Содержание к диссертации
Стр.
Список сокращений 8-9
Введение 10-17
ГЛАВА 1. Обзор литературы 18-71
Этиология и патогенез инфаркта миокарда 18-20
Патофизиология тромбообразования
в коронарных артериях 20-27
Адгезивно - агрегационная функция тромбоцитов 20-23
Роль коагуляционного гемостаза в процессах тромбообразования при атеросклерозе 23
Первичные и вторичные антикоагулянты 24-24
Фибринолиз 26-27
1.3. Патофизиологические особенности
развития 0-образующего ИМ ; 27-28
Принципы лечения О-образующего ИМ 28-32
Рецидивирующие расстройства
коронарного кровообращения 32-34
1.6.Оценка эффективности
тромболитической терапии 34-39
Роль кардиальных ферментов плазмы для оценки эффективности реперфузии 34-35
Роль ЭКГ для оценки реперфузии и
проходимости артерии 35-37
1.6.3. Роль коронароангиографии в оценке
эффективности тромболитической терапии 37-39
1.7. Роль воспаления в патогенезе атеросклероза и
острых коронарных синдромов 39-40
1.8. Прогностическая значимость С-реактивного
белка у больных инфарктом миокарда 40-44
1.9. Роль перекисного окисления липидов при
атеросклерозе и ишемии 44-45
1.9.1. Свободнорадикальные процессы при
ишемии и инфаркте миокарда 45-47
1.10. Роль гипергомоцистеинемии в формировании
и развитии ИБС 47-51
1.10.1. Общие сведения 47-48
1.10.2. Связь ГГЦ с развитием ИБС 48-63
1.11 .Диагностическое значение неинвазивных
методик при остром инфаркте миокарда 51-52
1.11.1. Вариабельность ритма сердца в клинике
острого периода инфаркта миокарда 52-59
1.11.2. Дисперсия интервала ОТ в клинике
острого периода инфаркта миокарда 59-63
1.12. Прогнозирование течения ИБС у больных, перенесших инфаркт миокарда
перед выпиской из стационара 63-71
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 72-98
Характеристика исследованных больных 72-76
Методы исследования 77-98
Определение активности КФК крови 77-78
Определение активности МВ-КФК крови 78-79
Определение содержания С-реактивного белка 79-81
Определение активности супероксиддисмутазы
в эритроцитах 81-82
Определение активности глутатионпероксидазы вэритроцитах ----- 82
Определение содержания малонового
диальдегида в плазме 82-83
2.2.7. Определение уровня гомоцистеина в крови 83-84
Определение агрегационной способности тромбоцитов 84-85
Определение активности антитромбина III 85-86
Определение нарушений в системе протеина С 86-87
Электрокардиография 87-88
Эхокардиография в покое 88-89
Суточное мониторирование ЭКГ 89-91
Тредмил-тест . . 91-94
2.2.15.Коронароангиография и левая вентрикулография 94-98
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 99-194
3.1. Оценка эффективности тромболитической терапии 99-105
3.1.1 .Динамика ЭКГ в первые сутки инфаркта миокарда 99-101
3.1.2. Динамика уровня КФК. МВ-КФК в сыворотке
крови в первые сутки инфаркта миокарда 101-105
3.2. Клиническое течение инфаркта миокарда
в госпитальном периоде 105-109
3.2.1. Эндоваскулярные вмешательства в госпитальном
периоде инфаркта миокарда 109-111
3.2.2. Коронарное шунтирование в госпитальном
периоде инфаркта миокарда 111-112
3.3. Состояние коронарного русла у больных
инфарктом миокарда 112-116
3.4. Динамика процессов перекисного окисления
липидов в исследуемых группах больных 116-126
3.4.1. Показатели ПОЛ и антиоксидантных ферментов
при реперфузии и окклюзии инфаркт-связанной артерии 116-124
3.4.2. Содержание МДА у пациентов с Q-образующим
передним инфарктом миокарда без аневризмы
и с аневризмой левого желудочка 124
3.4.3. Содержание СОД у пациентов с Q-образующим
передним инфарктом миокарда без аневризмы
и с аневризмой левого желудочка 125
3.4.4. Содержание ГП у пациентов с Q-образующим
передним инфарктом миокарда без аневризмы
и с аневризмой левого желудочка 125-126
3.5. Динамика содержания С-реактиного белка и
лейкоцитов в периферической крови у больных
исследуемых групп 126-133
Уровень СРБ при реперфузии и окклюзии инфаркт-связанной артерии 126-127
С-реактивный белок у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда 127-128
