Содержание к диссертации
Введение
Глава I. CLASS Обзор литератур CLASS ы 13
1.1. Актуальность проблемы коморбидности в современной клинической практике 13
1.2. Патогенетические параллели АГ и ХОБЛ 17
1.2.1. Влияние гипоксии на повышение АД 17
1.2.2. Роль активации РААС в патогенезе АГ при ХОБЛ 19
1.2.3. Влияние оксидативного стресса и воспаления на функциональную активность эндотелия 20
1.3. Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ 27
1.4. Новые терапевтические мишени для лечения АГ при ХОБЛ 35
Глава II. Материалы и методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 3 7
2.2. Дизайн исследования 39
2.3. Критерии клинической эффективности 41
2.4. Методы исследования 42
2.4.1. Суточное мониторирование АД 42
2.4.2. Исследование центральной гемодинамики 43
2.4.3 Исследование функции внешнего дыхания 44
2.4.4. Методика определения содержания ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови 45
2.4.5. Исследование антиоксидантных ферментов в эритроцитах и сыворотке крови 46
2.4.5.1. Определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы 46
2.4.5.2. Определение концентрации сывороточной супероксиддисмутазы 48
2.4.5.3. Определение активности эритроцитарной глутатионпероксидазы 48
2.4.6. Определение общей антиоксидантной ёмкости сыворотки крови 49
2.4.7. Определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови 50
2.4.8. Определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - sVCAM-І в сыворотке крови 51
2.5. Статистическая обработка результатов 52
Глава III. Оценка эффективности антигипертензивной терапии препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан у пациентов с АГ и ХОБЛ 54
3.1. Клиническая эффективность лечения 54
3.2. Динамика показателей СМАД 58 3.2.1 Изменение показателей СМАД под влиянием терапии
комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил 58
3.2.2. Изменение показателей СМАД под влиянием терапии эпросартаном 62
3.2.3. Особенности показателей суточного мониторирования АД в различных группах терапии в зависимости от степени бронхиальной обструкции 66
3.3. Динамика показателей ФВД 69
3.3.1 Изменение показателей ФВД под влиянием терапии комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил 69
3.3.2. Изменение показателей ФВД под влиянием терапии эпросартаном 70
3.4. Динамика морфофункциональных параметром сердца в процессе терапии 72
3.4.1 Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне лечения комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил 72
3.4.2. Динамика морфофункциональных параметром сердца на фоне лечения эпросартаном 77
3.4.3. Изменение центральной гемодинамики в процессе терапии в зависимости от степени выраженности бронхиальной обструкции 81
Глава IV. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ на фоне антигипертензивной терапии 86
4.1. Динамика маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ и ХОБЛ в процессе лечения препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан 86
4.2. Динамика маркера оксидативного стресса у пациентов с АГ и ХОБЛ в процессе лечения препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан 90
4.3. Изменение показателей антиоксидатной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ в процессе лечения препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан 92
4.4. Динамика маркеров системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты в процессе терапии в зависимости от степени выраженности бронхиальной обструкции 100
Клинический пример 109
Глава V. Обсуждение полученных результатов 112
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список литературы 132
- Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ
- Определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - sVCAM-І в сыворотке крови
- Изменение показателей ФВД под влиянием терапии комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил
- Изменение показателей антиоксидатной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ в процессе лечения препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан
Введение к работе
Несмотря на современные достижения в инструментальной, лабораторной диагностике и в лечении артериальной гипертонии (АГ), остаются малоосвещенными вопросы особенностей патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии АГ у пациентов хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
По литературным данным сочетание ХОБЛ и АГ в среднем встречается в 35% случаев [24]. Ранее считалось, что эти заболевания являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако, данные, полученные в ходе недавно проведенных крупномасштабных исследований свидетельствуют о наличии высокозначимой связи развития сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ.
