Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Ожирение — современный взгляд на проблему 10
1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени 12
1.2.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени... 13
1.2.2. Патогенетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени 16
1.2.3. Клинические и инструментальные методы исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени 18
1.2.3.1. Роль клинико-лабораторных данных в диагностике неалкогольной жировой болезни печени 19
1.2.3.2. Визуализирующие методы - современные представления в диагностике неалкогольной жировой болезни печени 22
1.2.4. Значение морфологического исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени 29
1.2.5. Критерии диагностики неалкогольной жировой болезни печени 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Клинико-инструментальная характеристика групп больных... 34
2.2. Методы диагностики 39
2.3. Статистическая обработка данных 45
Глава 3. Возможности клинической и лабораторной диагностики неалкогольной жировой болезни печени (результаты собственных наблюдений) 46
3.1. Клиническая характеристика больных с избыточной массой тела 46
3.2. Точность перкуторного измерения высоты правой доли печени у лиц с избыточной массой тела 47
3.3. Диагностическая информативность качественной оценки края правой доли печени у лиц с избыточной массой тела 51
3.4. Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени с основными биохимическими показателями 53
3.5. Корреляция типа распределения жировой ткани с выраженностью стеатоза печени 56
Глава 4. Возможности эхографическои диагностики неалкогольнои жировой болезни печени (результаты собственных наблюдений) 61
4 1. Оценка количественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела 61
4.1.1. Точность определения размеров правой доли печени при УЗИ 62
4.1.2. Точность эхографического определения величины угла и характеристик правой доли печени 71
4.2. Оценка качественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела 74
4.3. Эхографические критерии стеатогепатита 82
4.4. Алгоритм анализа ультразвуковых данных 88
4.5. Клиническое значение форм неалкогольной жировой болезни печени 90
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Приложения 107
Список литературы 109
- Неалкогольная жировая болезнь печени
- Статистическая обработка данных
- Точность перкуторного измерения высоты правой доли печени у лиц с избыточной массой тела
- Оценка качественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела
Введение к работе
Актуальность темы
В начале XXI столетия около 400 млн. взрослого населения страдают
избыточной массой тела, принимающей характер эпидемии [Шестакова М.В. и
др., 2007; Ogden С. et al., 2006], у которых в 30-100% случаев определяют
неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)
[Choudhury J., Sanyal А., 2004; Winston D. et al., 2008]. Вследствие этого заболевание становится потенциально самой частой формой среди хронических болезней печени, достигая 60-95% [Almeida A. et al., 2008; Roldan-Valadez Е. et al., 2008].
Недавние исследования показали, что НАЖБП как отдельно, так и совместно с другими болезнями печени является фактором риска для сахарного диабета 2 типа и ранним маркером преморбидного состояния сердечнососудистой системы [Riley P. et al., 2008]. Отмечено, что печень с жировой дистрофией особенно предрасположена к экзогенным повреждениям (вирусным, токсическим и др.) [Lazo М., Clark J., 2008].
Истинный уровень и частоту распространения заболевания установить затруднительно из-за недостатка чувствительных и специфичных скрининговых методов, применяемых для выявления начальной, скрытой формы заболевания [Калинин А.В., Хазанов А.И., 2007; Корнеева О.Н., 2007; Араблинский А.В., Чеченов М.Х., 2008; Чорбинская О., 2009; Badea R., 2005]. Чаще всего НАЖБП определяется при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) [Митьков В.В., 2006; Хазанов А.И. и др., 2008; Adams L., Talwalkar J., 2006]. При содержании липидов в паренхиме печени 30% и более чувствительность сонографии колеблется от 60 до 94%, а при 10-19% — до 55%) [Nugent С, Younossi Z., 2007; Winn J., Poordad F., 2008]. Однако при патологическом ожирении чувствительность уменьшается до 49%, а специфичность - до 75%> [Mottin С. et al., 2004]. При избытке массы тела имеется непостоянство заключений, сделанных различными операторами из-за технических трудностей при выполнении исследования и затруднений в интерпретации эхографической картины, с отсутствием четких стандартов для диагностики стеатоза печени (СП) [Хазанов А.И. и др., 2008; Strauss S. et al., 2007; Mehta S. et al., 2008].
