Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинические проявления, функциональная характеристика и проблемы диагностики внебольничных пневмоний (обзор литературы) 19
1.1. Клиническая картина и критерии диагноза внебольничных пневмоний 19
1.2. Окислительный дисбаланс организма на фоне острой воспалительной реакции при внебольничных пневмониях 26
1.3. Функция внешнего дыхания при внебольничных пневмониях 32
1.4. Информативность инструментальных методов исследования в диагностике внебольничных пневмоний и дифференциальной диагностике с синдромосходными очагово-инфильтративными заболеваниями легких 45
Глава 2. Материал и методы исследования 52
2.1 Дизайн исследования 52
2.2 Объект исследования 53
2.2.1. Общая характеристика контрольных групп 53
2.2.2. Общая характеристика основных групп 54
2.3. Методы клинического и лабораторно-инструментального обследования 57
2.4. Статистическая обработка результатов 81
Глава 3. Клинико-функциональная характеристика внебольничных пневмоний 83
3.1. Клиника внебольничных пневмоний 83
3.2. Клинические проявления внебольничных пневмоний в зависимости от типа инфильтрации легочной ткани 92
3.3. Клинические проявления внебольничных пневмоний в зависимости от распространенности поражения легочной ткани 97
3.4. Клиническая картина внебольничных пневмоний в зависимости от этиологии 101
3.5. Клинические критерии дифференциальной диагностики внебольничной пневмони и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии 113
3.6. Диагностическое значение выявления бронхообструктивного клинического синдрома у пациентов внебольничной пневмонией 119
3.7. Функциональный компонент клинического диагноза внебольничной пневмонии 122
Глава 4. Окислительный дисбаланс организма на фоне острой воспалительной реакции при внебольничных пневмониях 131
Глава 5. Нарушения вентиляции и перфузии легких, состояние альвеолярно-капиллярной проницаемости при внебольничных пневмониях 140
5.1. Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у здоровых некурящих и курящих лиц 140
5.2. Оценка вентиляции и перфузии легких у пациентов внебольничной пневмонией 147
5.3. Состояние проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны у пациентов внебольничной пневмонией 158
5.4. Клинико-сцинтиграфические и клинико-биохимические параллели у пациентов внебольничной пневмонией 171
5.5. Вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия в дифференциальной диагностике внебольничной пневмонии и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии 175
5.5.1. Вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия в диагностике внебольничной пневмонии 175
5.5.2. Вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия в диагностике тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии и дифференциальной диагностике с внебольничной пневмонией 179
Глава 6. Механика дыхания при внебольничных пневмониях 187
6.1. Интегральная механика дыхания и структура общего неэластического сопротивления легких 187
6.2. Регионарные значения общего неэластического сопротивления легких 190
6.3. Сравнительный анализ общего неэластического сопротивления легких и альвеолярно-капиллярной проницаемости 198
6.4. Отрицательный регионарный гистерезис легких у пациентов внебольничной пневмонией 204
Глава 7. Функциональная компьютерная томография высокого разрешения в диагностике нарушений бронхиальной проходимости при внебольничных пневмониях 208
7.1. Характеристика морфологического субстрата легочного инфильтрата 208
7.2. Функциональная компьютерная томография высокого разрешения в оценке состояния бронхиальной проходимости у пациентов внебольничной пневмонией 215
7.3. Исследование бронхиального сопротивления и градиента плотности легких до и после применения бронхолитика у пациентов внебольничной пневмонией 219
Обсуждение результатов 228
Выводы 272
Практические рекомендации 275
Список литературы 278
- Окислительный дисбаланс организма на фоне острой воспалительной реакции при внебольничных пневмониях
- Клиническая картина внебольничных пневмоний в зависимости от этиологии
- Регионарные значения общего неэластического сопротивления легких
- Исследование бронхиального сопротивления и градиента плотности легких до и после применения бронхолитика у пациентов внебольничной пневмонией
Введение к работе
Актуальность работы
Внебольничные пневмонии (ВП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний: в России заболеваемость, согласно расчетным данным, составляет 14-15, при этом общее число пациентов ВП ежегодно превышает 1,5 млн человек (А.Г. Чучалин, 2003). Высокая частота ВП отмечается и в других странах: в США диагностируется более 4 млн случаев в год, в странах Евросоюза – более 3 млн (M.А. Woodhead et al., 2005; L.A Mandell. et al., 2007).
Несмотря на достаточный арсенал современных эффективных антимикробных препаратов, а также определенную эффективность вакцин, ВП по-прежнему остается не только широко распространенным, но и потенциально жизнеугрожающим заболеванием (А.И. Синопальников, Р.С. Козлов, 2008; R. G. Wunderink, G.М. Mutlu, 2006; С. 2006; R. 2007; Z.U. 2007). Поэтому в настоящее время ВП рассматривается как общеврачебная проблема (А.Г. Чучалин, 2005; А.С. Димов, О.А. Волкова, 2008).
Главными условиями повышения качества медицинской помощи при ВП являются их своевременная диагностика и раннее начало антимикробной терапии (Дж Бартлетт, 2000; А.Г. Чучалин и соавт., 2006; J.M. et al., 2008). Однако, объективные причины ошибок в распознавании ВП до сих пор достигают 73,5%, а уровни как гипо-, так и гипердиагностики превышают 30% (Л.И. Дворецкий, 2002; А.Л. Черняев, 2005). Поэтому проблема своевременной диагностики ВП остается весьма актуальной.
Известно, что ведущие клинические симптомы и синдромы в дебюте ВП могут значительно отличаться, а осложнения и полиорганная патология могут маскировать первые симптомы самой пневмонии. Следовательно, представляется обоснованным дифференцированное рассмотрение первоначальных клинических признаков ВП, и, прежде всего, доминирующей в структуре ВП – нетяжелой ВП, на долю которой приходится около 90% всех случаев заболевания (А.Г. Чучалин и соавт., 2002, 2006).