С-реактивный белок у пациентов с рецидивирующими
расстройствами коронарного кровообращения 128
3.5.4 С-реактивный белок у пациентов с недостаточностью
кровообращения и аневризмой левого желудочка 128-130
3.5.5. Уровень СРБ у пациентов с Q-образующим
передним инфарктом миокарда без аневризмы и
с аневризмой левого желудочка 130-131
3.5.6. Динамика количества лейкоцитов у больных
инфарктом миокарда в зависимости от эффективности
тромболитической терапии 131-133
3.6. Взаимосвязь нарушений обмена гомоцистеина и
некоторых показателей системы свертывания крови 134-139
3.6.1. Результаты определения уровня гомоцистеина
в исследуемых группах больных 134-136
3.6.2. Результаты исследования агрегации тромбоцитов
в исследуемых группах 136-137
3.6.3. Оценка уровня антитромбина III
в исследуемых группах 137-138
3.6.4. Результаты определения общей активности
протеина С 138-139
3.7. Вариабельность сердечного ритма и дисперсия
интервала QT на ЭКГ у больных в исследуемых группах 140-156
3.7.1. Динамика показателей вариабельности сердечного
ритма у больных 1-й группы 140-142
3.7.2. Динамика показателей вариабельности сердечного
ритма в группах осложненного и неосложненного острого
инфаркта миокарда у больных 2-й группы 142-143
Динамика показателей вариабельности ритма сердца в группах с наличием и без сердечной недостаточности II — ГУ ФК по классификации Killip 143
Характеристика больных острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии по наличию систолической дисфункции левого желудочка
по результатам эхокардиографии 143-144
3.7.4.1. Показатели конечного диастолического и конечного
систолического размеров левого желудочка
у пациентов в исследуемых группах 143-144
3.7.4.2. Показатели общей сократимости миокарда 144-145
3.7.5. Взаимосвязь показателей вариабельности ритма
сердца и систолической дисфункции левого желудочка
по данным эхокардиографии в группе больных
осложненным инфарктом миокарда 145-146
3.7.6. Показатели вариабельности ритма сердца у больных
1-й группы с развитием рецидивирующих
расстройств коронарного кровообращения 147
3.7.7. Показатели вариабельности ритма сердца у больных
2 группы с развитием рецидива инфаркта миокарда, ранней
постинфарктной стенокардии, безболевой ишемии 147-148
3.7.8. Взаимосвязь показателей вариабельности ритма
сердца и смертности в ранние сроки инфаркта миокарда 148
3.7.9. Динамика дисперсии корригированного интервала ОТ
в первые сутки острого инфаркта миокарда у больных
после проведенной тромболитической терапии 149-150
3.7.10. Значения дисперсии интервала ОТ в группах
с наличием и без сердечной недостаточности II - IV ФК
по классификации Killip 150
3.7.11. Взаимосвязь динамики дисперсии интервала ОТ
и систолической дисфункции левого желудочка по данным
эхокардиографии в группе больных осложненным
инфарктом миокарда 150-151
3.7.12. Показатели дисперсии ОТ у больных инфарктом
миокарда 1 группы с развитием рецидивирующих
расстройств коронарного кровообращения 151-152
3.7.13: Показатели дисперсии интервала ОТ у больных
2 группы с развитием рецидивирующих
расстройств коронарного кровообращения 152
3.7.14. Показатели дисперсии интервала ОТ у
исследуемых больных, перенесших повторный
инфаркт миокарда в течение 1 года 152-153
3.7.15. Взаимосвязь дисперсии интервала ОТ и нарушений
ритма в остром периоде инфаркта миокарда 153-154
3.7.16. Динамика дисперсии корригированного интервала ОТ
при проведении стресс-теста на тредмиле по стандартному
протоколу у больных наличием стеноза более 70 % одной
или двух коронарных артерий 154-155
3.7.17. Динамика дисперсии корригированного интервала ОТ
при проведении стресс-теста на тредмиле по стандартному
протоколу у больных наличием стеноза более 70 % трех
коронарных артерий 155-156
3.8. Отдаленные результаты исследования 156-167
Клиническое состояние больных 157-161
Результаты нагрузочного тестирования у
исследуемых больных 161-163