Больные НАЖБП наиболее часто встречаются в общеврачебной терапевтической практике и могут оказаться на приеме у разных специалистов:
терапевтов, кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов и др. Следствием этого являются односторонний характер научных исследований, затрудняющий выработку комплексной программы обследования таких больных. Приоритет биохимических и гистологических параметров НАЖБП привел к разрозненности существующих критериев неинвазивнои диагностики заболевания, нивелируя значимость физикальной и эхографической оценки состояния печени у таких пациентов. Это определяет актуальность изучения особенностей изменений печени у лиц с избыточной массой тела, необходимость выделения клинических и эхографических критериев НАЖБП.
Цель работы: повысить информативность неинвазивных методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточной массой тела.
Задачи исследования:
1. Уточнить диагностическую эффективность клинического исследования
печени у пациентов с разными степенями ожирения.
Исследовать зависимость между биохимическими показателями, характером распределения жировой ткани и выраженностью стеатоза печени.
Оценить диагностическую информативность измерений размеров печени при ультразвуковом исследовании.
4. Определить зависимость величины угла и характеристик края печени
от выраженности жирового гепатоза.
5. Дополнить ультразвуковые критерии степеней стеатоза печени и
определить возможности метода в оценке динамики неалкогольной жировой
болезни печени.
6. Выявить характер взаимосвязи между клинико-лабораторными
показателями и формой заболевания.
Научная новизна
Изучено влияние ожирения на диагностическую информативность физикального исследования печени.
Предложен планиметрический эхографический коэффициент печени, более точно соотносящийся с объемом органа.
3. Оценена взаимосвязь характера распределения жировой ткани в
абдоминальной области с выраженностью жировой дистрофии печени.
4. Разработана «шкала выраженности» качественных эхографических
признаков неалкогольной жировой болезни печени.
5. Определена диагностическая значимость биохимических и
эхографических критериев стеатогепатита
Практическая значимость
Определены причины недостаточной диагностической эффективности, получаемые при физикальном исследовании печени у лиц с избыточной массой тела.
Усовершенствованы критерии неинвазивной диагностики стеатогепатита.
Расчет «линейного коэффициента» при проведении ультразвукового исследования позволит повысить точность определения гепатомегалии.
При затруднении в визуальной оценке степени эхогенности и звукозатухания рекомендуется определять уровень эхосигнала.
Использование предложенных качественных и количественных эхографических критериев НАЖБП позволит мониторировать течение патологического процесса.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В.Мандрыка Минобороны России», ФГУ «7 ЦВКАГ Минобороны России» и учебно-педагогическом процессе на кафедре терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России».
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Диагностическая информативность физикальной оценки печени зависит от индекса массы тела.
У пациентов с избыточной массой тела и НАЖБП изменения липидного и углеводного профиля неспецифичны.
Признаки цитолитического синдрома достоверно чаще наблюдаются при наличии проявлений стеатоза печени, выявляемого эхографически.
Выраженность жировой инфильтрации прямо пропорциональна суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области и не зависит от характера ее распределения.
Разработанный «линейный коэффициент» является информативным эхографическим диагностическим критерием гепатомегалии.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на: расширенном заседании Ученого совета ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России», кафедры терапии и терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России» и кафедры факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции (Вологда, 2007), XII научно-практической конференции, посвященной редким наблюдениям и ошибкам ультразвуковой диагностики (Москва, 2008), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2009), 10-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в рекомендованных ВАК изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 157 источников (56 отечественных и 101 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 37 таблицами, 21 рисунком и одним клиническим примером. .
Неалкогольная жировая болезнь печени
Термин — «неалкогольная жировая болезнь печени» принят в.2000 году [9]. Впервые описал заболевание J. Ludwig и соавт. (1980) [14]. В зависимости от этиологии НАЖБП подразделяют на первичную и вторичную. Этиология первой пока не раскрыта, и большинство авторов1 выделяют лишь различные факторы риска, способствующие, вероятно, развитию заболевания. К ним относят: ожирение; СД 2 типа и ИР [23, 48]. Вторичную определяют у пациентов, применяющих определенные лекарственные вещества и имеющих множество разных нарушений, включая инфекционные, пищевые и врожденные нарушения метаболизма [55].
