Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Маркёры эндотелиальнои дисфункции и полиморфизм генов асе, nos3, edn1: возможная связь с коронарной болезнью сердца (обзор литературы) 11
1 1.ГЕК АСЕ 14
1.2.ГЕНМЭ&3 17
1.3.ГЕНШ7 21
1.4. Место дисфункции эндотелия и её маркёров в возникновении и Прогрессировании коронарного атеросклероза 23
1.4.1 Патогенетическое и прогностическое значение эндотелиалъной дисфункции при ИБС 23
1.4.2 Оксид азота 27
1.4.3 Эндотелии-1 30
Глава 2 Клиническая характеристика больных 35
Глава 3. Методы исследования 50
3.1. Общеклинические методы исследования 51
3.1.1. Электрокардиография 51
3.1.2. Эхокардиография 51
3.1.3. Исследование крови 52
3.2. Специальные методы исследования 53
3.2.1. Исследование полиморфизма генов асе, edn1 unos3 53
3.2.2. Определение концентрации оксида азота 56
3.2.3. Определение уровня эндотелина-1 56
3.3. Статистическая обработка результатов 57
Глава 4. Клиническое и прогностическое значение Полиморфизма генов асе, nos3, edn1 и маркёров Эндотелиальнои дисфункции у больных, Перенёсших острый коронарный синдром (собственные данные) 59
4.1. Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска Атеросклероза, прогноз ибс и полиморфизм генов асе, nos3, edn1 У больных ибс 59
4.1.1. Полиморфный маркёр i/d гена асе 59
4.1.2. Полиморфный маркёр glu298asp гена nos3 69
4.1.3. Полиморфный маркёр lysl98asn гена edn1 74
4.2. Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска
Атеросклероза, прогноз ибс и маркёры дисфункции эндотелия 80
4.2.1. Оксид азота 80
4.2.2. Эндотелин-1 84
4.3. Клинико-анамнестические характеристики и факторы кардиоваскулярного риска в определении прогноза у больных ибс 88
4.3.1. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогноз у больных ибс в течение первого месяца после перенесённого окс 88
4.3.2. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогнозу больных ибс в течение 6месяцев после перенесённого окс 90
4.3.3. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогнозу больных ибс в течение 12 месяцев
После перенесённого окс 92
4.4. Клинико-генетическая модель прогнозирования неблагоприятного исхода 99
Глава 5. Обсуждение 103
5.1. Влияние клинико-анамнестических и генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1 104
5.2. Роль полиморфизма генов асе, nos3 и edn1 в определении характера течения ибс 111
Выводы и практические рекомендации ...118
Библиографический указатель
- Место дисфункции эндотелия и её маркёров в возникновении и Прогрессировании коронарного атеросклероза
- Патогенетическое и прогностическое значение эндотелиалъной дисфункции при ИБС
- Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска Атеросклероза, прогноз ибс и полиморфизм генов асе, nos3, edn1 У больных ибс
- Влияние клинико-анамнестических и генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1
Введение к работе
Актуальность исследования
В большинстве экономически развитых стран ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из ведущих мест по распространённости среди населения и частоте летальных исходов. Характерной чертой данной патологии является волнообразный характер течения, когда периоды относительной стабильности сменяются эпизодами обострения с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) [8]. Больные, перенёсшие ОКС, даже после стабилизации состояния имеют повышенный риск неблагоприятного исхода. Так, летальный исход или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) за 1 год регистрируются у 4-5% больных стабильной стенокардией, тогда как в течение года после ОКС подобные коронарные события возникают в 3 раза чаще, по разным данным - в 14-15% случаев. В связи с этим выявление предикторов неблагоприятного исхода в группе пациентов с нестабильным течением ИБС является одной из актуальных проблем современной кардиологии [56].
