Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
. Клинико-патогенетическая концепция ХОБЛ 13
. Патофизиологические аспекты воспалительного процесса
при необратимой стадии ХОБЛ 23
. Окислительный стресс при необратимой стадии ХОБЛ и принципы его коррекции 28
. Антиоксидантные механизмы защиты в организме и подходы 32 к их коррекции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
Клиническая характеристика больных 44
Характеристика группы сравнения 46
Характеристика больных 3-х основных лечебных подгрупп 47
Функциональные методы исследования 52
Оценка качества жизни пациентов 53
Определение биохимических показателей крови 53
Оценка кислородзависимой биоцидности лейкоцитов 54
Оценка кислороднезависимой биоцидности лейкоцитов 55
Определение уровня оксида азота крови 57
Оценка про- и антиоксидантного баланса крови 57
Статистическая обработка и анализ полученных материалов 5 8 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 60 3.1. Характеристика обследуемых групп 60
3.1.1. Клиническая характеристика больных ХОБЛ в начале исследования 60
3.1.2. Лабораторные показатели активности воспалительного процесса
у пациентов в начале исследования 67
3.2.0ценка окислительного стресса у пациентов ХОБЛ в начале
исследования на фоне обострения хр. бронхита 70
3.2.1. Оценка кислородзависимой биоцидности лейкоцитов
у больных ХОБЛ 71
Оценка про- и антиоксидантного баланса крови у больных ХОБЛ 73
Определение оксида азота в крови у больных ХОБЛ 75
Оценка кислороднезависимой биоцидности лейкоцитов у больных ХОБЛ 76 3.3.Сравнительная характеристика течения ХОБЛ в зависимости
от способа коррекции окислительного стресса 79
Оценка клинического эффекта лечения в 3 основных подгруппах 79
Динамика лабораторных показателей в зависимости от проводимой терапии 93 3.4. Оценка показателей активности хронического воспаления и различных звеньев окислительного стресса в динамике в
зависимости от проводимой терапии 96
3.4.1. Динамика кислородзависимой биоцидности лейкоцитов
в зависимости от способов коррекции окислительного стресса 96
Оценка про- и антиоксидантного баланса крови у больных ХОБЛ тяжелой степени в динамике исследования в зависимости от способа коррекции окислительного стресса 101
Динамика оксида азота у больных ХОБЛ тяжелой степени
в зависимости от способа коррекции окислительного стресса 103
3.4.4. Динамика кислороднезависимой биоцидности лейкоцитов в
зависимости от объема терапии у больных необратимой стадией ХОБЛ 104
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 109
ВЫВОДЫ 129
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 131
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 133
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
МФ - макрофаги
ОФВі - объем форсированного выдоха за 1 секунду
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПТИ - протромбиновый индекс
СОД - супероксиддисмутаза
СЦК - средний цитохимический коэффициент
Т - время достижения максимальной активности
ТФ - трансферрин
ФАТ - фактор активации тромбоцитов
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких
ФТМ - фактор торможения миграции
ХЛС - хроническое легочное сердце
ХМЛ - хемилюминесценция лейкоцитов
ХНБ - хронический необструктивный бронхит
ХОБ - хронический обструктивный бронхит
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
ЦП - церулоплазмин
ЭРФ - эндотелий релаксирующий фактор
ЭЛ - эмфизема легких
С - комплемент
ELF ... - эндотелиальные фагоциты
GmCSF - гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующий фактор
I max - пиковая хемилюминесценция лейкоцитов
I sum - суммарная хемилюминесценция лейкоцитов
Т max - максимальное время достижения пика интенсивности ХМЛответа
LT - лейкотриен
LFgF - основной фактор роста фибробластов
PDgF - фактор роста тромбоцитарного происхождения
TGF р -трансформирующий фактор роста
Введение к работе
Хроническая обструктивная болезнь легких -это заболевание респираторной системы, за которым стоит одна из самых серьезных проблем теоретической и практической медицины 21 века (Чучалин А.Г., 2000; Шмелев Е.И.,2000; «Хронический...» под ред. Кокосова А.Н., 2002; Айсанов З.Р., 2003; Wilkens Н. et al., 2003; Robin J. et al., 2003; Cosentino F. et al., 2003). Только в США с 1979 по 1991 год смертность от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) возросла на 32,9% (Burney Р., 1993). В России, в общей структуре болезней органов дыхания в 1996 году ХОБЛ занимала 13 место, и на нее приходилось 12,3% общей заболеваемости (Шмелев Е.И., 2000). Смертность примерно в те же годы составила: в 1985 - 11,5; 1989 -11; 1991 - 14,5; 1993 -20,1; 1995 - 14,1; 1997 - 11,5 на 100 000 человек («Хронический...» под ред. Кокосова А.Н., 2002). Экономический ущерб от этого заболевания поистине громаден, а статистические данные о распространенности ХОБЛ являются приблизительными в связи с несовершенством массовых эпидемиологических исследований (National Center for Heflth Stat. Cur.est...., 1995; Soriano J.R. et. al., 2000; Волкова Л.И. и др., 2003). Этим объясняется тот факт, что к проблеме ХОБЛ прикован интерес ученых всего мира, а в ходе многочисленных исследований обсуждается широкий круг вопросов, начиная с определений ее сущности до проблем оказания помощи и профилактики при этом заболевании.