В литературных источниках последних десятилетий основное внимание уделяется проблемам этиологии и антимикробной терапии ВП, тогда как описанию клинических симптомов в плане предсказания их диагностической ценности посвящены немногочисленные работы (J.P. Metlay, M.J. Fine, 2003 и другие). И, кроме того, нами не обнаружено исследований, в которых клинические признаки ВП рассматривались бы дифференцированно в зависимости от степени тяжести, типа и распространенности легочного инфильтрата.
Поиск дополнительных методов, верифицирующих диагноз ВП, представляется чрезвычайно важным не только для диагностики ВП, но и для исключения синдромосходной очагово-инфильтративной патологии, в частности, немассивной ТЭЛА. В этом плане может быть перспективным использование радионуклидных методов исследования легких, но работы, посвященные этому вопросу, малочисленны и малосопоставимы (Р.И. Габуния, Г.А. Зубовский, 1985; А.В. Капишников, И.П. Королюк, 1999; М.П. Рубин и соавт., 2002; M.J. O' Doherty et al., 1989).
Исследование функции аппарата внешнего дыхания у пациентов ВП на протяжении последних десятилетий остается редко изучаемым разделом респираторной медицины. Однако, решение вопроса о том, какие показатели важны для характеристики респираторных нарушений при ВП, имеет практическое значение для формирования функционального компонента диагноза ВП, позволяющего, наряду с клиническим, наиболее полно оценить состояние пациента и проводимую терапию (Д. Комро и соавт., 1961; З.Р. Айсанов, 2002; Ф.Ф. Тетенев, 2005). Остается недостаточно изученной структура неэластического сопротивления легких при ВП, оценка которой затруднена в связи с недостаточной изученностью проблемы (Ф.Ф. Тетенев, 2001).
Острая воспалительная реакция при ВП обычно изучается по традиционным клинико-лабораторным показателям. Высокая оксигенация легочной паренхимы способствует активному развитию окислительных повреждений, и образующиеся при свободнорадикальном окислении активные формы кислорода и продукты липопероксидации, помимо прямого деструктивного действия на клетку, оказывают влияние на синтез провоспалительных цитокинов (Н.К. Зенков и соавт., 2001; С.К. Соодаева, И.А. Климанов, 2009). Однако ранее не проводилось изучение состояния системы прооксиданты-антиоксиданты при разных типах легочного инфильтрата и разной распространенности инфильтративного поражения легкого при ВП.
Поэтому, наряду с дальнейшим изучением этиологии, этиологической диагностики и антимикробной (этиотропной и эмпирической) терапии ВП, несомненно, адекватного внимания заслуживают проблемы оптимизации диагностики и верификации диагноза ВП, включая сюда дифференцирование с синдромосходной очагово-инфильтративной патологией, используя для реализации указанного возможности современных диагностических технологий.
Цель исследования
Установить клинико-функциональные и клинико-патофизиологические проявления внебольничных пневмоний, используя для этого возможности современных диагностических технологий, с целью совершенствования диагностики и определения клинического значения обнаруженных изменений при выборе тактики лечения.
Задачи исследования
-
Систематизировать клинические проявления внебольничных пневмоний в зависимости от этиологии, типа легочного инфильтрата – альвеолярного и интерстициального и распространенности легочного инфильтрата – сегментарной и полисегментарной.
-
Исследовать проявления окислительного дисбаланса на фоне острой воспалительной реакции у пациентов внебольничной пневмонией в зависимости от типа и распространенности легочного инфильтрата.
-
Исследовать вентиляционную функцию легких и бронхиальное сопротивление у пациентов внебольничной пневмонией для оценки состояния бронхиальной проходимости, оптимизации дифференциальной диагностики в условиях сочетания с обструктивными заболеваниями легких и определения тактики лечения.
-
Определить характер вентиляционно-перфузионных нарушений и состояние альвеолярно-капиллярной проницаемости у пациентов внебольничной пневмонией.
-
Выявить особенности интегральной и регионарной механики дыхания при внебольничных пневмониях, сопоставить обнаруженные изменения с состоянием альвеолярно-капиллярной проницаемости легких.
-
Оценить вовлеченность в патологический процесс, развивающийся у пациентов внебольничной пневмонией, интактного легкого.
-
Оптимизировать дифференциально-диагностические критерии внебольничной пневмонии и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии для своевременного выбора тактики лечения.
Научная новизна
Впервые клинические проявления внебольничной пневмонии были проанализированы в зависимости от типа и распространенности легочного инфильтрата. Установлено, что более выраженные общевоспалительные и локальные клинические симптомы/синдромы заболевания отмечаются при альвеолярном типе легочного инфильтрата и полисегментарном инфильтративном поражении легкого по сравнению с интерстициальным типом и сегментарной распространенностью инфильтрата. Показано, что общепринятые критерии диагностики заболевания необходимо дополнить следующими: температура тела 37-38С, усиление голосового дрожания, ослабленное везикулярное дыхание, нейтрофилез в общем анализе периферической крови при альвеолярном типе легочного инфильтрата. Для диагностики пневмонии с интерстициальным типом легочного инфильтрата диагностическое значение имеют наличие приступообразного и малопродуктивного кашля и локально определяемых при физическом исследовании пациента жесткого везикулярного дыхания и сухих хрипов, которые свидетельствуют в пользу регионарного поражения бронхов в зоне легочной инфильтрации – локального бронхообструктивного синдрома, сопровождающего этот вариант пневмонии.
Впервые установлено, что интенсивность перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной защиты у пациентов внебольничной пневмонией не зависит от выраженности клинической картины пневмонии при альвеолярном и интерстициальном типах легочного инфильтрата, а также сегментарной и полисегментарной его распространенности. Полученные результаты свидетельствуют, что в случае формирования острого воспаления легочной ткани решающим моментом становится вовлечение в патологический процесс хотя бы одного легочного сегмента.