Одним из перспективных подходов для выделения групп повышенного
риска развития летального исхода и нефатального инфаркта миокарда,
прогнозирования характера течения патологического процесса и развития
осложнений, а также выбора терапии является анализ полиморфизма генов-
кандидатов [61]. Генетические характеристики не изменяются в течение всей
жизни, их можно отнести к немодифицируемым факторам риска. Вместе с тем
влияние генотипа на возникновение и течение патологического процесса
осуществляется при его аддитивном взаимодействии с факторами внешней
среды. Более активное воздействие на модифицируемые причины
1 прогрессирования ИБС у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к
тяжёлому течению заболевания, может воспрепятствовать реализации неблагоприятных генетических факторов. Поэтому выявление генов, ответственных за прогрессирование коронарной патологии, несомненно, представляет научный и клинический интерес.
к. %
Ведущее место в патогенезе ОКС отводится нарушению функции сосудистого эндотелия [108, 198]. При эндотелиальной дисфункции нарушается выработка практически всех синтезируемых эндотелием субстанций, в том числе и таких регуляторов сосудистого тонуса, как оксид азота (NO), эндотелии-1 (ЕТ-1), ангиотензин превращающий фермент (АПФ). Дисфункция эндотелия может иметь генетическую основу. Выявление ассоциативных связей полиморфных маркеров генов, кодирующих вещества - регуляторы сосудистого тонуса, с содержанием их активных продуктов в плазме крови и факторами риска развития и неблагоприятного течения ИБС позволит, прояснить некоторые патогенетические аспекты возникновения и прогрессирования данной патологии.
Цель исследования
Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), эндотелина-1 (EDN1), эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), а также биохимических маркёров эндотелиальной функции - оксида азота и эндотелина-1 у больных ИБС после перенесённого острого коронарного синдрома.
Задачи исследования:
Выявить изменчивость генов-кандидатов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции: полиморфизм I/D гена ангиотензин-конвертирующего фермента, полиморфизм Glu298Asp гена Л^О-синтетазы, полиморфизм Lys298Asn гена эндотелина-1 у больных, перенёсших ОКС.
Определить статус эндотелиальных механизмов регуляции сосудистого тонуса путём оценки концентрации в плазме крови эндотелина-1 и оксида азота.
Оценить взаимосвязь генотипа с клинико-анамнестическими характеристиками пациентов, плазменным содержанием оксида азота и эндотелина-1.
Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 12 месяцев после эпизода обострения.
5. Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий.
Научная новизна работы
Определение генотипов АСЕ, NOS3, EDN1 у больных ИБС позволило впервые оценить распространённость различных аллелей изучаемых генов среди пациентов Ставропольского края. Впервые были выявлены ассоциации изучаемых полиморфных маркёров с особенностями течения ИБС: D/D вариант гена АСЕ ассоциировался с развитием ОКС у более молодых пациентов, с ранней дестабилизацией процесса, аллель Asp гена NOS3 обнаружил связь с выраженным нарушением систолической функции левого желудочка, Lys/Lys вариант гена EDN1 был взаимосвязан с таким фактором кардиоваскулярного риска, как избыточная масса тела. Впервые были полученыг данные о взаимосвязи полиморфизма I/D гена АСЕ - генотипа D/D с уровнем оксида азота в плазме крови у больных, перенёсших ОКС. Впервые установлена зависимость плазменного содержания эндотелина-1 от генотипа EDN1 и варианта ОКС и взаимосвязь уровня оксида азота с количеством факторов риска и частотой достижения конечных точек в течение 1 года после острого коронарного синдрома. Впервые изучено распределение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, EDN1 и плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса у пациентов с различными исходами в течение 12 месяцев после ОКС. Впервые показана ассоциация аллеля D и D/D генотипа гена АСЕ и низкого плазменного уровня оксида азота наряду с артериальной гипертензией и сниженной фракцией выброса левого желудочка с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС - частыми эпизодами дестабилизации и низкой выживаемостью. По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после ОКС.
9 Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Связь, полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена EDN1 с некоторыми клиническими характеристиками и факторами риска ИБС.
Ассоциация уровня эндотелина-1 с тяжестью обострения ИБС и связь содержания оксида азота в плазме крови с количеством факторов риска и течением ИБС после перенесённого ОКС.
Влияние генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1 у больных ИБС.