Механизмам воспаления принадлежит особая роль в прогрессировании ХОБЛ. С одной стороны, это - универсальная реакция воздействия всех известных и предполагаемых факторов риска, с другой стороны, это -главная причина всех функциональных и морфологических проявлений заболевания. Практически все клеточные элементы дыхательной системы, активируясь под влиянием этиологических факторов, участвуют в воспалительном процессе. Но в сложной клеточной кооперации ключевая
роль принадлежит нейтрофилам, которые выступают как детекторы воспаления, его интенсивности, кинетики и тенденции развития. Флогогенная функция нейтрофилов связана с выделением огромного количества провоспалительных медиаторов и ряда субстанций, обладающих мощным деструктивным воздействием на все молекулярные компоненты тканей. Это, в первую очередь, нейтральные и кислые протеазы, дефензины и кислородные радикалы, приводящие к разрушению альвеол и эпителиальных клеток слизистой бронхов. Выделение непомерно большого, превышающего физиологические потребности количества свободных радикалов приводит к развитию окислительного стресса, истощению антиоксидантных механизмов защиты в легких. В свою очередь, окислительный стресс и нарушение равновесия в системах: «протеазы-антипротеазы» и «оксиданты - антиоксиданты» поддерживают воспалительный процесс в бронхо-легочной ткани и способствуют неуклонному прогрессированию морфо-функциональных нарушений в респираторной системе.
Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования
ХОБЛ в полной мере зависит от возможности лечения хронического
воспаления. Классическая терапия хронической обструктивной болезни
легких имеет на вооружении лекарственные препараты, отвечающие
строгим требованиям безопасности. Это: современное поколение
симпатомиметиков и холинолитиков, ксантиновых дериватов,
ингаляционных кортикостероидов и средств, регулирующих образование
бронхиального секрета, антибиотикотерапия («Федеральная
программа..., 1999). Использование антиоксидантов также предусмотрено рекомендациями Европейского общества по диагностике и лечению обструктивных болезней легких (Siafakas N. М. et al., 1995). Однако до сих пор не получено результатов многоцентровых рандомизированных исследований, в которых была бы полностью доказана эффективность
применения антиоксидантов у пациентов ХОБЛ. Остаются неясными и многие механизмы действия антиоксидантов. В еще большей степени, неоднозначны и разрознены данные по оценке эффективности использования антиоксидантов при хронической обструктивной болезни легких (Dunster С, Kelly F.J., 1994; Chambers D.C., Ayres J.G., 2001).
Одним из перспективных направлений воздействия на процессы свободнорадикального окисления путем коррекции обмена металлов с переменной валентностью представляется применение биологически активных добавок с ионообменными свойствами. В последние десятилетия все большее внимание привлекает зависимость активности иммунной системы от адекватного снабжения организма микроэлементами. Однако методы воздействия на обмен микроэлементов для коррекции процессов свободнорадикального окисления по-прежнему остаются малоизученными (Кудрин А.В. и др., 2000).
В связи с этим представляется перспективным применение в составе комплексной антиоксидантной терапии биологически активных добавок с ионообменными свойствами, обладающих уникальным стабилизирующим влиянием на обмен микроэлементов, участвующих в формировании кофакторов активных центров ключевых антиоксидантных ферментативных систем организма (Маянская Н.Н., Новоселов Я.Б., 2000).
Таким образом, разработка путей эффективной коррекции необратимой хронической обструктивной болезни легких напрямую зависит от успехов в изучении механизмов антивоспалительной и антиоксидантной защиты, а знание методологии, научно-практических основ воздействия антиоксидантов на организм человека позволит рационально их использовать в комплексной терапии этого тяжелого заболевания.
