи между показателями ремоделирования сосудов, периферического кровотока, показателями эндотелиальной дисфункции, гемостаза обосновали целесообразность дополнительного использования в диагностике сосудистых нарушений лабораторных и функциональных критериев. Научно обосновано применение препаратов нового поколения блокатора рецепторов ангиотензина II (телмисартана) и антиагреганта тиенопиридинового ряда (клопидогреля) у больных ВБ и в сочетании с АГ
Практическая значимость.
На основе полученных научных результатов по механизмам ремоделирования периферических сосудов разработаны диагностические критерии сосудистых поражений (показатели комплекса «интима-медиа», гемодинамические параметры кровотока и микроциркуляции) при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Выделены клинико-функциональные варианты сосудистых нарушений в зависимости от степени выраженности ремоделирования и гемодинамические типы микроциркуляции при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом
Предложены дифференциальные критерии диагностики эндотелиальной дисфункции при вибрационной болезни определение NO, при сочетании ВБ с АГ — эндотелина-1, в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда и гомоцистеина
Разработаны диагностические показатели оценки системы гемостаза у больных ВБ (повышение фибрин и коллаген агрегации, увеличение суммарной реакции высвобождения и протеина С), при сочетании с АГ (повышение АДФ и адреналин агрегации, D-димеров), в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом (увеличение тромбин агрегации, фактора Виллебранда, ХПа-зависимого фибринолиза, антитромбина III)
Предложена схема лечения продолжительностью не менее 6 месяцев больных ВБ и в сочетании с АГ с использованием препаратов нового поколения телмисартана и клопидогреля, которая позволяет улучшить клинико-функциональное состояние сосудов
Основные положения работы включены в программу преподавания и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии и патологической физиологии НГМУ
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ФГУН «НИИ гигиены» Роспотребнадзора, ОГУЗ «Новосибирский клинико-диагностический центр», МУЗ «Городская клиническая больница № 2» города Новосибирска
Положения, выносимые на защиту
-
Ремоделирование периферических сосудов при вибрационной болезни характеризуется структурно-функциональными изменениями преимущественно в дистальных отделах конечностей и сочетается с нарушениями микроциркуляции Выраженность изменений усиливается при вибрационной болезни с артериальной гипертензией и атеросклерозом
-
Сосудистые нарушения при вибрационной болезни ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией (снижение N0, повышение эндотелина-1 и
фактора Виллебранда), усилением окислительного метаболизма нейтрофилов и ЛМА, снижением эндогенных токоферолов, повышением содержания цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ір) и гомоцистеина Данные изменения более выражены при сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом
-
Системный гемостаз у больных ВБ характеризуется преимущественно эндотелиально-тромбоцитарной активацией, контактной гиперагрегацией, истощением антикоагулянтного резерва (протеина С) Выраженность изменений сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного, фибринолитического гемостаза усиливается при сочетании с АГ и атеросклерозом
-
Использование в течение 6 месяцев телмисартана и клопидогреля в лечении больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией позволяет улучшить структурно-функциональное состояние кровотока, эндотелиальные показатели и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
Апробация работы.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на II Международном конгрессе центрального Европейского общества ангиологов «Проблемы ангиологии» (Рим, Италия, 2001), национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), XI-XV научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001-2005), II, V Всероссийском симпозиуме «Фундаментальные и клинические аспекты хронического воспаления» (Новосибирск, 2002, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Немедикаментозные методы профилактики и лечения соматических заболеваний» (Новосибирск, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Охрана здоровья работающего населения» (Новокузнецк, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Природные минералы на службе человека» (Новосибирск, 2006), I съезде терапевтов Сибирского региона и Дальнего Востока (Новосибирск, 2006), научной сессии, посвященной 70-летию НГМУ (Новосибирск, 2006), межрегиональной научно-практической конференции «Профилактическая медицина в реализации приоритетного национального проекта «Здоровья» (Новосибирск, 2007)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, включая 2 монографии и 5 журнальных статей
Объем и структура диссертации.