В настоящее время показана доминирующая роль гипоксии как основного механизма развития системной АГ у больных ХОБЛ [10]. Предполагается, что гипоксия у больных ХОБЛ может повышать АД за счет отрицательных влияний на функцию эндотелия, являясь одной из самых главных причин активизации процессов свободно-радикального и перекисного окисления и, следовательно, развития оксидативного стресса что, по мнению многих исследователей, является связывающим звеном между ХОБЛ и АГ наряду с дисфункцией эндотелия. Кроме того, одно из ведущих мест в патогенезе ХОБЛ принадлежит хроническому воспалению, инициация и поддержание которого опосредованно усиливает образование свободных радикалов с увеличением эндотелийповреждающих стимулов. Таким образом, запускается патологический круг, основными звеньями которого являются: системная гипоксия, хроническое системное воспаление, повреждение эндотелия сосудов, формирование оксидативного стресса [46].
Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, снижать лёгочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему.
Всё вышеописанное диктует необходимость более детального изучения общих взаимоотягощающих механизмов АГ и ХОБЛ с поиском дифференцированных путей медикаментозной коррекции при сочетании этих нозологии.
Цели исследования
Определить возможности медикаментозной коррекции дисбаланса в системе оксиданты-антиоксиданты и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне артериальной гипертонии.
Задачи исследования
Изучить уровень маркеров системного воспаления, показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных с АГ и ХОБЛ и оценить их вклад в формирование эндотелиальных нарушений.
Определить взаимосвязи между показателями центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания, маркерами системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ.
Провести комплексную оценку эффективности и безопасности применения блокатора AT і-рецепторов - эпросартана и комбинированного препарата - трандолаприла и верапамила, изучить их влияния на параметры СМАД, показатели ЦГД, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной системы у больных с АГ и ХОБЛ.
Оценить влияние проводимой терапии на параметры ЦГД, СМАД, ФВД, показатели функционального состояния эндотелия и системы оксиданты-антиоксиданты в зависимости от степени выраженности бронхиальной обструкции.
На основании комплекса лабораторно-инструментальных исследований разработать дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии и дифференцированный подход к назначению изучаемых препаратов у исследуемой категории больных.
Научная новизна исследования
Проведена комплексная оценка функции эндотелия, интенсивности оксидативного стресса и системного воспаления у больных ХОБЛ и АГ. Впервые изучено состояние системы антиоксидантнои защиты и влияние оксидантов на потенцирование развития эндотелиальной дисфункции, оценена роль персистирующего системного воспаления в качестве важного механизма инициации развития сердечно-сосудистой патологии у лиц с ХОБЛ, оценено подавление негативных эндотелиальных воздействий на течение АГ с помощью антигипертензивной терапии у лиц с сопутствующей ХОБЛ. Проведена оценка эффективности и безопасности использования препаратов эпросартан и комбинации трандолаприла с верапамилом СР у больных с ХОБЛ и АГ, определено их влияние на показатели ФВД, суточного мониторирования АД, центральную гемодинамику, а также на состояние факторов, инициирующих развитие дисфункции эндотелия.
Практическая значимость
Полученные данные отражают значимость степени гипоксии,
развития системного воспаления и оксидативного стресса, являющихся
важными патогенетическими звеньями, способствующими
прогрессированию как АГ, так и ХОБЛ.
Для оптимизации лечения АГ у этих больных, предложено использование блокатора ATj-рецепторов (БАР) - эпросартана и комбинированного препарата - трандолаприла/верапамила в связи с их
положительным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, центральную гемодинамику, стимуляцию протективных антиоксидантных механизмов и снижение интенсивности системного воспаления у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ.
Для определения значимости эндотелиальных повреждений при этих патологиях рекомендуется определение уровня оксидантов в сыворотке крови, концентрации и активность антиоксидантных ферментов и определение уровня экспрессии маркеров системного воспаления -адгезивных межклеточных молекул и концентрации С-реактивного белка. Основные положения, выносимые на защиту
В патогенезе АГ при ХОБЛ существенная роль принадлежит развитию хронического системного воспаления низкой градации, оксидативного стресса и дисфункции эндотелия, которая выявляется у пациентов с различной тяжестью ХОБЛ, но наиболее значима при выраженных обструктивных нарушениях.