Некоторыми авторами НАЖБП рассматривается в качестве печеночного проявления МС [6, 20, 39, 93, 95, 133], в виде непостоянных нарушений функции, связанных с ожирением, ИР и/или СД 2 типа, артериальной гипертонией (АГ) и гиперлипидемией [74]. P. Riley и соавт. (2008) считает заболевание ранним маркером преморбидного состояния сердечно-сосудистой системы, при котором частота встречаемости ИБС повышена [133, 109, 138].
Лица с НАЖБП занимают 2—3-й места в рейтинге самых частых причин смерти [59]. При этом наблюдается накопление липидов (преимущественно триглицеридов), составляющих более 10% от массы печени [120, 134] и гистологические признаки алкогольной болезни печени у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [29, 106]. НАЖБП протекает в двух основных формах — стеатоза печени (СП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [8, 25]. Для последнего характерно сочетание стеатоза печени с воспалительно-некротическими процессами в паренхиме органа [5, 6, 42].
НАЖБП — многофакторная болезнь с различными клиническими проявлениями, наблюдаемая среди 13-34% населения развитых стран [67, 93, 134]. В начале XXI столетия более 30% американского населения страдает ожирением, по крайней мере, 400 миллионов взрослых поражено этим недугом в слаборазвитых, развивающихся и развитых странах мира [123]. Из данных J. Clark (2006) следует, что у 75% лиц с ожирением наблюдается СП, у 20% - может быть НАСГ [81]. Частота НАЖБП одинакова у мужчин и женщин, однако, по данным М. Lazo, J. Clark (2008), заболевание может быть более распространено среди мужчин [106]. Это объясняется тем, что женщины имеют меньше висцерального жира, а женские гормоны защищают от заболевания, поэтому НАЖБП чаще наблюдают у женщин в климактерическом периоде [106, 113].
Точных данных о распространенности НАЖБП нет [52]. Эпидемиологические исследования, определяющие распространенность заболевания, главным образом использовали визуализирующие методы (УЗИ, КТ) и изменение биохимических показателей {в основном повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) относительно верхней границы нормы (ВГН)}[64, 74, 80, 106] при отрицательных тестах на вирусные, токсические, аутоиммунные заболевания и врожденную патологию печени [2, 120]. Исследования, в ходе которых применялась биопсия печени и строгие критерии оценки, проводились у определенного контингента больных, например, нуждающихся в хирургической коррекции ожирения [80, 106].
В большинстве случаев распространенность заболевания в популяции оценивалась при проведении УЗИ печени [57, 150, 155]. Этим методом СП обнаружен у 13-31% населения, не употребляющего алкоголь [64, 80]. У 91% страдающих ожирением людей [индекс массы тела (ИМТ) больше 30 кг/м"] имелись эхографические признаки СП [148]. В отличие от обширных эпидемиологических данных по распространенности НАЖБП, сведения по уровню этой болезни среди общего населения и групп риска невелики. М. Hamaguchi и соавт. (2005) и др. изучил уровень заболевания, используя УЗИ у 3 147 здоровых японцев (средний возраст 48,3 года, а средний ИМТ 22,6 кг/м ); через 414 дней наблюдалось 308 новых случаев (на 9,8%) НАЖБП [90]. Распространенность НАЖБП, определенная среди населения с помощью УЗИ, колебалась от 9,3 до 29% в Азии [106], 16% в Мексике[110], 23% в Италии[68] и 30% в Израиле [154].
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием статистического пакета «Statistica», Ver. 6.1., от компании StatSoft. Оценка «нормальности» распределения проводилась с применением критерия Колмогорова-Смирнова и визуально с помощью гистограммы. Для нормального распределения применялась описательная статистика с указанием минимального (min) и максимального (max) значения признака, выборочного среднего (х) и выборочного стандартного отклонения (s), а для отличного от нормального - 5- -95 перцентиль и медиана. Конкретное применение параметрических и непараметрических статистических методов зависело от вида распределения признака [15].
Использовались формулы оценки диагностической информативности: Se=TP/TP+FNx 100%; Sp=TN/TN+FPx 100%; +PV=TP/(TP+FP)x 100%; -PV=TN/(TN+FN)xl00%; Ac=(TP+TN)/(TP+TN+FP+FN)xl00%. Где: Se -чувствительность, Sp — специфичность, +PV — прогностичность положительного результата, -PV - прогностичность отрицательного результата, Ас - точность; ТР - истинно положительные случаи; TN - истинно отрицательные случаи; FP — ложноположительные случаи; FN — ложноотрицательные случаи [12].