Ассоциация полиморфного маркёра 7/Z) гена АСЕ с характером течения ИБС и риском неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после ОКС.
Математическая модель прогнозирования вероятности неблагоприятного исхода ИБС в течение 1 года после ОКС на основе комплекса независимых предикторов.
Научно-практическая значимость работы
Установленный факт взаимосвязи генетического маркёра*' АЄЕ с низким уровнем,оксида азота и ранней дестабилизацией ИБС позволяет на начальных стадиях заболевания выявить пациентов, предрасположенных к развитию ОКС. Обнаружение аллеля Asp маркёра Gln298Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота может указывать- на возможность формирования дисфункции левого желудочка у больных ИБС. Выявленные ассоциации гомо- и гетерозиготности по аллелю D гена АСЕ и низкого уровня N0 в плазме у больных после ОКС, с одной стороны, и высокой частоты дестабилизации ИБС в виде нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сравнительно более низкой выживаемости, с другой, дают возможность использовать эти показатели для прогнозирования течения заболевания на протяжении ближайшего года. Предложенная математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС, включающая, наряду с артериальной гипертензией и сниженной фракцией выброса ЛЖ, генотип D/D гена АСЕ и уровень NO, может применяться на стационарном и постстационарном этапах для выработки оптимальной тактики лечения.
Место дисфункции эндотелия и её маркёров в возникновении и Прогрессировании коронарного атеросклероза
Несмотря на то, что роль факторов кардиоваскулярного риска (как «традиционных», так и «новых») в возникновении и прогрессировании ССЗ достаточно хорошо известна, механизмы, посредством которых эти факторы оказывают своё влияние, долгое время оставались неясными. Тот факт, что у некоторых людей сердечно-сосудистая патология не возникает, несмотря на присутствие нескольких факторов риска, подтверждает наличие некоторого «пускового механизма», при активации которого реализуется повреждающее действие ФР на сосудистую стенку.
Эндотелий представляет собой метаболически активный монослой клеток мезодермального происхождения, выстилающий кровеносные и лимфатические сосуды, обладающий высокой метаболической и секреторной активностью [1, 10, 19, 25]. Эндотелий является главным регулятором сосудистого тонуса, освобождая сосудосуживающие (эндопероксиды, тромбоксан А2, простагландин Н2, эндотелии-1) и сосудорасширяющие (NO, простациклин, натрийуретический пептид С, эндотелиальный фактор гиперполяризации) медиаторы. Эти биологически активные субстанции контролируют не только сосудистый тонус, но и свертывание, фибринолиз, структуру и проницаемость сосудистой стенки, так же как и её воспалительный ответ [107, 223, 154]. Клетки эндотелия служат механическим и биологическим барьером между кровью и сосудистой стенкой, и поэтому нарушение их функции может стать «слабым звеном», связующим факторы риска и повреждение сосудов.
Дисбаланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, между антикоагуляцией и прокоагуляцией, между факторами пролиферации и ингибирования роста, провоспалительными и противовоспалительными медиаторами определяется как эндотелиальная дисфункция [1, 10, 74, 84, 216].
Существенным подтверждением того, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, считают её связь с факторами риска и восстановление сосудистого тонуса после их коррекции [229]. Пожилой возраст, дислипидемия, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия — все эти факторы по результатам исследований ассоциированы со снижением эндотелийзависимой дилатации плечевых и бедренных артерий, что свидетельствует о дефиците синтеза NO. Риск развития эндотелиальной дисфункции возрастает с увеличением количества факторов кардиоваскулярного риска [228, 66]. Кроме того, повреждающий потенциал различных ФР неодинаков и их определённые комбинации (как, например, при метаболическом синдроме) могут оказывать наиболее неблагоприятное влияние. Помимо внешних факторов, на эндотелий воздействуют местные гемодинамические силы, в частности, напряжение сдвига, которые могут нарушать эндотелиальный гомеостаз.