Впервые проведено сопоставление регионарных значений общего неэластического сопротивления легких и регионарных величин альвеолярно-капиллярной проницаемости в дебюте внебольничной пневмонии. Установлено, что на фоне неравномерности регионарных значений общего неэластического сопротивления легких регистрируется однонаправленное повышение регионарных величин альвеолярно-капиллярной проницаемости. Это служит подтверждением наличия собственной механической активности легких, благодаря действию которой преодолевается значительная часть общего неэластического сопротивления легких.
Впервые при внебольничных пневмониях установлено, что интактное легкое так же, как и пораженное, вовлечено в патологический процесс. Доказательством служат следующие изменения, зарегистрированные в интактном легком: повышение проницаемости структур альвеолярно-капиллярной мембраны, повышение регионарных значений общего неэластического сопротивления на вдохе и выдохе, снижение интегрального градиента плотности после ингаляции бронхолитика.
Впервые показано, что интегральный градиент плотности по интактному легкому у пациентов внебольничной пневмонией характеризует состояние бронхиальной проходимости. Доказано, что между бронхиальным сопротивлением и градиентом плотности у пациентов внебольничной пневмонией существует достоверная обратная корреляционная связь.
Впервые разработаны диагностические критерии ХОБЛ, скрыто протекающей у пациентов внебольничной пневмонией и не установленной у них на предыдущих этапах доклинического обследования.
Получены приоритетные данные, свидетельствующие о генерализованном поражении структур альвеолярно-капиллярной мембраны у пациентов внебольничной пневмонией. Эти данные впервые позволили объяснить механизм повышения тканевого трения при внебольничных пневмониях, который заключается в инспираторно-экспираторном изменении кровенаполнения легких, включая дыхательные колебания степени выраженности альвеолярного и интерстициального воспалительного отека.
Впервые установлены дифференциально-диагностические сцинтиграфические критерии для внебольничной пневмонии и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии и показано, что основным отличительным сцинтиграфическим признаком заболеваний является состояние альвеолярно-капиллярной проницаемости, которая при внебольничной пневмонии значительно повышена, а при тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии – замедлена по сравнению с аналогичными значениями у лиц контрольной группы.
Новизна исследований подтверждается получением 5 патентов на изобретения.
Практическая значимость работы
Полученные результаты проведенного клинического исследования у пациентов внебольничной пневмонией позволяют оптимизировать диагностику внебольничной пневмонии за счет дополнительного использования в качестве критериев диагноза пневмонии ряда локальных симптомов, свидетельствующих в пользу синдрома уплотнения легкого – отдельно или в комплексе признаков.
Для предварительного распознавания вероятности наличия у пациента внебольничной пневмонии пневмококковой или микоплазменной этиологии разработана клиническая математическая модель пациента пневмококковой и микоплазменной внебольничной пневмонией.
Полученные данные расширяют возможности своевременного выявления у пациентов внебольничной пневмонией ранее скрыто протекающей ХОБЛ.
На основе проведенных исследований разработан способ оценки бронхиальной проходимости у пациентов внебольничной пневмонией по величине интегрального градиента плотности по интактному легкому при проведении инспираторно-экспираторной компьютерной томографии высокого разрешения.
Полученные данные расширяют возможности диагностики внебольничной пневмонии и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии, а также их дифференциальной диагностики с помощью радионуклидных методов исследования. Выявленные нарушения вентиляции и перфузии, а также альвеолярно-капиллярной проницаемости, характерные для этих заболеваний, позволяют верифицировать диагноз на ранних этапах дифференциально-диагностического процесса, и, тем самым, способствовать своевременной коррекции этиотропной и патогенетической терапии заболеваний.
Предложен способ определения регионарной механической активности легких по наличию феномена извращения регионарной петли гистерезиса легких.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Клинические проявления общевоспалительной реакции и локальные признаки внебольничной пневмонии более выражены при альвеолярном типе легочного инфильтрата и полисегментарной его распространенности в отличие от одинаковой степени выраженности окислительного дисбаланса.
-
Поражение структур альвеолярно-капиллярной мембраны при внебольничной пневмонии состоит в генерализованном двустороннем повышении ее проницаемости, сохраняющемся после полного клинико-рентгенологического выздоровления, и степень выраженности этого дефекта не зависит от типа и распространенности легочного инфильтрата.
-
Бронхиальное сопротивление у пациентов внебольничной пневмонией не повышено, преимущественно остается в пределах низких значений нормы. Повышение общего неэластического сопротивления легких происходит за счет увеличения тканевого трения, которое связано с инспираторным повышением и экспираторным снижением содержания тканевой жидкости в легких, что, в свою очередь, обусловлено генерализованным повышением альвеолярно-капиллярной проницаемости.
-
Собственная регионарная механическая активность легких у пациентов внебольничной пневмонией подтверждается, во-первых, наличием отрицательного регионарного гистерезиса легких, который поддерживает механический гомеостазис легких. Во-вторых, отсутствием повышения тканевого трения в зонах легких, где оно должно быть повышенным в соответствии с генерализованным повышением альвеолярно-капиллярной проницаемости, что объясняется повышенной механической активностью легких в этих зонах, благодаря действию которой преодолевается значительная часть общего неэластического сопротивления и, следовательно, тканевое трение.
-
Интактное легкое, наряду с пораженным легким, вовлекается в патологический процесс при внебольничной пневмонии, поскольку в нем развиваются нарушения вентиляции и перфузии, диффузное повышение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны, повышение регионарных значений общего неэластического сопротивления легких, парадоксальное снижение интегрального градиента плотности при проведении теста с бронхолитиком.