Цель исследования
Выявить особенности состояния про- и антиоксидантной системы у больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких в динамике заболевания и разработать подходы к их комплексной коррекции.
Задачи исследования
Оценить состояние кислородзависимой и кислороднезависимой биоцидности лейкоцитов у больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких в динамике на фоне различных методов коррекции.
Оценить про- и антиоксидантную активность крови в динамике заболевания в зависимости от проводимой терапии.
Определить уровень оксида азота в сыворотке крови у больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких и оценить его в динамике в зависимости от способа коррекции.
4. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии с
применением антиоксидантов и сорбентов с ионообменными свойствами у
больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких.
Научная новизна
Показано, что течение тяжелой необратимой хронической обструктивной болезни легких сопровождается истощением биоцидности лейкоцитов крови, проявляющемся в снижении спонтанной и стимулированной зимозаном хемилюминесценции, уменьшении индекса стимуляции лейкоцитов и опсонической активности плазмы крови.
Впервые обнаружено, что окислительный стресс при необратимой стадии хронической обструктивной болезни легких на всем протяжении наблюдения проявляется значительным дисбалансом в состоянии про- и
антиоксидантных механизмов и истощением резерва суммарной фракции оксида азота в сыворотке крови.
Выявлена обратная корреляционная связь между низким уровнем суммарной фракции оксида азота и высоким содержанием малонового диальдегида, прямая корреляционная связь низкого уровня оксида азота с низкой антиоксидантной активностью крови у больных с обострением тяжелой хронической обструктивной болезни легких.
Обнаружено, что необратимая стадия хронической обструктивной болезни легких сопровождается ускорением процесса дегрануляции по снижению среднего цитохимического коэффициента лизосомально-катионного теста при повышении уровня лактоферрина и активности кислой фосфатазы в сыворотке крови.
Впервые изучена динамика кислородзависимой и кислороднезависимой активности лейкоцитов у больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких в зависимости от объема терапии антиоксидантами и комплексом антиоксиданты + «Литовит», выявлено стимулирующее и модулирующее влияние комбинации антиоксиданты + ионообменный сорбент на состояние резервной суммарной биоцидности лейкоцитов.
В динамике необратимой стадии хронической обструктивной болезни легких в группе пациентов, получавших антиоксиданты + сорбент «Литовит», обнаружено более значительное и постоянное снижение уровня малонового диальдегида и повышение антиоксидантной активности крови, что свидетельствует о стабилизации баланса в системе «оксиданты-антиоксиданты».
Впервые показано, что добавление к базисной терапии антиоксидантов в сочетании с ионообменным сорбентом «Литовит» приводит к снижению количества обострений, пролонгированию ремиссии заболевания, снижению темпов прогрессирования хронического ограничения воздушного потока и
легочной гипертензии, что приводит к улучшению качества жизни пациентов.
Практическая значимость
Разработана комплексная оценка выраженности окислительного стресса и общей биоцидности лейкоцитов у больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких. Оценка показателей, характеризующих баланс про- и антиоксидантной активности в динамике исследования позволяет объективно оценить тяжесть заболевания и прогнозировать характер его течения.
Разработаны схемы антиоксидантной коррекции больных с необратимой стадией хронической обструктивной болезни легких, включающие в себя антиоксиданты: а-токоферол, аскорбиновую кислоту и сорбент с ионообменными свойствами «Литовит».
Результаты исследования используются в лекционном курсе кафедр патофизиологии и поликлинической терапии Новосибирской государственной медицинской академии, в практической деятельности отделения неотложной терапии городской клинической больницы № 1.
Положения, выносимые на защиту
1. Необратимая стадия хронической обструктивной болезни легких
характеризуется общим снижением биоцидности клеток-эффекторов
воспаления и дисбалансом в системе «оксиданты-антиоксиданты».
2. Включение антиоксидантов и сорбентов с ионообменными
свойствами в стандартную терапию хронической обструктивной болезни
легких повышает функциональную активность лейкоцитов, способствует
уменьшению дисбаланса в системе «оксиданты-антиоксиданты».
12 - Щ . : ':-'
3. Комплексная терапия необратимой стадии хронической обструктивной болезни легких сопровождается уменьшением количества обострений, удлинением ремиссии и повышением качества жизни больных.