Большинство исследователей считают несомненным участие факторов кардиоваскулярного риска в возникновении эндотелиальной дисфункции [7]. Однако А1 Smvaidi и соавт., (2000 г.), проанализировав распространённость" таких факторов, как гипертензия, дислипидемия и курение в группах с нормальными коронарными артериями, а также с умеренной и выраженной коронарной дисфункцией, установили, что профиль кардиоваскулярного риска пациентов не различался в зависимости от сохранности эндотелиальной функции. На основании этого был сделан вывод о существовании неизвестных ещё механизмов повреждения эндотелия [42].
Таким образом, индивидуальная восприимчивость эндотелия к повреждающему действию факторов риска, местных гемодинамических сил в совокупности с некоторыми ещё не изученными механизмами и генетической предрасположенностью определяют возникновение и прогрессирование эндотелиальной дисфункции (рис. 1.1). Учитывая основополагающую роль в атерогенезе, ЭД может рассматриваться как суммированный результат воздействия всех факторов риска, или «риск факторов риска», свидетельствующий об атеросклеротическом поражении сосудистой стенки [54, 182,100] (рис. 1.1).
Таким образом, установленным является участие ЭД в возникновении и прогрессировании атеросклеротического поражения коронарных артерий. Однако остаются не до конца изученными причины и механизмы индивидуальной чувствительности эндотелия к повреждению. Учитывая вероятный вклад генетических факторов в предрасположенность к ЭД, изучение влияния полиморфизма генов-кандидатов А СЕ, NOS3, EDN1 на синтез эндотелием веществ-регуляторов сосудистого тонуса представляет несомненный научный интерес.
Патогенетическое и прогностическое значение эндотелиалъной дисфункции при ИБС
Физиологическими антагонистами NO считаются одни из наиболее сильных вазоконстрикторных соединений — эндотелины. В ряде исследований установлена тесная взаимосвязь между эндотелийзависимыми факторами в контроле сосудистого тонуса как у здоровых лиц, так и у пациентов с различными кардиоваскулярными заболеваниями [180, 149]. Существуют данные о том, что NO непосредственно ингибирует выработку эндотелина-1 {ЕТ-1), препятствуя реализации его вазоконстрикторного эффекта [208, 238]. Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что потенцирование синтеза NO может ослаблять тонические влияния ЕТ-1 вследствие снижения его плазменной концентрации [188, 92].
В 1988 году впервые был описан эндотелиальный фактор с высокой вазомоторной активностью, названный впоследствии эндотелином [239]. Эндотелин-1 представляет собой крупный бициклический полипептид, состоящий из 21 аминокислоты. Помимо ЕТ-1 известны две его изоформы — эндотелин-2 и эндотелин-3, которые различаются некоторыми вариациями в аминокислотной последовательности. ЕТ-1 образуется в результате ограниченного протеолиза из «большого эндотелина» под влиянием эндотелин-превращающего фермента. Образование ЕТ-1 происходит в эндотелиальных клетках как на поверхности, так и внутри клеточной мембраны эндотелия, а также на поверхности подлежащих гладкомышечных клеток. Синтез полипептидной молекулы эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, \ ангиотензин, интерлейкин, клеточные ростовые факторы. ЕТ-1 действует паракринным способом на рецепторы гладких мышц сосудов и аутокринно-паракринным способом на эндотелиальные клетки [44]. Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает: 1) стимуляцию всех фаз гемостаза; 2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра; 3) индукцию конституциональных NO синтетаз, прежде всего eNOS, с последующим увеличением синтеза NO.
Идентифицировано несколько подтипов рецепторов, специфически связывающих эндотелины. Взаимодействие каждого подтипа рецепторов с лигандом запускает свойственный ему каскад реакций [11]. ЕТ-А рецепторы обнаруживаются в гладкой мускулатуре сосудов, кардиомиоцитах опосредуя вазоконстрикторный эффект ЕТ-1. ЕТ-В-1 рецепторы локализуются в эндотелиальных клетках преимущественно дистальнои части коронарных сосудов [80, 192, 193, 227] и участвуют в эндотелийзависимой вазодилатации, в то время как имеющиеся в гладкой мускулатуре ЕТ-В-2 рецепторы оказывают вазоконстрикторный эффект.