-
Разнонаправленные изменения интегральных и регионарных значений альвеолярно-капиллярной проницаемости являются дополнительными критериями дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и тромбоэмболии дистальных ветвей легочной артерии, использование которых позволяет обеспечить раннее начало дифференцированной этиотропной и патогенетической терапии указанных заболеваний.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую практику клиники пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, отделения радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии CО РАМН, клиник ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ, ММЛПУ «Городская больница №1 г. Томска».
Результаты, выводы и практические рекомендации используются в педагогическом процессе на кафедре терапии усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ, на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава.
Апробация работы
Основные материалы исследования доложены на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), Итоговых научно-практических конференциях ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ (2006, 2007, 2008, 2009), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), представлены на 16, 17 и 18 Европейских респираторных конгрессах (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007; Берлин, 2008), XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и II Конгрессе евроазиатского респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006), III Конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Астана, 2007), XVII и XVIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2007 и Екатеринбург, 2008), II и III Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2007 и 2008).
Публикации
Основные материалы исследования опубликованы в 96 печатных работах, из них 12 – полнотекстовые статьи в журналах из «Перечня…» ВАК РФ, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 13 – опубликованы в материалах зарубежных конгрессов и конференций. Получены 5 патентов РФ на изобретения.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 313 страницах машинописного текста, содержит 74 таблицы, иллюстрирована 34 рисунками и состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 337 источников: 172 отечественных и 165 иностранных.
Окислительный дисбаланс организма на фоне острой воспалительной реакции при внебольничных пневмониях
Известно, что к числу ключевых процессов, инициирующих болезни, относится воспаление, которое проявляется в самых различных вариантах. Острое воспаление- — сформировавшаяся в ходе эволюции стереотипная неспецифическая защитно-приспособительная, реакция- организма на повреждение ткани, развертывается по универсальной схеме, биологическая цель которой - форсированное восстановление гомеостаза, сохранение целостного организма ценою повреждения какой-либо его части.
Воспаление является- барьером, обеспечивающим локализацию и элиминацию флогогена. Факторы, вызывающие воспаление, первоначально вызывают развитие местной реакции. В силу того, что организм представляет собой единую систему, одновременно начинается и общая реакция организма.
Не углубляясь в детали современных взглядов, касающихся фаз воспалительного процесса, необходимо подчеркнуть ведущую роль в антимикробной защите при остром воспалении, в частности при ВП, нейтрофилов и тканевых макрофагов [18, 126, 272]. Нейтрофилы уничтожают микроорганизмы с помощью двух механизмов: кислородзависимого и кислороднезависимого посредством следующих биологически активных соединений:
лизосомальные ферменты, секретируемые нейтрофилами в окружающее их пространство в очаге воспаления, роль которых состоит в дальнейшем поддержании высокой проницаемости сосудистых стенок и в модулировании хемотаксиса нейтрофилов и фагоцитозе;
активные формы кислорода (АФК).
Нейтрофилы оказывают мощное бактерицидное действие, которое также обусловлено их способностью к «дыхательному взрыву» [74, 75]. При этом происходит не связанное с синтезом энергии (молекул АТФ) усиленное поглощение кислорода клетками. Из молекул кислорода с помощью специализированной ферментативной системы (НАДФН-оксидазы) образуются активные формы кислорода: супероксидный анион-радикал кислорода, перекись водорода, пероксильный радикал (радикал перекиси водорода) и гидроксильный радикал. Вообще термин «АФК» шире, чем «свободные радикалы кислорода», так как кроме последних включает также синглетный кислород, озон и гипохлорит.
АФК вызывают образование органических гидропероксидов ROOH -ДНК, белков, липидов, а также малых молекул [18, 118]. Образование гидропероксидов называют перекисным окислением (пероксидацией), а совокупность описанных реакций - оксидативной модификацией молекул.
Гидроксильный радикал определяет меру цитотоксичности «дыхательного взрыва», поскольку является самым мощным из известных окислителей биологического происхождения. Цитотоксический эффект АФК обусловлен их способностью инициировать процессы перекисного (свободнорадикального) окисления в мембранах бактерий. Кислородзависимые факторы, генерируемые при- участии миелопероксидазы, обладают токсичностью по отношению не только к бактериям, но и грибкам, микоплазмам.
АФК могут выступать также в качестве факторов, повреждающих клетки самого организма, обусловливая его дополнительные повреждения не только непосредственно в очаге воспаления, но и за его пределами. Это связано с универсальным механизмом повреждения, избытком свободных радикалов.
АФК являются низкомолекулярными, липофильными соединениями и, в случае чрезмерного накопления в очаге, легко выходят в общий кровоток. Роль АФК, секретируемых нейтрофилами в очаге воспаления, состоит:
в обеспечении бактерицидности нейтрофилов;
способности модулировать активность самого процесса воспаления посредством изменения активности лизосомальных ферментов;
в выполнении медиаторных функций за счет стимуляции активности процессов перекисного окисления вне очага воспаления.
Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются обязательными участниками многих метаболических процессов во всех аэробных организмах.
В последние годы существенно возрос интерес к клиническим аспектам изучения процессов ПОЛ. Это обусловлено тем, что выраженная активация процессов перекисного окисления липидов, в организме является важным патогенетическим звеном острофазного воспаления. Нарушения метаболизма, развивающиеся в ответ на чрезмерное усиление активности этих процессов, способны не только значительно усугубить тяжесть течения уже имеющегося патологического процесса, но и снизить неспецифическую резистентность организма к воздействию на него неблагоприятных факторов различной природы: как внешних, так и внутренних.
Патологические последствия возникают при чрезмерном накоплении АФК, пероксидов и их вторичных продуктов - состоянии, называемом обычно оксидативным стрессом, а факторы и вещества, способствующие этому, называют прооксидантами [60]. Факторы, вызывающие оксидативный стресс, различны, но все они, в конечном счете, вызывают оксидативную модификацию макромолекул. ПОЛ, прежде всего, повреждает клеточные мембраны. Оксидативный стресс с накоплением в тканях и биологических жидкостях АФК и вторичных продуктов оксидативной модификации макромолекул обнаружен при многих болезнях и патологических синдромах. Оксидативный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров -нуклеиновых кислот, белков и липидов.