3.8.3. Результаты исследования сократительной
способности миокарда в группах больных в зависимости
от тактики лечения 163-167
3.8.4. Медико-социальные аспекты лечения больных 167
3.9. Анализ клинико-анамнестических данных и их
влияние на прогноз заболевания у больных
инфарктом миокарда 167-177
3.10 Клинические примеры 178-194
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 195-228
Выводы 229-232
Практические рекомендации 233-234
Список литературы 235-276
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ SALH - S — аденозил — L - гомоцистеин АД — артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат АПФ — ангиотензин — превращающий фермент AT ПІ - антитромбин III ВСР — вариабельность сердечного ритма ВТК - ветви тупого края ГГЦ — гипергомоцистеинемия
ГМК-КоА-редуктаза - гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза ГП - глутатионпероксидаза ЖЭС - желудочковая экстрасистолия ИБЄ — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела ИСА - инфаркт - связанная артерия КАГ - коронароангиография КДО — конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер КК — клиренс креатинина KGO - конечный систолической объем КСР — конечный систолический размер КФК - креатинфосфокиназа ЛЖ — левый желудочек ЛКА - левая коронарная артерия ЛП — левое предсердие ЛПНП - липопротеины низкой плотности МДА— малоновый диальдегид МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота МС - метионинсинтетаза МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза НЖТ - наджелудочковая тахикардия НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия НК — недостаточность кровообращения ОВ — огибающая ветвь ОИМ - острый инфаркт миокарда ОКС - острый коронарный синдром ПЖ - правый желудочек ПКА - правая коронарная артерия ПМЖВ — передняя межжелудочковая ветвь
ПП - правое предсердие
ПС — протеин С
IIS - протеин S
РПС - ранняя постинфарктная стенокардия
СМЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ
СРБ — С-реактивный белок
ТЛБАП — транслюминальная баллонная ангиопластика
ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка
ТЛТ - тромболитическая терапия
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
ТхА2 - тромбоксан А2
ТФ - тканевой фактор
ФВ - фракция выброса
ФВл - фактор Виллебранда
ФК — функциональный класс
ХС - холестерин
ЦБС - цистатионин - бета - синтетаза
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
Введение к работе
Инфаркт миокарда (ИМ) в течение многих лет является одной из главных причин инвалидизации и смертности населения во многих экономических развитых странах. В Российской Федерации в 2006 году от этого заболевания умерло более 60 000 человек. Госпитальная летальность сохраняется на уровне 15-22% при первичном ИМ и достигает 40% при повторном. По данным Департамента Здравоохранения г. Москвы за 2004 г., госпитальная летальность составила 19,5%. Таким образом, ИМ является не только медицинской, но и важной социальной проблемой современного общества [66 ]. В последние несколько лет наметилась тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, так, в 2006 году в Российской Федерации отмечено снижение смертности на 4%. По данным Д.Г. Иоселиани (2008г) за прошедшие 7 лет смертность от инфаркта миокарда в Москве снизилась на 28%. Это стало возможным в связи с более широким внедрением- тромболитической терапии, в том числе и на догоспитальном этапе и высокотехнологичных методов восстановления проходимости коронарных артерий. В настоящее время многие рандомизированные клинические исследования посвящены проблеме эндоваскулярного лечения инфаркта миокарда. Однако тактика эндоваскулярного лечения предусматривает комплексный гибкий подход. При этом стратегия экстренного достижения реперфузии коронарной артерии определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации [124]. Ежегодно появляются новые факты, способные существенно повлиять на сложившуюся тактику ведения данной категории больных [43].