Для оценки значимости различий средних величин у признаков с нормальным распределением (сравнение независимых групп) использовался t -критерий Стьюдента. Если распределение было отлично от нормального или не анализировалось, то применялся U-критерий Манна—Уитни. Для качественного сравнения двух и более групп использовался критерий х2. Для выявления связей между различными показателями применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г) (тест Пирсона и тест Спирмена). При значениях г 0,25-0,35 корреляцию считали слабой, 0,36-0,70 умеренной, 0,71 и выше тесной. За уровень достоверности статистических показателей принято р 0,05 [15, 38].
Точность перкуторного измерения высоты правой доли печени у лиц с избыточной массой тела
Для расчета зависимости толщины предлежащих к правой доли печени тканей от ИМТ использовалось распределение пациентов, указанное на рис. 1. В каждой группе/подгруппе вычислялась толщина тканей, предлежащих к передней поверхности печени (табл. 7.)
Представленные в таблице данные свидетельствуют об утолщении предлежащих к печени тканей при увеличении ИМТ (г=0,59 и 0,64 в 1-й и 2-й группах, соответственно), без статистически значимых межгрупповых корреляционных отличий (р=0,7). При увеличении ИМТ в каждой следующей подгруппе толщина прилежащих к правой доле печени тканей становится достоверно выше, чем в предыдущей (кроме 2-й и 3-й подгрупп, р 0,05). Следовательно, имеются объективные предпосылки, осложняющие клиническую оценку печени.
Взаимосвязь высоты правой доли печени, определенной по М.Г. Курлову и, определенной при КТ, представлена в табл. 8.
Прослеживается тесная корреляционная связь в 1-й группе (г=0,74) и умеренная во 2-й группе (г=0,56) между высотой правой доли печени, вычисленной при КТ, и определенной физикально, со значительной погрешностью измерений при ИМТ 40 кг/м . Статистически значимых отличий между коэффициентами корреляции в 1-й и 2-й группах не получено (р=0,14). Высота правой доли печени, измеренная при КТ статистически отличается у пациентов 1-й группы и 3, 4-й подгрупп (р=0,019 и р 0,001 соответственно), а так же 1 и 4-й подгрупп (р 0,001). Перкуторное определение этого же показателя по М.Г. Курлову показало статистически значимые различия между 1 и 2-й группами (р 0,01 во всех случаях), 1 и 4-й подгруппами (р 0,02). Отмечено, что в 1 группе и 1-3 подгруппах среднее значение определяемой физикально высоты правой доли печени не превышало 11 см, и, следовательно, не позволяло установить гепатомегалию. Таким образом, перкуторный метод определения высоты правой доли печени тесно коррелирует с показателем, определяемым при КТ, в норме, уменьшаясь по мере возрастания ИМТ, и превышает общепринятое значение (11см) при ожирении III степени у 37,5% мужчин.
Несмотря на неравномерность распределения, при детальном анализе отмечены случаи, когда значения высоты правой доли печени, полученные физикально, больше определенных при КТ. То есть отмечались нетипичные случаи, которые существенно отклоняются от медиан остальных выборочных данных. Таких пациентов в 1-й группе было 5 человек (16,1%), а во второй 14 (12,4%), всего - 19 (13,2%) случаев. У них перкуторные размеры печени были на 4,1 см (5-95% - 2,6- -6,6 см) больше определенных при КТ. Полученные данные объясняются ротацией печени, когда левая доля органа не определяется по передней срединной линии тела, а правая поворачивается висцеральной поверхностью вдоль горизонтальной оси. Вследствие чего передняя поверхность печени практически не контактирует с передней стенкой грудной клетки (рис. 9.). Данное состояние физикально определить затруднительно.
Отмечено, что, начиная с 1-й подгруппы и далее, прослеживается статистически значимое увеличение печени в линейной зависимости, которое достоверно фиксируется физикально только в 3-й и 4-й подгруппах (р=0,05 и 0,029, критерий )?). Хотя у пациентов с ИМТ 35 кг/м2 в 80% случаев определена гепатомегалия, а при ожирении III степени - у 100%, перкуторно она определяется в 7з случаев.
При расчете чувствительности (Se), специфичности (Sp), прогностичности положительного (+PV) и отрицательного результатов (-PV), точности (Ас) перкуторного определения гепатомегалии получены следующие значения (табл. 10.).
