Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти населения в большинстве стран, в том числе в России. В связи с этим проблема раннего выявления, профилактики, лечения атеросклероза и его клинических проявлений, как основной причины ССЗ особенно актуальна (Оганов Р.Г., 2003). Артериальная стенка крупных и средних сосудов является главной мишенью атеросклероза, начальные атеросклеротические изменения появляются преимущественно в интимо-медиальной оболочке артерий (Вихерт А. и соавт., 1981; Stary Н. et al., 1992). Изменения комплекса «интима-медия», успешно оцениваемые при ультразвуковом сканировании, также являются предиктором кардио- и цереброваскулярных событий (Bots М. et al., 2000; O'Leary D. et al., 1999; Рябиков A., 2006). На современном этапе кардиологии активно изучается полиморфизм генов-кандидатов ССЗ как один из потенциальных факторов риска развития атеросклеротического процесса и, как следствие, ССЗ, вносящих высокий вклад в общую смертность. В контексте настоящей работы интересным является изучение генов матричных металлопротеиназ (Terashima М. et al., 1999; Morgan A.R. et al., 2003), играющих важную роль в патогенезе атеросклероза путем повреждения компонентов внеклеточного матрикса (Watanabe N., 2004; Соловьева Н.И., 1998). Учитывая, что оксид азота является важным атеропротективным фактором, а дефекты в его генерации связаны с повышенным риском развития ССЗ, также представляет интерес изучение полиморфизмов Glu298Asp и 4а/4Ь гена эндотелиальной NO-синтазы (Wang X.L. et al., 1996; Hingorani A.D. et al., 1999). Полиморфизм е2/еЗ/е4 гена аполипопротеина Е имеет важное значение в возникновении гиперлипопротеинемии и развитии атеросклероза (Tiret L. et al., 1994; Xhignesse M. et al., 1991). Большинство работ обнаруживало связь каротидного атеросклероза и толщины интимы-медии с аллелем е4 гена аполипопротеина Е (Cattin L. et al., 1997; Wohlin M. et al., 2007), но имеются и неоднозначные оценки данной ассоциации, в том числе, в тендерном и расовом аспектах. Наследственный дефицит фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) связывают с нарушениями обмена гомоцистеина, который способствует формированию атероматозной бляшки, ускоряя пролиферацию гладкомышечных клеток (Wilcken D. et al., 1996; Hennekens Ch. et al., 1998), в связи с чем представляет интерес анализ ассоциаций С677Т полиморфизма
гена MTHFR с маркерами атеросклероза. Носительство делеционного генотипа I/D полиморфизма гена альфа2В-адренорецептора ассоциируется с артериальной гипертензией, риском острой коронарной недостаточности (Heinonen P. et al., 2002) и внезапной смерти (Snapir A. et al., 2003). Таким образом, изучение ассоциаций указанных генетических полиморфизмов со структурными изменениями артериальной стенки представляется актуальным.
Цель исследования. Изучение ассоциаций атеросклеротического поражения стенки сонных артерий по данным ультразвукового исследования с полиморфизмом ряда генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в семейной выборке из сибирской популяции.
Задачи исследования
Оценить частоту атеросклеротических изменений стенки сонных артерий (наличие бляшек и утолщение интимы-медии) в семейной выборке мужчин и женщин 18-60 лет г. Новосибирска.
Проанализировать распределение генотипов и аллелей ряда генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний: матричной металлопротеиназы-3 (ММРЗ, 5А/6А) и металлопротеиназы-9 (ММР9, С1562Т), эндотелиальной NO-синтазы (eNOS, 4а/4Ъ, Glu298Asp), аполипопротеина Е (АРОЕ, е2/еЗ/е4), <х2В-адренорецептора (ADRA2B, I/D), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR, С677Т) в зависимости от наличия каротидного атеросклероза в той же выборке.