В настоящее время доказано, что основной причиной развивающегося инфаркта миокарда является тромбоз коронарных артерий, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Поэтому основной патогенетический метод
лечения инфаркта миокарда — это скорейшее восстановление проходимости пораженной инфаркт-связанной артерии, а также борьба с её реокклюзией [60]. С целью восстановления коронарного кровотока в настоящее время используются тромболитическая терапия, ангиопластика, аортокоронарное шунтирование. На сегодня тромболитическая терапия - самый доступный путь достижения коронарной реперфузии у больных ИМ. Тромболитическая терапия успешно восстанавливает антеградныи кровоток у 60-90% пациентов. [266,267]. Открытое или окклюзированное состояние инфаркт-обусловленной артерии - важный предиктор смертности у больных, перенесших ИМ. Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий инфаркт-связанной артерии в первые 2-3 недели после успешного тромболизиса составляет 8-12%, а в течение 1 года наблюдения — 15-25%.[322]. Если тромболитическая терапия безуспешна, кровоток, как правило, может быть восстановлен при помощи транслюминальной ангиопластики (ТЛАП), проводимой немедленно после неудачного тромболизиса. [394]. Серьезной проблемой определения показаний к проведению немедленной ТЛАП является точная идентификация пациентов, у которых тромболитическая терапия не восстановила антеградныи кровоток. Создание четкого алгоритма оценки эффективности, ТЛТ позволит провести точный отбор пациентов для ангиопластики и избежать необоснованных экстренных катетеризации.
Оценка степени риска при остром инфаркте миокарда необходима для выявления тех больных, у кого определенные медицинские вмешательства могут улучшить клинические, исходы. На прогноз после перенесенного ИМ оказывают влияние такие факторы, как возраст больного, пол, наличие ИМ в анамнезе, сахарный диабет, артериальная гипертония, дислипидемия, курение и предшествующие цереброваскулярные события [9]. К числу наиболее важных факторов относятся состояние функции левого, желудочка, нарушение ритма сердца и развитие повторных эпизодов ишемии (приступов
стенокардии) [38, 39]. К методам, позволяющим составить представление об этих характеристиках, относят пробы с физической нагрузкой, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование [10,35,41,62].
Ведущее место в работах по определению прогноза жизни больных ИБС занимают тесты с физической нагрузкой, сочетающие возможность многосторонней оценки состояния сердечно-сосудистой системы [319]. Нагрузочный тест позволяет косвенно судить о степени снижения насосной функции левого желудочка, о характере индуцируемой нагрузкой ишемии миокарда и нарушениях ритма [356]. В настоящее время этот метод используется как тест первой ступени для оценки степени риска кардиологических больных, определяющий дальнейшее направление исследования [157, 129].
Прогностическое значение систолической дисфункции хорошо известно. Результаты исследования CAST показали, что снижение ФВ на каждые 10% сопровождалось увеличением летальности. [412] Однако нарушение сократимости левого желудочка не всегда обусловлено только развитием некроза или рубцовым поражением миокарда. Состояния обратимой миокардиальной дисфункции, получившие названия "гибернация" [31,196] и "оглушенность" миокарда [191], также вызывают нарушения региональной и глобальной сократительной функции ЛЖ. Поэтому выявление гибернирующего миокарда и восстановление коронарного кровотока играют важную роль в отношении прогноза течения ИБС [246].
