Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются одной из основных причин инвалидности и смертности среди наиболее трудоспособной части населения (Константинов В В и др, 1994, Алмазов В Л , Шляхто Е В , 2000, Липовецкнй Б М , 2004) В г Новосибирске распространенность ССЗ особенно высока (Никитин Ю П , и др , 1996, MONICA, 2003) В связи с этим, остро стоит проблема их профилактики, как на популяционном, так и на индивидуальном уровнях (Оганов Р Г 199) Без простых и доступных критериев формирования групп повышенного риска, стоимость ее оказывается значительной (Field К, и др , 1999) Использование семейного анамнеза как одного из основных критериев для формирования групп повышенного риска при построении стратегии первичной профилактики позволило бы сделать ее экономически более эффективной (Williams RR и др , 1988, Allen RA, и др, 2001) Однако прогностическая значимость семейного анамнеза дія заболеваемости ССЗ в разных исследованиях оценивается неоднозначно (Conroy RM и др , 1985, Roncaghom МС и др , 1992, Panagiotakos DB и др, 2002, Ranjith N и др, 2002, Taira К и др, 2002) Для расчета индивидуального прогноза и создания, основанных на нем рекомендаций необходимо учитывать особенности конкретной популяции А это невозможно без опоры на генно-кандидатныи подход Однако в случае заболеваний, относящихся к категории мультифакториальных, знание продукта гена, влияния полиморфизма этого гена на функциональные свойства белка дает сугубо теоретическое представление о возможных последствиях носительства отдельных генотипов Многое определяется, как ближайшим окружением гена, так и свойствами функциональной системы, в которой он работает, что в свою очередь, в значительной мере зависит от популяции (ее генофонда) и условий жизни данной популяции Генотип «полезный» в одном генном окружении, может быть «вреден» - в другом То же самое касается и внешних условий генотип, «хороший» в одних условиях, может быть «плох» - в других Часто подобным образом изменяется функциональное значение генотипов в течение жизни индивидуума Следовательно, для каждой популяции будет «свой» набор генов-кандидатов по заболеваниям, в том числе и сердечно-сосудистым Проспективные исследования, при всей их дороговизне и трудоемкости дают наиболее объективную информацию, которая отвечает всем требованиям доказательной медицины Поэтому проверка прогностического значения полиморфизма целого ряда генов-кандидатов, наследственной отягощенности и других факторов риска для заболеваемости и смертности от ССЗ в открытой сибирской городской популяции на основе проспективного исследования является актуальной
Цель исследования
Изучение прогностического значения и ассоциаций полиморфизма геноз-кандидатов, наследственной отягощенности с эндогенными показателями,
факторами риска и ССЗ в открытой сибирской городской популяции на основе одномоментного и проспективного исследований
Задачи исследования
Изучить частоты генотипов и аллелей генов-кандидатов ССЗ в открытой сибирской городской популяции в возрастном интервале 25-64 года
Оценить связь полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с наследственной отягощенностью по ССЗ
Оценить связь полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с эндогенными показателями и факторами риска ССЗ
Оценить связь полиморфизма генов-кандидатов ССЗ с ИБС и АГ (по эпидемиологическим критериям) по данным одномоментного исследования
Изучить полиморфизм генов-кандидатов, у лиц перенесших инфаркт миокарда или инсульт, а также ИБС или ЦВБ на протяжении 10-летноего периода наблюдения
Оценить риск развития ИБС, инфаркта миокарда, церебро-васкулярной болезни и инсульта на протяжении 10-летноего периода наблюдения, у носителей отдельных генотипов генов-кандидатов
Научная новизна 1. Впервые у мужчин европеоидной популяции Западной Сибири выполнено исследование ассоциации ряда полиморфизмов генов-кандидатов ССЗ с факторами риска ССЗ, с ИБС, артериальной гипертензией, инсультом
Впервые у мужчин европеоидной популяции России исследование вышеперечисленных ассоциаций проводилось, как на материале одномоментного скрининга выборки, сформированной согласно международным критериям, принятым для эпидемиологических исследований, так и на материале, полученном в ходе проспективного наблюдения за этой выборкой
Впервые в мире показана ассоциация полиморфизмов генов ADRA2B (I/D), АРОЕ (-A49IT), SP4 (А80807Т), KIR6 2 (Е23К), c-fms (ТС—СА) с наследственной отягощенностью по ССЗ
Впервые у мужчин европеоидной популяции России показано, что уровень общего холестерина значимо отличается у носителей разных генотипов по полиморфизмам генов АСЕ, CCR5, TNF-a, CD 14
Впервые у мужчин европеоидной популяции России показано, что индекс массы тела достоверно различается у носителей разных генотипов по полиморфизмам генов АСЕ, ADRB1, TNF-a
Впервые у мужчин европеоидной популяции России показано, что уровень артериального давления достоверно различается у носителей разных генотипов по полиморфизмам генов ADRA2B, KIR6.2, MTHFR, CCR5
Впервые у мужчин европеоидной популяции России показано, что с ИБС (по эпидемиологическим критериям) по данным одномоментного исследования ассоциированы - АСЕ (I/D), ADRA2B (I/D), Аро Е (-А491Т), TNF-a (-G308A) С артериальной гипертензией ассоциированы ADRA2B (I/D), KIR6 2 (Е23К), MTHFR (С677Т), CCR5 (I/D)
8 Впервые у мужчин европеоидной популяции России показано, что с
инфарктом миокарда (по данным проспективного наблюдения)
ассоциирован полиморфизм С677Т гена MTHFR Тогда как с ИБС при