В организме здорового человека между активностью комплекса факторов, стремящихся стимулировать процессы ПОЛ, и суммарной мощностью антиоксидантной системы, защищающей организм от избытка свободных радикалов и перекисей, существует динамическое равновесие. Это равновесие — один из показателей гомеостаза внутренней среды любого аэробного организма. Благодаря постоянному поддержанию этого равновесия, активность процессов ПОЛ в норме невелика, что и обусловливает сравнительно низкое содержание в тканях здорового человека гидроперекисей, свободных радикалов различной природы и продуктов их метаболизма.
Антиоксидантная (АОС) система, т.е. система антиоксидантной защиты, имеет многоуровневую структуру, где более важную роль играют антиоксидантные ферменты, к числу которых, в частности, относятся:
супероксиддисмутаза, разрушающая супероксидный анион-радикал до перекиси водорода;
каталаза, разрушающая перекись водорода до воды и молекулярного кислорода;
глутатионпероксидаза, восстанавливающая гидроперекиси липидов до органических спиртов, не обладающих цитотоксическими свойствами;
церулоплазмин, участвующий в утилизации токсичных супероксидных анион-радикалов и в предотвращении повреждения мембран.
При ослаблении функциональной активности АОС организма любой этиологии происходит неизбежная и чрезмерная активация процессов ПОЛ, результатом чего является нарушение структуры и функций клеток и органов. Неудивительно, что оксидативный стресс возникает не только при избыточности АФК и оксидативной модификации макромолекул, но и при недостаточности АОС (не только абсолютной, но и относительной), поэтому, оксидативный стресс — это сдвиг к преобладанию прооксидантов над антиоксидантами.
Воспалительный процесс всегда сопровождается увеличением активности процессов ПОЛ: как в результате снижения суммарной мощности АОС, так и вследствие «экспорта» активных форм кислорода из очага воспаления в общий кровоток.
Об активности процессов ПОЛ в организме пациента главным образом можно судить, определяя концентрацию в сыворотке крови как первичных, так и вторичных продуктов процесса, а также оценивая активность антиоксидантных ферментов.
К числу первичных продуктов реакций ПОЛ относятся диеновые конъюгаты. Они накапливаются на ранних этапах образования гидроперекисей липидов. Первичные продукты ПОЛ - гидроперекиси липидов, будучи химически нестойкими, сравнительно быстро разрушаются. Этот процесс приводит к накоплению вторичных продуктов ПОЛ, одним из которых является малоновый диальдегид (МДА). МДА определяется в биологическом материале (сыворотка крови, эритроциты) с помощью реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (2-ТБК). МДА является основным компонентом группы так называемых ТБК-активных веществ, то есть веществ, способных к взаимодействию с 2-ТБК. Накопление МДА в тканях организма пропорционально активности процессов ПОЛ и, в свою очередь, пропорционально активности воспалительного процесса.
Клиническая картина внебольничных пневмоний в зависимости от этиологии
Возбудители внебольничной пневмонии были обнаружены у 161 из 200 (80,5%) пациентов: Str. pneumoniae - у 124 (62%) пациентов; М. pneumoniae - у 32 (16%), Н. influenzae - у 5 (2,5%).
Анализируя приведенные данные в сопоставлении с полученными нами ранее [4], исследованными в этом же регионе, следует отметить, что в этиологической структуре пневмоний основной удельный вес по-прежнему приходится на долю пневмококка (1977-80 года - 60,9% и 2004-07 года -62,0%), несколько возросло количество пневмоний, вызванных М. pneumoniae (1977-80 года- 12,4% и 2004-07 года- 16,0%).
Поскольку основными возбудителями ВП в настоящее время были Str. pneumoniae и М. pneumoniae, было выполнено сравнение клиники пневмококковой и микоплазменной внебольничных пневмоний.
Как видно из таблицы 11, при отсутствии различий по полу и возрасту, пневмококковая пневмония чаще, чем микоплазменная возникала остро (р=0,002) и у курящих лиц (р=0,001).
Основные клинические проявления заболевания у пациентов внебольничной пневмонией пневмококковой и микоплазменнои этиологии представлены в таблице 12.
При пневмококковой пневмонии чаще, чем при микоплазменной, были зарегистрированы: озноб в начале заболевания (33,1% и 9,4%; р 0,008), продуктивный кашель (70,9% и 6,3%; р 0,001), плевральные боли (47,6% и 15,6%; р=0,001) и локальные физические признаки пневмонии: усиление голосового дрожания (69,4% и 37,5%; р=0,001), притупление перкуторного звука (74,2% и 37,5%; р 0,001), бронхиальное дыхание (21,0% и 6,2%; р=0,040), влажные звучные мелкопузырчатые хрипы (63,7% и 43,8%; р=0,040).
Для микоплазменной пневмонии более характерными были приступообразный кашель (93,7% и 29,0%; р 0,001), частое отсутствие локальных изменений перкуторного звука (59,4% и 23,4%; р 0,001), локально определяемое жесткое везикулярное дыхание и удлиненный выдох (50,0% и 25,0%; р=0,038), сухие высокие хрипы (40,6% и 14,5%; р=0,001), свидетельствующие в пользу локального г клинического бронхообструктивного синдрома.
Если синдром уплотнения легкого в 3,4 раза чаще регистрировался при пневмококковой пневмонии, то локальный клинический бронхообструктивный синдром - при микоплазменной пневмонии над зоной легочного инфильтрата (28,1% и 12,9% ; р=0,036). Причем, во всех случаях локальный бронхообструктивный клинический синдром был обнаружен только при проведении аускультации легких в клиностатическом положении тела и на форсированном выдохе. Возможно, предшествующее возникновению микоплазменной пневмонии поражение бронхиальных путей, причем, не только дистальных респираторных бронхиол, но и проксимальных респираторных путей, способствовало возникновению локального бронхообструктивного синдрома.
