Содержание к диссертации
Стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В
РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ИШЕМИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 11
-
Про-и противовоспалительные цитокины в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца
-
С-реактивный белок и его значение в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
-
Клиническая характеристика больных 32
-
Методы исследования 41 ГЛАВА 3. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ
СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ
-
С-РБ и провоспалительные цитокины при стабильной стенокардии
-
Противовоспалительные цитокины при стабильной стенокардии
ГЛАВА 4. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ
4.1 С-РБ и провоспалительные цитокины при нестабильной
стенокардии
-
Противовоспалительные цитокины при нестабильной стенокардии
-
Прогностическая значимость С-РБ, про- и противовос-
палительных цитокинов у больных нестабильной
стенокардией при длительном проспективном наблюдении 70
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 85
ВЫВОДЫ 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 98
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 99
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
АОС - антиоксидантная система
АОФ - антиоксидантные ферменты
АФК - активные формы кислорода
БИМ - безболевая ишемия миокарда
ВЭМ - велоэргометрия
ГМК - гладкомышечнык клетки
иАПФ - ингибиторы агиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИЛ- интерлейкин
ИММ - индекс массы миокарда
ИС - индекс сферичности
КДР - конечный диастолический размер
КДОИ - конечный диастолический объем индексированный
КСР - конечный систолический размер
КСОИ - конечный систолический объем индексированный
ЛЖ - левый желудочек
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПН - липопротеиды низкой плотности
м ЛПНП - модифицированные J ШИЛ
о ЛПНП - окисленные ЛПНП
МПН - мощность пороговой нагрузки
МС - миокардиальный стресс
НС - нестабильная стенокардия
NO - оксид азота
ОКС - острый коронарный синдром
ОТС - относительная толщина стенки
ПОЛ - перекисное окисление липидов
PAAC - ренинангиотензин-альдостероновая система
ТГ - триглицериды
САС - симпатоадреналовая система
СС - стабильная стенокардия
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ФНО-а - фактор некроза опухоли а
ХМ - холтеровское мониторирование
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ХС - холестерин
ЭКГ - электрокардиография
ЭХОКГ - эхокардиография
Введение к работе
Актуальность проблемы.
ИБС является наиболее актуальной проблемой кардиологии в связи широкой распространенностью и высоким риском развития сердечнососудистых осложнений и смерти [2-4, 21, 22, 44, 62, 63, 91].
Существенная роль в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ИБС принадлежит иммуновоспалительным реакциям, к потенциальным провоспалительным факторам относятся окисленные ЛПН и провоспали-тельные цитокины [28, 29, 38-40, 135, 163, 199, 200].
Провоспалительные цитокины (ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а) являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии и хемокинов, белков острой фазы, протромбо-тическую активность эндотелия [123, 138, 163].
Противовоспалительные цитокины (ИЛ- 4, ИЛ-10) угнетают секрецию провоспалительных цитокинов, подавляют активность макрофагов, уменьшают экспрессию молекул адгезии и снижают цитотоксичность [29, 160, 163, 302].
Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ИБС, повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, из которых наиболее изучен С-РБ [23, 39,40, 92, 93-98, 214].
Известно, что синтез и секреция С-РБ регулируется провоспалительны-ми цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1 и ФНО-а на уровне транскрипции гена С-РБ [34, 35, 39, 98].
Однако роль таких медиатов воспаления, как про- и противовоспалительные цитокины, в клинических условиях у больных ИБС остается недостаточно ясной, хотя в эксперименте [122] и отдельных клинических работах
7 [19]' подтверждено^ их участие в, становлении хронического воспаления и ишемии'миокарда.
В литературе имеются немногочисленные и разноречивые сведения, касающиеся оценки* экспрессии провоспалительных» цитокинов при отдельных формах ИБС, таких как инфаркт миокарда и стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность [13-, 18, 30, 50].
В то же время отсутствуют данные по комплексной оценке параметров, как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов иС-РБ при стабильной И' нестабильной- стенокардии, не установлена их клинико-диагностическая значимость в оценке тяжести течения ИБС.
Не определено их прогностическое значение у больных нестабильной стенокардией при-длительном' проспективном наблюдении.