проспективном наблюдении ассоциированы АСЕ (I/D), Аро Е (е2/еЗ/е4),
TNF-a (-G308A)
9 Впервые в мире по данным проспективного наблюдения показано, что с
инфарктом миокарда и ИБС ассоциирован полиморфизм -А491Т гена Аро Е
10 Впервые в мире показано, что полиморфизм гена c-fms (ТС—СА)
ассоциирован 1) с уровнем общего холестерина, 2) с артериальной
гипертензией, по данным одномоментного исследования, 3) с инсультом и
инфарктом миокарда, по данным проспективного наблюдения
11 Впервые в мире показано, что I/D полиморфизм гена c-fms ассоциирован 1)
с уровнем общего холестерина, 2) с ИБС, по данным проспективного
наблюдения
Положения, выносимые на защиту
Частоты генотипов и аллелей изученных генов-кандидатов ССЗ в открытой сибирской городской популяции в возрастном интервале 25-64 года значимо не отличаются от частот в других европеоидных популяциях
С наследственной отягощенностью по ССЗ ассоциированы - АСЕ (I/D), ADRB1 (A145G), ADRA2B (I/D), SP4 (А80807Т), Gp Ilb/IIIa (А1/А2), Аро Е (-А491Т), Аро Е (е2/еЗ/е4), TNF-a (-G308A), KIR6 2 (Е23К), MTHFR (С677Т), CCR5 (I/D), c-fms (ТС—CA)
Полиморфизмы генов-кандидатов ССЗ ассоциированы с эндогенными показателями артериальное давление, индекс массы тела, общий холестерин, холестерин ЛПВП, глюкоза, а также с факторами риска ССЗ -избыточная масса тела, ожирение, дислипопротеидемия
По данным одномоментного исследования с АГ в мужской популяции ассоциированы - ADRA2B (I/D), KIR6 2 (Е23К), Аро Е (е2/еЗ/е4), MTHFR (С677Т), CCR5 (I/D), c-fms (ТС—CA)
По данным одномоментного исследования с ИБС в мужской популяции ассоциированы - АСЕ (I/D), ADRA2B (I/D), Аро Е (-А491Т), TNF-a (-G308A), а при проспективном наблюдении - АСЕ (I/D), Аро Е (е2/еЗ/е4), Аро Е (-А491Т), TNF-a (-G308A), c-fms (I/D)
6 При проспективном наблюдении с инфарктом миокарда ассоциированы -Аро Е (-А491Т), MTHFR (С677Т), c-fms (ТС—СА), с инсультом - c-fms (ТС—СА)
Практическая значимость
По результатам эпидемиологического исследования выявлены наиболее прогностически значимые показатели семейного анамнеза, свидетельствующие о наличии предрасположенности к ССЗ, которые могут служить основой для формирования групп повышенного риска этого заболевания в деятельности практических врачей Для лиц с определенным по данным семейного анамнеза повышенным риском развития ИБС представляется целесообразным проведение ранних профилактических мероприятий, индивидуализированных с
учетом профиля корригируемых факторов риска, а в дальнейшем, возможно, и с учетом данных генотипирования по ряду ОНП генов-кандидатов Выявленные ассоциации ОНП генов-кандидатов с эндогенными показателями, факторами риска и семейным анамнезом подчеркивают необходимость объединить данные генотипирования с семейным анамнезом и использовать семью как объект для вмешательства в профилактических программах Внедрение-Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на циклах усовершенствования и семинарских занятиях в ГУ НИИ терапии СО РАМН, на кафедре медицинской генетики ГОУ ВПО Новосибирского медицинского университета
Результаты диссертации явились фрагментом плановой темы НИИ терапии СО РАМН 2002-2004 гг и одним из разделов текущей госбюджетной темы "Молекулярно-геиетические и молекулярно-биологические механизмы формирования липидных факторов риска заболеваний терапевтического профиля в Сибири"
Апробация работы проведена 24 октября 2006 г на межлабораторном семинаре ГУ НИИ терапии СО РАМН
Основные положения диссертации были доложены на Российской научно-практической конференции "Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней" (Москва, 1997), на конкурсе молодых ученых, проходившем в рамках V Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 1998), на 1-ом съезде геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2000), на 1-ом Международном рабочем совещании «Биоразнообразие и динамика экосистем Северной Евразии- информационные технологии и моделирование» (Новосибирск, 2001), на Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2001), на 1-ой научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002), на Сибирской научно-практической конференции «Наследственные болезни и патология человека» (Новосибирск, 2003), на 4-ой международной конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 2003), на конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004), на V-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), на 1-ом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005), на 1-ом Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), на научной сессии НИИ кардиологии ТНЦ (Томск, 2005), на научной сессии НИИ Терапии СО РАМН (Новосибирск, 2000), на Российской научной конференции с международным участием «АГ от Короткова до наших дней» (С-Петербург, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы Российской кардиологии» (Москва, 2005), на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), на 3-й международной конференции «Геномика, протеомика, биоикформатика и нанотехнологии в медицине» (Новосибирск, 2006), на
международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006)
Публикации
Опубликовано 55 работ по теме диссертации
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 200 печатных страницах, содержит 140 таблиц и 4 рисунка Работа состоит из введения, трех глав, представляющих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов и рекомендаций Список использованной литературы включает 347 отечественных и зарубежных источников