Из показателей лабораторного исследования крови у пациентов внебольничной пневмонией, ускорение СОЭ, более 40 мм/час в дебюте заболевания, было характерно для пневмококковой пневмонии (таблица 13).
Локализация и тип инфильтрации легочной ткани у пациентов внебольничной пневмонией пневмококковой и микоплазменнои этиологии представлен в таблице 14.
При пневмококковой пневмонии почти в 2,5 раза чаще был обнаружен альвеолярный тип легочного инфильтрата (74,2% и 31,3%; р 0,0001), тогда как при микоплазменнои - интерстициальный (62,5% и 23,4%; р=0,0001).
Частота регистрации основных клинических симптомов/синдромов и результатов параклинического исследования в дебюте внебольничных пневмоний в зависимости от этиологии - пневмококковой или микоплазменнои — представлена на рисунке 13.
Таким образом, наши данные совпадают с данными литературы [83, 120] и опубликованными нами ранее данными [3, 4] о наличии клинико-рентгенологических особенностей пневмококковой и микоплазменной пневмоний. Сравнение клинических проявлений пневмококковой пневмонии у 124 пациентов, обследованных в 2004-07 годах, и 168 пациентов, обследованных ранее (1977-80 годы), представлено в таблицах 15, 16, 17.
Как видно- из таблиц, многие показатели, характеризующие; течение пневмонии, не имели; различий:. ТЄМЇ не; менее, пневмококковая пневмония? в. последние годы реже возникала на фоне; злоупотребления; алкоголем и пневмоний в анамнезе и реже начиналась с: озноба.
Более выраженные отличительные признаки: отмечались при- сравнении; данных, физического обследования пациентов; Так, в 2 раза чаще; чем ранее, не было локального изменения? перкуторного; звука; в 10 раз реже стала регистрироваться крепитация (3j2% и: 37-5%; р 0;001 ): и в 3;5: раза- реже -синдром уплотнения легких. (20,9% ш 76,8%; р 0;001). И; наоборот, в 2 раза чаще локально стали обнаруживаться влажные звучные мелкопузырчатые хрипы (63,7% и 36;9%; p=0j008) и интерстициальный тип пневмонического; инфильтрата (23,4% и 10;7%;,р=0,013). Таким образом, анализ первоначальных клинических проявлений пневмококковой и микоплазменной нетяжелой ВП показал, что существуют определенные отличительные клинические признаки этих пневмоний, регистрация которых позволяет предположить этиологию ВП. В контексте изложенного повышается престиж методов физического обследования пациента, посредством которых по обнаруженным клиническим признакам проводится диагностика пневмококковой и микоплазменной ВП, а дальнейшая верификация — по данным параклинического обследования.
Регионарные значения общего неэластического сопротивления легких
Дополнительно у 29 пациентов ВП было проведено исследование значений регионарных ОНС легких на вдохе и выдохе, которые были сопоставлены с аналогичными значениями у здоровых лиц.
Значения регионарных ОНС в верхней, средней и нижней зоне легких измеряли посредством одновременной регистрации зональных реограмм вентиляции методом Е.А. Фринермана [35] и транспульмонального давления.
Исследование регионарных ОНС легких у здоровых лиц, составивших I контрольную группу, представлено в таблице 61, согласно которой следует, что достоверных различий между обнаруженными величинами регионарных ОНС вдоха (ОНСвДр) и ОНС выдоха (ОНСвыдр) между аналогичными зонами правого и левого легкого не было зарегистрировано. Это обстоятельство позволило для контрольной группы произвести расчет интегральных значений ОНСвДр и ОНСвьіДр в целом для верхней, средней и нижней зон легких (таблица 62).
Исследование значений регионарных ОНС легких показало, что у пациентов с локализацией инфильтрата в нижней зоне правого легкого (таблица 62, рисунок 24) имело место увеличение в этой зоне только ОНСвыдр до 0,333 (0,119-1,194) кПа-сек/Ом, по сравнению со здоровыми лицами - 0,138 (0,064-0,266) кПа-сек/Ом (р=0,012). В средней зоне правого г легкого (на стороне поражения) значения ОНСвдр у пациентов ВП составляло 0,389 (0,119-0,788) кПа-сек/Ом, а ОНСвыдр - 0,646 (0,214-1,179) кПа-сек/Ом, что превышало таковые у здоровых лиц 0,156 (0,041-0,362) кПа-сек/Ом и 0,188 (0,001-0,324) кПа-сек/Ом (р=0,021 и р=0,001). В верхней зоне правого легкого ОНСвдр и ОНСвыДр были сопоставимы с аналогичными значениями в контрольной группе (р=0,255 и р=0,064).
Значения регионарных ОНС в верхней, средней и нижней зонах интактного легкого не отличались от аналогичных значений ОНСвдр и ОНСвыДр у лиц контрольной группы.
У пациентов с локализацией инфильтрата в нижней доле левого легкого (таблица 63, рисунок 25) было выявлено увеличение регионарных ОНС легких в пораженной зоне на вдохе и выдохе: ОНСвдр - 0,461 (0,156-0,722) кПа-сек/Ом; ОНСвыдр - 0,404 (0,185-0,725) кПа-сек/Ом, у здоровых лиц - 0,137 (0,070-0,226) кПа-сек/Ом (р=0,007) и 0,138 (0,064-0,266) кПа-сек/Ом (р=0,043) соответственно. Значения регионарных ОНС легких в средней и верхней зонах пораженного легкого были сопоставимы с аналогичными значениями у лиц контрольной группы.