Действие ЕТ-1 дозозависимо: в физиологических условиях небольшие концентрации ЕТ-1 обеспечивают поддержание базального тонуса сосудов, а, взаимодействуя с ЕТ-В-1 рецепторами, ЕТ-1 стимулирует синтез NO и проявляет себя как вазодилататор. В патологических ситуациях, когда уровень ЕТ-1 резко увеличивается, развивается стойкая вазоконстрикция. [224]. Кроме того, ЕТ-1 воздействует на систему гемостаза, стимулируя агрегацию тромбоцитов [109] и ингибируя фибринолиз [245]. Существуют доказательства того, что ЕТ-1 играет важную роль в процессах апоптоза клеток [207]. В экспериментальных условиях данный пептид демонстрирует позитивный инотропный эффект в отношении изолированной ткани миокарда [51, 153]. Однако при в/венной инфузии ЕТ-1 здоровым добровольцам обнаруживалось снижение ЧСС и ударного объёма сердца, увеличение системной сосудистой резистентности. ЕТ-1 вызывал также ухудшение диастолического наполнения желудочков сердца [131].
Эндотелии рассматривается как маркер ишемической болезни сердца, [205], острого инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов [132]. Содержание ЕТ-1 в плазме повышено у больных со стенокардией даже при отсутствии изменений венечных артерий, при этом у пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке и блокадой левой ножки пучка Гиса оно максимально [127]. При острой ишемии миокарда его уровень в системном кровотоке значительно увеличивается. У пациентов с тяжелым кратковременным ангинозным приступом было выявлено увеличение содержания ЕТ-1 в крови коронарного синуса и в периферической венозной крови [135]. Повышение уровня данного пептида в крови коррелирует с тяжестью ангинальной атаки и предшествующим анамнезом больного [128]. У пациентов с ОИМ уровень ЕТ-1 служит предиктором исхода заболевания: при ишемических и гемодинамических осложнениях инфаркта, сопровождающихся угнетением сердечной деятельности, его концентрация значительно выше по сравнению с таковой у больных без осложнений. Выявлено существенное повышение уровня ЕТ-1 у больных с кардиогенным шоком, а также с вариантной стенокардией во время или непосредственно после приступа, в то время как в межприступном периоде он не отличался от нормы [140]. ЭТ-1 играет важную роль в патологических процессах, возникающих после острой ишемии и реперфузии миокарда. При экспериментальном ОИМ концентрация ЕТ-1 в плазме значительно увеличивалась в дистальном участке перевязанной венечной артерии. Внутрикоронарное введение антител к данному медиатору непосредственно перед перевязкой венечной артерии способствовало уменьшению зоны повреждения миокарда на 45%. Аналогичные данные получены и в другом эксперименте, когда после введения BQ-123, селективного антагониста рецепторов ЕТ типа А, размеры инфаркта миокарда уменьшались на 40% [94, 141].
Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска Атеросклероза, прогноз ибс и полиморфизм генов асе, nos3, edn1 У больных ибс
Распределение /и D вариантов гена AGE среди обследованных больных оказалось следующим: 18 пациентов (21%) имели. ІД генотип, 22 (26%) - D/D, а; 45 (53%)) пациентов? были гетерозиготнымш по изучаемому аллелю;, частоты? аллелей / иD-составили 0,48 и 0;52:соответственно; Распределение аллелей;и-генотипов, гена АСЕ соответствовало равновесию/ Харди-Вайнберга; В; зависимости от генотипа (/Д I/D, D/D) было выделено 3 группы больных.
Как видно из; таблицы 4.1, во всех группах преобладали мужчины; однако, среди носителей D/D генотипа доля лиц мужского пола была наибольшей. Средний возраст больных этой группы составил 52,1±8,7 лет, что достоверно меньше соответствующих показателей среди гомозигот по / аллелю и гетерозигот (59,5± 11 и 56,7±8,2.лет,/7=0;01); Возраст начала ИБС у носителей различных вариантов гена А СЕ не различался;. Среди пациентов; с ///"генотипом отмечалось некоторое увеличение частоты ОИМ; которое, однако; не было статистически: значимым. Достоверных различий по: такому, показателю, как вариант дебюта ИБС между группами также выявлено не было.