Изучить ассоциации атеросклеротических изменений артериальной стенки с вышеуказанными полиморфизмами генов eNOS, ММРЗ, ММР9, АРОЕ, ADRA2B, MTHFR с учетом взаимодействия с известными факторами риска ССЗ у мужчин и женщин 18-60 лет.
Новизна исследования
Впервые на российском уровне в мультивариантном анализе оценена связь атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования с полиморфизмом комплекса генов-кандидатов ССЗ (eNOS, ММРЗ, ММР9, АРОЕ, ADRA2B, MTHFR) и обнаружен ряд независимых и контекст-зависимых ассоциаций.
В частности, для отечественной выборки впервые выявлена ассоциация каротидного атеросклероза с носительством 5А5А генотипа ММРЗ у мужчин; ассоциация каротидного атеросклероза с носительством Glu298/Glu298 генотипа гена
eNOS при наличии ишемической болезни сердца у мужчин; подтверждена контекст-зависимая ассоциация каротидного атеросклероза с носительством аллеля е4 гена АРОЕ у мужчин; получена отрицательная связь с носительством аллеля D гена ADRA2B у женщин.
3. В рамках генетического анализа впервые обнаружена связь увеличения толщины комплекса «интима-медия» с носительством аллеля 4а гена eNOS, аллелей е2 и е4 гена АРОЕ у женщин.
Основные положения, выносимые на защиту
В обследованной выборке семей каротидный атеросклероз ассоциируется с носительством гомозиготного генотипа 5А5А гена ММРЗ у мужчин.
Увеличение интимо-медиального комплекса сонных артерий связано с носительством аллеля 4а гена eNOS у женщин, каротидный атеросклероз связан с носительством гомозиготного генотипа Glu298/Glu298 гена eNOS у мужчин с ишемической болезнью сердца.
Утолщение интимы-медии сонных артерий ассоциируется с носительством аллелей е2 и е4 гена АРОЕ у женщин; атеросклероз каротидных артерий ассоциируется с носительством аллеля е4 гена АРОЕ у мужчин-курильщиков.
Носительство делеционного аллеля I/D полиморфизма гена ADRA2B имеет отрицательную связь с атеросклеротическим поражением сонных артерий у женщин в обследованной семейной выборке.
Практическая значимость работы Данные о характере структурных изменений артериальной стенки в индивидуальном профиле кардиоваскулярного риска позволяют выделять целевые группы профилактического вмешательства по результатам ультразвукового исследования и могут быть использованы в амбулаторных и стационарных лечебно-профилактических учреждениях кардиологического профиля. Выявленные ассоциации атеросклеротического поражения сонных артерий с некоторыми полиморфизмами генов-кандидатов в перспективе могут быть применены для разработки подходов к дифференцированному проведению профилактических и лечебных мероприятий с учетом индивидуальных генетических особенностей.
Практическое внедрение результатов исследования
Результаты диссертации являются фрагментом бюджетной темы НИИ терапии СО РАМН «Интегральное изучение генетико-средовых особенностей возникновения артериальной гипертензии и поражения внутренних органов/органов-мишеней у жителей Сибири» 2009-2012. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются: в практике кардиологической и медико-генетической службы в клинике и поликлинике НИИ терапии СО РАМН; в учебном процессе на кафедре медицинской генетики Новосибирского Государственного Медицинского Университета; на курсе ультразвуковой диагностики и циклах последипломного усовершенствования по кардиологии и терапии на кафедре терапии ФПК и ППВ НГМУ.
Лично автором выполнены формирование базы данных, статистический анализ; клиническая оценка кардиологического статуса обследуемых; генотипирование полиморфизмов генов-кандидатов ССЗ.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на конкурсе молодых учёных Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), на отчетной сессии НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск, 2009), на Европейском конгрессе кардиологов «Congress of the European Society of Cardiology» (Барселона, 2009), на международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010). Апробация работы проведена на межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН 16 апреля 2010 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа содержит 28 таблиц и 23 рисунка. Указатель литературы включает 318 источников (53 отечественных и 265 зарубежных).