В нижней зоне интактного легкого у пациентов ВП ОНСвдр соответствовало таковому у здоровых лиц (р=0,317), тогда как ОНСвыдр было увеличено - 0,235 (0,132-0,368) кПа-сек/Ом (р=0,043). В средней зоне ОНСвдр составляло 0,409 (0,207-0,667) кПа-сек/Ом, ОНСвыдр - 0,331 (0,229-0,847) кПа-сек/Ом, что было увеличено в сравнении с контрольной группой: 0,156 (0,041-0,362) кПа-сек/Ом (р=0,013) и 0,188 (0,001-0,324) кПа-сек/Ом (р=0,022). Такие же результаты были получены при сравнении верхних зон правого (интактного) легкого пациентов ВП и аналогичных зон у лиц контрольной группы: ОНСвдр составляло 0,646 (0,331-1,745) кПасек/Ом, ОНСвыдр - 0,812 (0,297-2,572) кПа-сек/Ом, что было увеличено в сравнении с , данными контрольной группы: 0,264 (0,098-0,375) кПа-сек/Ом (р=0,002) и 0,241 (0,124-0,404) кПа-сек/Ом (р=0,003).
Таким образом, повышение интегрального значения общего неэластического сопротивления легких сопровождается различием его регионарных значений. У пациентов ВП были обнаружены качественные и количественные различия значений регионарных ОНС легких, как в зонах локализации легочного инфильтрата, так и в остальных зонах пораженного и интактного легких, а именно:
в пораженной нижней зоне легкого: при наличии инфильтрата в нижней доле правого легкого - увеличение ОНСвыДр, при локализации инфильтрата в нижней доле левого легкого — увеличение ОНСвДр и ОНСвыдр;
в интактной нижней зоне легкого: при локализации инфильтрата в нижней доле правого легкого - нормальные значения регионарных ОНС легких, при локализации инфильтративного процесса в нижней доле левого легкого - увеличение ОНСвыдр;
в средней зоне пораженного легкого: при наличии инфильтрата в нижней доле правого легкого - увеличение ОНСвДр и ОНСвыдр, при локализации инфильтрата в нижней доле левого легкого -нормальные значения регионарных ОНС легких;
в средней зоне интактного легкого: при наличии инфильтрата в нижней доле правого легкого - нормальные значения регионарных ОНС легких, при локализации инфильтрата в нижней доле левого легкого регистрировались увеличение ОНСвДр и ОНСвыдр;
в верхней зоне пораженного легкого: как при правосторонней ВП, так и при левосторонней ВП регистрировались нормальные значения регионарных ОНС легких;
в верхней зоне интактного легкого: при правосторонней ВП — нормальные значения регионарных ОНС легких, при левосторонней ВП - увеличение ОНСвДр и ОНСвыдр.
Исследование бронхиального сопротивления и градиента плотности легких до и после применения бронхолитика у пациентов внебольничной пневмонией
Поскольку до сих пор в литературе встречаются рекомендации по использованию бронхолитиков в патогенетической- терапии ВП [47, 66, 104, 121], дополнительно было исследовано влияние бронхолитиков на состояние бронхиальной проходимости у пациентов ВП. Для этого у 43 пациентов ВП было изучено влияние бронхолитика на бронхиальную проходимость двумя методами: определением бронхиального сопротивления и интегрального ГП до и после применения бронхолитика. В качестве бронхолитика использовался pV агонист короткого действия - сальбутамол, который в количестве 400 мкг вводился ингаляционно [42, 50]. До ингаляции сальбутамола и через 15 мин после, ингаляции препарата регистрировались бронхиальное сопротивление и интегральный ГП. У 43 пациентов ВП, которым выполнялся бронходилатационный тест, было выявлено достоверное снижение значений Raw после приема сальбутамола на 12%. Что касается динамики интегрального ГП, то анализ этого показателя также свидетельствовал о его достоверном возрастании, однако только на 3%. Указанные изменения были статистически значимыми (таблица 69).
В1 зависимости от исходных значений Raw пациенты ВП были разбиты на две группы: с нормальными значениями Raw и с повышением Raw (8 пациентов ВП на фоне ХОБЛ). Сопоставление значений Raw до и после применения бронхолитика в зависимости от состояния бронхиальной проходимости представлено в таблице 70.
Анализ значений Raw свидетельствовал, что) после ингаляции бронхолитика было обнаружено достоверное снижение Raw как у пациентов ВП, протекавшей на фоне ХОБЛ (р=0,0117), так и у пациентов ВП с нормальными исходными значениями Raw (р=0,0001). Однако, у пациентов ВП с исходно нормальными величинами Raw после ингаляции бронхолитика отмечалось снижение исходно нормального Raw, а у пациентов ВП на фоне ХОБЛ -снижение исходно повышенных значений Raw.
Сопоставление значений интегрального ГП по интактному легкому до и после применения бронхолитика в зависимости от состояния бронхиальной проходимости представлено в таблице 71.
При анализе значений интегрального ГП по группам было выявлено достоверное его возрастание (р=0,0277) после приема сальбутамола в группе пациентов ВП на фоне ХОБЛ (8 пациентов ВП с повышением Raw) по сравнению с отсутствием изменений величин интегрального ГП в группе пациентов с нормальными значениями Raw.
Отсутствие достоверных отличий в повышении значений интегрального ГП у пациентов с исходно нормальной бронхиальной проходимостью после приема сальбутамола по сравнению с группой пациентов с ее нарушением подтверждают приведенные выше суждения об отсутствии истинной обструкции у пациентов ВП (исключая ВП на фоне ХОБЛ).
В то же время, при анализе индивидуальных значений интегрального ГП у пациентов ВП, которым проводилась проба с бронхолитиком, были получены данные, свидетельствовавшие о парадоксальной реакции его на введение сальбутамола — в виде снижения/отсутствия динамики интегрального ГП. Такая реакция была обнаружена у 16 (37,2%) из 43 исследованных пациентов. Поэтому все пациенты были разделены на две подгруппы с различными значениями интегрального ГП после приема сальбутамола, достоверно отличающимися друг от друга.
