Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на развитие и всё более широкое внедрение новых подходов к лечению ОКС, высокий риск смерти и ИМ продолжают оставаться нередкими исходами обострений ИБС. Среди используемых лекарственных средств статины занимают и продолжают «завоёвывать» все более прочные позиции в профилактике и лечении ИБС, являясь одной из наиболее существенных жизнесохраняющих современных фармакотерапевтиче-ских технологий (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; AFCAPS/TexCAPS, 1998; LIPID, 1998; HPS, 2002; GREACE, 2002). Помимо практических предположений о том, что раннее (в период госпитализации) назначение статинов больным с обострениями ИБС (ОКС) способно увеличить «приверженность» больных последующему лечению липидснижающими средствами, ко времени планирования настоящей работы имелись достаточно веские основания для применения статинов в период госпитального лечения больных с обострениями ИБС. Эти основания заключались в существенной частоте атерогенных дисли-пидемий у больных ОКС, наличии у статинов многочисленных, так называемых плейотропных эффектов, обосновывающих их использование в лечении НС, ИМ, - воздействие на эндотелиальную дисфункцию (RECIFE, 1999), противовоспалительные эффекты (L.C. Correia с соавт., 2003), воздействие на функцию тромбоцитов и свертывающую систему крови, «стабилизация» атеро-склеротической бляшки (Y. Fukumoto с соавт., 2001; P. Libby с соавт., 2003). В пользу раннего применения статинов при ОКС были и результаты многочисленных обсервационных исследований (регистров) - MITRA, 2000; H.D. Aronow с соавт. (GUSTO lib, PURSUIT), 2001; Swedish Registry Study (RIKS-HIA), 2001; PRISM, 2002. А также небольших контролируемых исследований (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; PTT, 1999; MIRACL, 2001). В то же время в ряде завершённых работ (FLORIDA, 2000; SYMPHONY, 2002; PACT, 2002) не было отмечено существенного влияния статинов на выживаемость и риск ИМ у больных с обострениями ИБС. Использование различных статинов, различия в уровне достигаемого снижения ХС, ХСЛПНП - могли быть причиной указанных противоречий. Результаты последних исследований (REVERSAL, 2004; PROVE-IT, 2004) с аторвастатином, применявшемся в дозе 80 мг/сутки, показали существенные клинические преимущества более «агрессивного» подхода в воздействии на атерогенные липиды и липопротеины крови. В то же время применение больших доз статина увеличивало и риск побочных эффектов, прежде всего лекарственного поражения печени (PROVE-IT, 2004).
Насколько выражены липидные и нелипидные эффекты средних доз (20-40 мг/день) аторвастатина в лечении больных ОКС? Как быстро происходит их реализация при условии назначения статина в первые сутки госпитали-
рос национальная] библиотека i
зации больных ОКС? Следует отметить, что к началу выполнения настоящей работы отсутствовал сколь-либо значительный опыт раннего применения атор-вастатина в лечении ОКС с подъёмом ST на ЭКГ.
Цель исследования: у больных острыми коронарными синдромами (с подъёмами и без подъёмов сегмента ST) в условиях 30 дневного наблюдения изучить липидные и нелипидные эффекты раннего назначения аторвастатина в средних (20-40 мг/день) дозах.
Задачи исследования.
-
У больных острыми коронарными синдромами дать характеристику нарушениям обмена липидов, аполипопротеинов А1 и В, липопротеина (а) и изучить их изменения при условии раннего (в первые сутки госпитализации) назначения аторвастатина через 5, 15 и 30 дней лечения.
-
В сравнительном аспекте оценить эффективность аторвастатина в суточных дозах 20 мг и 40 мг в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении "целевого" (< 100 мг/дл) уровня ХСЛПНП.
-
Изучить взаимосвязь показателей обмена липидов с уровнем С-реактивного белка и состоянием NO-продуцирующей функции эндотелия (по уровню стабильных метаболитов в плазме) при обострениях ИБС.