Оценка качественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела
Производилась оценка эхогенности, звукопроводимости (звукозатухания) и «обеднения» сосудистого рисунка паренхимы печени при детальном соотнесении с ее денситометрическими показателями органа, как степени выраженности жировой инфильтрации. Для каждого показателя разработана «шкала выраженности». Взаимосвязь эхогенности и денситометрических показателей приведена в табл. 30. Из представленных данных видно, что обычная эхогенность не наблюдается при снижении денситометрических показателей паренхимы печени ниже 50 Ед.Н. Однако в 30% случаев неизмененной печени определялось незначительное повышение эхогенности, которое прослеживалось и при снижении ДПП печени до 40 Ед.Н. Это приводит к гипердиагностике СП и обусловлено субъективной оценкой ультразвуковой картины (рис.14.). Согласно данным табл. 30 и рис. 14, отмечено, что «повышенная» и «значительно повышенная» эхогенность всегда встречаются при патологическом изменении паренхимы печени. Для разграничения «немного повышенной» эхогенности, как нормального состояния, от патологического (рис. 14, б, в), одной только визуальной оценки недостаточно. Современные ультразвуковые аппараты позволяют количественно оценить уровень эхосигнала в паренхиме печени (Echo Level Measurement, ELM) который можно применять для количественной оценки эхогенности. Суть метода заключается в вычислении разности показателей между паренхимой печени и корковым веществом правой почки и сравнении полученных значений (рис. 15). Для стандартизации расчетов была рассчитана «нормативная величина ELM» у пациентов с ДПП, превышающими 50 Ед.Н. Впоследствии показатель вычислен у пациентов с умеренным снижением плотности печени (табл. 31). При анализе данных таблицы 31, отмечено, что при снижении ДПП разница в уровне эхосигнала достоверно увеличивается (р 0,05 во всех случаях). Однако имеются «зоны перекреста» значений (между 1-2-й и 2-3-й группами). Следовательно, диагностическая эффективность ELM составляет: Se- 91,3%, Sp - 91,7%, +PV - 87,5%, -PV - 94,3%. Учитывая приведенные данные, определение разности ELM позволяет достоверно повысить точность оценки эхогенности.
Следовательно, при невозможности визуально определить принадлежность к норме или патологии «незначительно повышенной» эхогенности, необходимо вычислить разность ELM по описанной методике, при значении, превышающем 4,9 dB, - трактовать как патологически повышенную. При значениях показателя 4,4-4,9 dB результат неопределенный и необходимо учитывать другие признаки. Следующей качественной характеристикой является звукопроводимость, оцениваемая по уровню звукозатухания. Для данного показателя также была разработана «шкала оценки» (табл. 32) Из данных табл. 32 следует, что звукозатухание достоверно начинает отличаться от контрольной группы при уменьшении денситометрических показателей паренхимы печени менее 45 Ед.Н. Неправильная трактовка ультразвуковой картины приводит к гипердиагностике СП (рис. 16.). Как и в случае с эхогенностью затруднена визуальная оценка показателя в 1 группе и 1,2 подгруппах. Использовалась разность ELM паренхимы печени, вычисленная при удалении от датчика на 7 и 10 см (рис. 17). Была рассчитана «нормативная величина ELM», применительно к звукозатуханию у пациентов с ДНИ, превышающими 50 Ед.Н. Впоследствии полученное значение сравнено с величиной, полученной у пациентов с умеренным снижением ДПП печени (до 40 Ед.Н.). Результаты приведены в таблице 33. При анализе данных таблицы, отмечено, что при снижении ДПП разница в уровне эхосигнала достоверно увеличивается (р 0,05 во всех случаях). Как и в случае с эхогенностью, имеются «зоны перекреста» значений (между 1-2-й и 2-3-й группами). Следовательно, диагностическая эффективность ELM в оценке звукозатухания составляет: Se- 85,1%, Sp -97,2%, +PV-97,6%, -PV -83,3%. Учитывая приведенные данные, определение разности ELM позволяет достоверно повысить точность оценки звукозатухания. При оценке эхогенности метод измерения уровня эхосигнала более чувствителен, а звукозатухания -более специфичен. Следовательно, при невозможности визуально определить принадлежность к «норме или патологии» «неотчетливого звукозатухания»