В 1 подгруппу вошли 27 пациентов с нормальной динамикой интегрального ГП после ингаляции сальбутамола (повышение значений интегрального ГП), среди которых было 22 пациента с нормальными значениями Raw и 5 - с повышением Raw (у них ВП протекала на фоне ХОБЛ). Значения Raw и интегрального ГП до и после применения бронхолитика у 1 подгруппы пациентов ВП с нормальной динамикой интегрального ГП представлены в таблице 72.
Во 2 подгруппу вошли 16 пациентов (37,2%), у которых была обнаружена парадоксальная реакция интегрального ГП на ингаляцию сальбутамола в виде его снижения — у 13 пациентов с нормальными значениями Raw и отсутствие динамики интегрального ГП у 3 пациентов ВП на фоне ХОБЛ.
Значения Raw и интегрального ГП до и после применения бронхолитика у 2 подгруппы пациентов ВП с нормальными и повышенными значениями Raw представлены в таблице 73.
Данные, представленные в таблицах, наглядно показывают достоверность различий значений Raw и интегрального ГП в подгруппах до и после приема бронхолитика.
Кроме того, были получены следующие закономерности корреляции (таблица 74): отрицательная корреляционная связь была обнаружена между Raw и интегральным ГП в 1 подгруппе: у пациентов ВП и ВП на фоне ХОБЛ. Во 2 подгруппе была выявлена отрицательная корреляционная связь между Raw и интегральным ГП только у пациентов ВП до пробы с сальбутамолом (р=0,02). А у пациентов ВП и ВПг на фоне ХОБЛ после пробы с сальбутамолом достоверность корреляционной связи между интегральным. ГП и Raw не была установлена (р=0,6015).
В 1 подгруппе пациентов ВП в целом превалировали пациенты с альвеолярным типом легочного инфильтрата (24 пациента, 88,9%), среди которого, в свою очередь, преобладала очаговая инфильтрация — 18 (75%) по сравнению с плевропневмонической - 6 (25%). В 2-х наблюдениях был смешанный (7,4%) и в 1 - интерстициальный тип инфильтрации (3,7%). Распространенность воспалительной инфильтрации у данной категории пациентов была в подавляющем большинстве субсегментарной (85,2%) при поражении 1 сегмента (8), 2-х (9) или 3-х (5) сегментов, в одном наблюдении -4-х сегментов. В 3-х наблюдениях инфильтрация распространялась на пораженный сегмент тотально, в 1 наблюдении было поражение всей нижней доли бронхопневмоническим типом инфильтрации (в целом - 14,8%).
Во 2 подгруппе пациентов ВП у 11 из 16 пациентов преобладал альвеолярный тип инфильтрации (68,8%): при этом чаще -плевропневмонический тип (у 8 пациентов - 72,7%), бронхопневмонический тип был у 3 (27,3%) пациентов. Интерстициальный тип инфильтрации был у 2 (12,5%) и смешанный - у 3 (18,7%). Распространенность воспалительной инфильтрации в подавляющем количестве наблюдений была обширной применительно к локализации поражения (у 14 пациентов, 87,5%): тотальное поражение доли было в 4-х наблюдениях, 2-х сегментов — в 4-х, 3-х сегментов -в 6 наблюдениях. Только в 1 наблюдении был поражен 1 сегмент и в 1 наблюдении - субсегмент (12,5%).
Таким образом, в обеих подгруппах превалировал альвеолярный тип инфильтрации: в 1 подгруппе - 88,9%, во 2 подгруппе - 68,8%. Однако, если в 1 подгруппе среди альвеолярного типа преобладала очаговая инфильтрация (75%), то во 2 - плевропневмоническая (72,7%). Кроме того, в 1 подгруппе преобладала меньшая распространенность инфильтративного поражения (по типу субсегментарного, поражения малого количества сегментов) - 85,2%, по сравнению с тотальным поражением доли или нескольких сегментов во второй подгруппе - 87,5%.
Таким образом, у 13 из 43 (30,2%) пациентов ВП, несмотря на снижение Ravv по данным бодиплетизмографического исследования, были обнаружены парадоксальные изменения интегрального ГП по интактному легкому в виде его достоверного уменьшения.
Анализ индивидуальных значений вентиляционных показателей и показателей структуры общей емкости легких, в частности ЖЕЛ, резервных объемов вдоха и выдоха, остаточного объема, общей емкости легких и др., до и после ингаляции бронхолитика у этих пациентов показал, что достоверных их изменений обнаружено не было. Иными словами, несмотря на снижение Raw и расширение бронхов, структура общей емкости легких не претерпевала ни количественных, ни качественных достоверных изменений. В то же время, на ГП, как на денситометрический показатель, отражающий состояние плотности легочной ткани, могут оказывать влияние не только нарушения вентиляции, но также и другие факторы, в частности, инспираторно-экспираторные изменения объема тканевой жидкости и кровенаполнения в сосудах легких [29, 148]. Это согласуется с данными, представленными в главе 6: у пациентов ВП было определено повышение тканевого трения и на вдохе и на выдохе, которое могло быть обусловлено дыхательными колебаниями объема воспалительной жидкости в интерстиции и альвеолярном пространстве, дыхательными изменениями кровенаполнения легких, трением между хорошо и плохо вентилирующимися участками легких, а также ньютоновским трением. При ВП, по-видимому, эти изменения объемов кровотока и тканевой жидкости выражены в большей степени, чем в физиологических условиях, поскольку при ВП было обнаружено генерализованное поражение структур альвеолярно-капиллярной мембраны - как в пораженном, так и в интактном легких (см. главу 5).