Совершенствование лабораторной и инструментальной диагностики позволило расширить возможности врача в прогнозировании течения инфаркта миокарда. Роль нарушения процессов перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда хорошо изучена [228, 229], однако остается открытым вопрос о диагностической ценности этих изменений в разные сроки-заболевания и их связи с развитием различных осложнений инфаркта миокарда. В последние годы появились сообщения о том, что
некоторые показатели, в частности С-реактивный белок, гомоцистеин, могут быть маркерами неблагоприятного течения инфаркта миокарда [143,164,180]. В последние годы активно изучается значение неинвазивных показателей для прогнозирования ближайших, и отдаленных исходов инфаркта миокарда [124, 127, 134, 177, 214]. Несмотря на то, что в большинстве клинических исследований подобной направленности было убедительно показано, что увеличение дисперсии интервала QT электрокардиограммы, у больных, перенесших инфаркт миокарда, является независимым фактором неблагоприятного прогноза и эти результаты имеют серьезное электрофизиологическое обоснование, а сама методика ее регистрации достаточно проста, до настоящего времени последняя в большей степени является, исследовательской,, но не рутинным клиническим инструментом. Сравнительно новым неинвазивным методом оценки прогноза у больных инфарктом миокарда является исследование вариабельности ритма сердца, обладающей независимой прогностической ценностью в определении- риска, смерти и, как полагают, позволяющей оценить вегетативную регуляцию сердечной деятельности у данной категории больных. Клиницистам трудно разобраться в потоке информации, исходящей из различных научных центров, и выбрать из множества обсуждаемых переменных (корригированных и некорригированных) наиболее воспроизводимые и прогностически важные показатели, равно как и определиться со сроками их регистрации. Несмотря на то, что исследованию дисперсии QT и вариабельности ритма сердца при остром инфаркте миокарда посвящено значительное количество работ [37, 112, 125, 129, 134, 155, 161], многие вопросы еще требуют уточнения. В частности, представляет интерес, зависят ли данные электрокардиографические показатели от клинических особенностей инфаркта миокарда, наличия или отсутствияреперфузии после проведенной тромболитическойтерапии.
Таким образом, представляется актуальным разработка эффективного критерия оценки эффективности тромболитической терапии, оценка прогностического значения нарушений в системе перекисного окисления липидов и гемостаза, роль с-реактивного белка и гипергомоцистеинемии в прогнозировании течения инфаркта миокарда, влияние неинвазивных диагностических тестов на отдаленный прогноз заболевания в зависимости от эффективности тромболитической терапии и наличия осложнений, проведение многофакторного анализа показателей с целью выявления наиболее четких маркеров тяжести течения инфаркта миокарда после системного тромболизиса.
Цель исследования: разработка системы оценки эффективности тромболитической терапии инфаркта миокарда и прогноза развития заболевания на госпитальном и постгоспитальном этапах наблюдения, выявление прогностических факторов развития осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после тромболитической терапии. . . _ _. . - - -
Задачи исследования:
Провести оценку эффективности тромболитической терапии и оценить взаимосвязь с развитием осложнений инфаркта миокарда и их характером.
Разработать алгоритм оценки эффективности тромболитической терапии
Изучить интенсивность процессов перекисного окисления липидов и ее влияния на прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Изучить диагностическую ценность определения содержания С-реактивного белка для оценки достижения реперфузии и прогнозирования осложнений инфаркта миокарда.
Изучить взаимосвязь гипергомоцистеинемии и нарушений внутрисосудистого свертывания крови, оценить роль этих нарушений в развитии осложнений инфаркта миокарда.
Определить- взаимосвязь между электрокардиографическими показателями (дисперсией интервала QT, вариабельностью сердечного ритма) и клиническим течением инфаркта миокарда после тромболитической терапии.
Изучить роль анамнестических факторов (предшествующей истории ИБС, наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) и наличия сопутствующих заболеваний в прогнозе наступления реперфузии и развитии осложнений инфаркта миокарда.