-
Оценить влияние раннего назначения аторвастатина (20-40 мг/день) на содержание С-реактивного белка в плазме через 5, 15 и 30 дней лечения в зависимости от клинической формы обострения ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда).
-
По уровню стабильных метаболитов в плазме охарактеризовать изменения NO-продуцирующей функции эндотелия при раннем назначении аторвастатина больным острыми коронарными синдромами через 5, 15 и 30 дней лечения.
-
При 30-дневном наблюдении охарактеризовать клиническое течение и исходы обострений ИБС среди больных, получавших и не получавших атор-вастатин; оценить "приверженность" больных к лечению статинами при повторном обследовании через 12 месяцев.
Основные положения, выносимые на защиту. 1) Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина (20-40 мг/день, в среднем 28+10 мг/день) больным ОКС безопасно и улучшает клиническое течение обострений ИБС уже в течение первых 30 дней лечения. 2) У больных ОКС назначение аторвастатина сопровождается достоверным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5-м суткам лечения. Суточная доза статина 40 мг по отношению к 20 мг повышает количество больных, достигающих «целевого» уровня ХСЛПНП. 3) У больных ОКС атор-вастатин, используемый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание С-реактивного белка в первые 30 дней лечения.
Научная новизна. Впервые изучены липидиые и нелипидные (влияние на С-реактивный белок, NO-продуцирующую функцию эндотелия) эффекты раннего (в первые сутки госпитализации) применения аторвастатина в средних дозах (20-40 мг/день) у больных ОКС как с подъёмом, так и без подъёма сегмента ST. Установлено, что аторвастатин в указанных дозах снижает ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му, ТГ - к 15-му дням лечения. Аторвастатин 40 мг/день в сравнении с 20 мг/день повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП. Не выявлено существенных изменений ХСЛПВП, аполипопротеина А1, липопротеина (а) в первые 30 дней лечения. Показано, что уровень С-реактивного белка в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем при «стабилизации» состояния его содержание положительно коррелирует с содержанием ТГ и отрицательно - с ХСЛПВП плазмы крови. В то же время установлено, что нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхолестеринемии. Раннее назначение аторвастатина больным ОКС соотносится с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения. У больных ОКС аторвастатин, используемый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание С-реактивного белка в первые 30 дней лечения.
Практическая значимость работы. Показана безопасность раннего, начиная с 1-х суток госпитализации, назначения средних доз аторвастатина при ОКС как с подъёмом, так и без подъёмов сегмента ST. Продемонстрирована возможность улучшения клинического течения обострений ИБС уже в первые 30 дней применения аторвастатина. Установлено, что снижение атерогенных липидов и липопротеинов, улучшение функции эндотелия отмечаются в ранние сроки (к 5-му дню) лечения статином. Установлено, что назначение стати-нов в период госпитального лечения обострений ИБС существенно не влияет на показатель последующей «приверженности» больных лечению статинами.
Внедрение. Результаты работы доложены на региональной научно-практической конференции «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004 г.), образовательном семинаре для врачей (г. Тобольск, 22 июня 2004 г.), областном семинаре для врачей «Профилактика и лечение атеросклероза» (г. Тюмень, 23 июня 2004 г.), внедрены в клинике филиала научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН (г. Тюмень), используются в лекциях и практических занятиях на кафедре кардиологии ФПКи ППС Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 статья в центральной печати.
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Ак-
туальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (г. Омск, 28-29 октября 2003), научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (г. Тюмень, 19-20 ноября 2003 г.), Х-ой научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 27-28 ноября 2003 г.), региональной научно-практической конференции «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (г. Москва, 8-9 июня 2004 г.), областном образовательном семинаре для врачей «Профилактика и лечение атеросклероза» (г. Тюмень, 23 июня 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 14 мая 2004 г. на межотделенческой конференции в филиале научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре».
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения,
обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результа
тов собственных исследований, исследований, обсуждения, выводов, практи
ческих рекомендаций, библиографического указателя, включающего оте
чественных и иностранных источников.
Диссертация изложена на страницах машинописного текста, со-
держит таблиц ,рисунков