При анализе некоторых факторов-, риска атеросклероза в изучаемой выборке обращает на себя внимание высокая распространённость гипертонической болезни в группах больных с 1/1и I/D генотипами (83 и 80%) и относительно более редкая встречаемость этой патологии при D/D варианте. Эти данные находят подтверждение и при сравнении цифр систолического АД, которые максимальны среди гомозигот по аллелю / и минимальны у лиц, не имеющих данного аллеля (р=0,Г4), а. ассоциация более низкого уровня; диастолического АД с D/D генотипом носит статистически значимый характер (/?=0,03). Распространённость СД; ожирения и гиперхолестеринемии оказалась примерно одинаковой при всех вариантах генотипа А СЕ. (табл.4 . 1.):.
Анализ показателей коагулограммы в зависимости-от генотипа АСЕ (табл. 4.3) показал, что хотя, все средние значения находились в пределах нормы, у пациентов с D/D генотипом имелась большая склонность к гиперкоагуляции по сравнению с носителями других генотипов. В этой группе: больных время свёртывания (ВС) крови и время рекальцификациш (ВР) плазмы оказались самыми короткими, аПТИ- наиболее высоким. В то же время у носителей///" генотипа наблюдались максимальные значения ВЄ (р///ш=0,31)и ВР (PII/DD=0,03), а ПТИ был, наоборот, самым низким (pn/DD=Q,11)- Кроме того, у лиц, гомозиготных по аллелю D, уровень фибринолитической активности (ФА) был ниже, чем у гомозигот ///: время спонтанного лизиса эуглобулинового сгустка составило 220,5±44,6 при D/D генотипе против 191±61,5 при генотипе ///,0=0,14). группе пациентов с неблагоприятным прогнозом имелась тенденция к увеличению количества носителей I/D варианта гена АСЕ, не достигшая, однако, статистической значимости. Доли больных с D/D генотипом в группах лиц с различным прогнозом в течение 1 месяца после ОКС достоверно не различались.
К концу шестого месяца после ОКС конечные точки были зафиксированы ещё у пятерых больных с генотипом D/D (всего 8 больных, 50%) и у шестерых с генотипом I/D (всего 17 больных, 38%). Кроме того, к концу шестого месяца после неблагоприятного исхода достигли четверо носителей генотипа /// (22%). Распределение генотипов полиморфного маркёра АСЕ в группах больных с различным прогнозом через 6 месяцев после ОКС представлено в таблице 4.6. Достоверных различий по распространённости того или иного генотипа между группами пациентов выявлено не было.
За 12 месяцев динамического наблюдения у 16 (73%) пациентов с генотипом D/D, 24 (53%) — с генотипом I/D и у 5 (28%) носителей варианта /// имело место неблагоприятное течение ИБС. Как следует из таблицы 4.7, количество больных с генотипом /// было достоверно больше в группе пациентов, имевших благоприятный прогноз (р=0,03). Процент же носителей D/D варианта гена АСЕ был значимо выше среди больных, достигших конечных точек на протяжении 1 года после ОКС (р=0,04). Пациенты с I/D генотипов встречались одинаково часто в обеих группах. На основании этих данных можно заключить, что носители D/D варианта полиморфного маркёра АСЕ имели достоверно повышенный шанс достижения конечных точек в течение 12 месяцев после ОКС (OR = 0,32 с доверительным интервалом 0,11;0,92), тогда как для больных с генотипом I/I наиболее вероятным было благоприятное течение заболевания (OR = 3,85 с доверительным интервалом, 1,23;12,1).
Влияние клинико-анамнестических и генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1
На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена ИБС. ЭД рассматривается как суммарный результат воздействия всех факторов риска, или «риск факторов риска», свидетельствующий об атеросклеротическом поражении сосудистой стенки [54]. В физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации тромбоцитов, коагуляции крови и вазоспазму, но при повреждении сосудистой стенки он способен стать инициатором внутрисосудистой катастрофы -тромбоза [107, 223, 154].