В. связи с этим, оценка особенностей, иммуновоспалительньгх реакций при, различном течении стенокардии^ для-установления диагностического и прогностического значения маркеров* воспаления у больных ИБС представляется актуальным.
Цель исследования: Установить .особенности экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов, С-РБпри-стабильном и нестабильном течении ИБС для определения* их клинико-диагностической# и> прогностической значимости.
Задачиисследования:
1.Исследовать уровнш С-РБ, провоспалительных* (ИЛ-Щ ИЛ-6, ФНО-а)і и противовоспалительных. (ИЛ- 4, ИЛ-10) цитокинов у больных стабильной-стенокардией различных функциональных классов.
2. Анализировать.содержание С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной-стенокардией в зависимости от тяжести течения заболевания.
Дать сравнительную характеристику показателей про- и противовоспалительных цитокинов, С-РБ при стабильном и нестабильном течении ИБС, установить их диагностическую значимость.
Выявить взаимосвязи параметров иммунного воспаления с клинико-функциональными показателями у больных ИБС с тяжелым течением стенокардии.
Установить прогностическую значимость показателей С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.
Научная новизна.
Установлено впервые, что формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с активацией иммуновоспалительных реакций, выраженность которой ассоциируется с тяжестью течения стенокардии.
Выявлено, что прогрессирующее течение ИБС с развитием нестабильной стенокардии характеризуется существенным падением активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а и повышенным синтезом С-РБ.
Наиболее значимые иммунологические сдвиги зарегистрированы у больных НС ІІ-ІІІ классов.
Показано, что возрастание уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 при нормальных показателях провоспалительных цитокинов и С-РБ характерно для легкого течения стабильной' стенокардии (ПФК), а при высоком ФК стенокардии отмечается повышенная продукция С-РБ, ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а на фоне низкой активности противовоспалительных цитокинов.
Впервые установлено, что тяжелое осложненное течение нестабильной стенокардии с неблагоприятным исходом заболевания ассоциируется с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, повышенным синтезом С-РБ и подавлением активности противовоспалительных цитокинов.
9 Практическая значимость.
Обоснована целесообразность комплексного исследования показателей про-и противовоспалительных цитокинов, С-РБ во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами, как информативных диагностических и прогностических тестов, а также критериев оценки тяжести течения стенокардии.
Впервые определены маркеры осложненного течения ИБС, предикторы развития сосудистых событий и неблагоприятного исхода при нестабильной стенокардии на основе оценки прогностической значимости показателей про-и противовоспалительных цитокинов, уровня С-РБ при длительном проспективном наблюдении.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. ИБС характеризуется активацией иммуновоспалительных реакций с по вышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, С-РБ, которая разви вается на фоне подавления активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4иИЛ-10.
Максимальные показатели ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНО-а и С-РБ и низкие параметры противовоспалительных цитокинов обнаружены при нестабильной стенокардии П-Ш классов.
2. При стабильной стенокардии легкого течения (ІІФК) отмечается подъем уровня противовоспалительных цитокинов при нормальных значениях С-РБ и провоспалительных цитокинов.
Возрастание ФК стенокардии сопровождается повышением экспрессии провоспалительных цитокинов и С-РБ, угнетением активности ИЛ-4 и ИЛ-10
У больных с тяжелым течением ИБС существует взаимосвязь между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции, и клинико-гемодинамическими параметрами.
Гиперэкспресия провоспалительных цитокинов и повышенная продукция С-РБ на фоне падения активности противовоспалительных цитокинов ассо-
10 циируется с осложненным течением нестабильной стенокардии и предсказывает неблагоприятный исход заболевания.
Внедрение. Результаты исследования- внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологического отделения и поликлиники Республиканской клинической больницы г.Уфы.
Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российском форуме «Кардиология-2008» (Моска, 2008), III съезде кардиоло- ї гов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008), П-м съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии с курсом функциональной диагностики, терапии ИПО, факультетской терапии, госпитальной терапии № 1, мобилизационной' подготовки здравоохранения и медицины катастроф, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава (апрель 2009 г., г.Уфа).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2- в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, из них 68 отечественных и 171 зарубежных. Работа изложена на 121 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками.