Провести- многофакторный анализ клинических, биохимических и инструментальных показателей с целью определения наиболее значимых факторов развития осложнений инфаркта миокарда в катамнезе.
Критерии включения: В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 30 до 80 лет. Ангинозный приступ при поступлении должен был продолжаться не менее 30 минут и не более 6 часов. На ЭКГ регистрировался подъем сегмента ST более 1 миллиметра в двух и более смежных отведениях, больной был согласен на участие в исследовании.
Критерии исключения: Критериями исключения являлись: противопоказания для проведения тромболизиса и коронароангиографии, кардиогенный шок, хронические нарушения ритма и проводимости сердца, отказ больного от участия в исследовании.
Научная новизна: Впервые показана возможность с высокой степенью достоверности клинически выявлять категорию больных, у которых тромболитическая терапия не восстановила антеградный кровоток, разработана математическая модель оценки достижения реперфузии. Впервые проведен многофакторный анализ анамнестических, клинических,
инструментальных и лабораторных данных в первые сутки заболевания, выявлена их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания и летальностью в течение 3-х лет от развития инфаркта миокарда. Показана роль гипергомоцистеинемии в развитии рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения. Впервые продемонстрировано, что у больных ИМ после системного тромболизиса при наличии гипергомоцистеинемии в 2,6 раз чаще отмечается развитие рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения. Получены достоверные доказательства того, что у пациентов после перенесенного ИМ наблюдается положительная корреляционная зависимость агрегационной способности тромбоцитов от уровня гомоцистеина. Показана диагностическая ценность определения уровня- С-реактивного белка в развитии сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда. Впервые было показано, что стойкое снижение влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы коррелирует с наличием клинических признаков сердечной недостаточности. Впервые показано, что значительное снижение параметров вариабельности ритма сердца у больных инфарктом миокарда без реперфузии повышает вероятность развития рецидива инфаркта миокарда, увеличивает риск смерти от острой сердечной недостаточности. Впервые выявлено, что увеличение корригированной дисперсии интервала QT при стресс-тесте на тредмиле более чем на 50% от исходного уровня является признаком клинически значимого стеноза 1-2 коронарных артерий, менее 30% - трехсосудистого поражения.
Практическая значимость. Показана возможность в ранние сроки (через 3 часа от начала тромболитической терапии) выявления категории больных, у которых не произошла реперфузия в инфаркт-ответственной артерии с целью проведения им экстренной транслюминальнои ангиопластики. Выявлена низкая информативность нагрузочных тестов у больных инфарктом миокарда в ранние сроки и несоответствие результатов
нагрузочных проб состоянию коронарного русла. Предложено проведение диагностической коронароангиографии всем больным инфарктом миокарда после тромболитической терапии. Полученные в работе данные позволяют рекомендовать использование такого биохимического показателя как С-реактивный белок, а также динамику показателей перекисного окисления липидов с целью оценки течения раннего постинфарктного периода у больных инфарктом миокарда после системного тромболизиса.
Целесообразно включение определения уровня гомоцистеина в крови в комплексное гемостазиологическое обследование больных ИМ. Необходимо использовать информацию о диагностической роли неинвазивных методик, таких как определение интервала QT, вариабельности сердечного ритма у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда, которым проводилась тромболитическая терапия.
Проведенное исследование позволяет выявить группу больных с повышенной вероятностью электрической нестабильности миокарда и риском развития фатальных нарушений ритма и сердечной недостаточности на фоне острого инфаркта миокарда, а также с риском летального исхода.
Раннее выделение категорий больных инфарктом миокарда с повышенным риском осложнений позволит применить более активные методы лечения (медикаментозные и/или хирургические) для улучшения качества жизни таких пациентов.
Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го и 6-го отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации, отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения заболеваний сердца и магистральных сосудов, 5 отделения сердечно-сосудистой хирургии ГКБ №15 им. О.М.Филатова, ГКБ№13, ГКБ№4. Результаты используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета РГМУ.