По данным некоторых авторов, имеющаяся у больных с ССЗ эндотелиальная дисфункция ассоциируется со снижением синтеза и биологической активности N0 [59, 133, 69, 4, 209]. Более того, даже у здоровых людей с ангиографически нормальными венечными артериями или с минимальными проявлениями коронарного атеросклероза, но имеющих факторы риска ССЗ, также отмечается снижение активности оксида азота [185]. Пожилой возраст, дислипидемия, курение, артериальная гипертензия сахарный диабет, гипергомоцистеинемия - все эти факторы ассоциированы с нарушением функции эндотелия [79, 224, 172, 125, 179, 173, 67, 68]. Согласно нашим данным, плазменный уровень NO был достоверно ниже у курильщиков по сравнению с некурящими больными. У курящих молодых людей способность к вазодилатации отрицательно коррелировала с количеством выкуриваемых сигарет [66].
Риск развития эндотелиальной дисфункции возрастает с увеличением количества факторов кардиоваскулярного риска [228]. Данные закономерности нашли подтверждение по результатам и нашего исследования: уровень оксида азота был снижен при наличии комплексного влияния 4 и более факторов риска. Выявленная ассоциация ФР с продукцией оксида азота может служить косвенным подтверждением того, что повреждающее действие факторов риска реализуется через сосудистый эндотелий.
Уровень оксида азота коррелировал с тяжестью течения ИБС после ОКС. У пациентов, достигших на протяжении года неблагоприятного исхода, уровень нитрата был достоверно ниже, чем при стабильном течении заболевания. В данной ситуации повышение концентрации N0 при ОКС у больных с благоприятным дальнейшим течением ИБС может носить компенсаторный характер и свидетельствовать об относительной сохранности эндотелиальных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Отсутствие повышения уровня нитрата в момент коронарной катастрофы позволяет заподозрить разбалансировку вазорегуляторных функций эндотелия, способствующую дальнейшему прогрессированию заболевания.
Существует мнение, что эндотелиальная дисфункция сопровождается усилением продукции вазоконстрикторов, в частности, эндотелина-1 [224, 117]. В нашем исследовании концентрация эндотелина-1 оказалась пониженной у большинства обследованных больных. Это противоречит данным о повышении содержания данного пептида при острой ишемии миокарда [132, 135]. Однако в отличие от приведённых исследований, забор крови производился нами после достижения пациентами клинической и лабораторной ремиссии на фоне лечения.
Известно, что ЕТ-1 выполняет не только вазоконстрикторную функцию, но в некоторых случаях может способствовать расслаблению гладкой мускулатуры сосудистой стенки, действуя, например, в низких концентрациях как вазодилататор. Этот эффект сопряжён с высвобождением из эндотелия вазорелаксантов — оксида азота, простациклина, предсердного натрийуретического пептида [225]. Сниженное у большинства больных после ОКС содержание ЕТ-1 в совокупности с нормальным или - при минимальном воздействии факторов риска - повышенным уровнем N0 может свидетельствовать о перераспределении синтеза эндотелиальных медиаторов в сторону вазодилатирующих агентов, носящем адаптивный характер. В данной ситуации логично было бы ожидать повышения плазменной концентрации ЕТ-1 при истощении компенсаторных вазорегулирующих механизмов эндотелия, что мы и наблюдали у пациентов с наиболее тяжёлыми вариантами обострения коронарной болезни сердца. Была установлена ассоциация уровня ЕТ-1 с вариантом ОКС: содержание данного пептида было низким у большинства пациентов после НС, тогда как среди больных, перенёсших ОИМ, преобладали лица с нормальным и повышенным уровнем ЕТ-1. Подобные результаты были получены и Kaski J.C., который сообщил о том, что степень повышения уровня данного пептида в крови коррелирует с тяжестью ишемической атаки и предшествующим анамнезом пациента [127, 128].
![Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-1[В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter](/i/i/4270/366296.png "Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-1[В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter Оганесян Татьяна Сергеевна")