Терапия б локатором AT і-рецепторов и комбинацией ИАПФ и антагониста кальция обладает вазо- и кардиопротективным действием, снижая интенсивность оксидативного стресса и уменьшая воздействия повреждающих воспалительных факторов на сосудистый эндотелий, стимулируя антиоксидантную защиту, а также положительно влияет на центральную гемодинамику, тем самым замедляя прогрессирование каждой из патологий.
Определение выраженности эндотелиальных повреждений способствует более детальному подходу к подбору терапии, а их своевременная коррекция - замедлению темпов прогрессирования сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ.
Существенная роль развития дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты, а также степень системного воспаления и изменения этих систем в процессе проведенной терапии доказывают их высокую диагностическую значимость в комплексной
оценке сердечно-сосудистой системы у пациентов с АГ и ХОБЛ и могут использоваться в качестве дополнительных критериев эффективности проводимой антигипертензивной терапии. 5. Выраженная бронхиальная обструкция снижает эффективность проводимых лечебных мероприятий, что требует более тщательного подбора антигипертензивной терапии и контроля за её эффективностью.'
Личный вклад
Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик больным проводилось суточное мониторирование АД, а также функция внешнего дыхания. Диссертантом осуществлялся сбор образцов крови с дальнейшим определением в них С-реактивного белка, ацилгидроперекисей, антиоксидантных ферментов. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 95%.
t-
Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ
С учетом описанной выше высокой значимости кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ, актуальной задачей для кардиологов и терапевтов является как профилактика и раннее выявление признаков сердечнососудистой патологии, так и подбор адекватной терапии на этапе сформировавшегося заболевания. В связи с этим не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение препаратов не только эффективно снижающих АД, но и учитывающих ряд требований.
Помимо достаточного снижение АД в течение суток, необходим адекватный контроль цифр АД в ночные и ранние утренние часы с учетом максимальной степени выраженности бронхиальной обструкции в данное время суток. Антигипертензивный препарат должен быть совместим с базисными средствами лечения ХОБЛ, не должен негативно влиять на тонус бронхов, бронхиальную проходимость и бронхореактивность, кроме того, при данном сочетании патологий, одним из обязательных требований к терапии является снижение давления в легочной артерии, нормализующее действие на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудистой стенки. Желаемыми эффектами при назначении гипотензивной терапии для больных с сопутствующей ХОБЛ также является ряд особенностей, таких как: воздействие на патогенетические звенья АГ при ХОБЛ, регресс системного воспаления и уменьшение влияний провоспалительных стимулов, антиоксидантная защита и положительное влияние на эндотелиальную функцию.
Диуретики. В 7-м отчете Межведомственного национального комитета по выявлению, диагностике и лечению артериальной гипертонии при Национальном Институте Здоровья США (JNC VII) [138] рекомендуется использование диуретиков, как препаратов первой линии для лечения АГ, однако нет данных, подтвержденных рандомизированными клиническими исследованиями, о преимуществах применения этой группы препаратов у пациентов с ХОБЛ. Существуют теоретические предпосылки использования этих препаратов при присоединении правожелуд очковой недостаточности у пациентов с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. Предполагается благоприятное влияние терапии диуретиками на регресс ремоделирования легочных сосудов [124]. В литературе существуют данные о влиянии ацетазоламида на легочную гемодинамику. Показано, что применение ацетазоламида способствует увеличению минутной вентиляций легких, что повышает гематокрит и нарушает гемодинамику при поражении правых отделов сердца при хронической бронхиальной обструкции [210]. Исследований по влиянию тиазидовых диуретиков на легочную гемодинамику до настоящего времени не было проведено. Однако, представляется возможным их применение в малых дозах у пациентов с нарушенной бронхиальной проходимостью без усиления сухости слизистой бронхов, снижения мукозного индекса легких и ухудшения реологические свойства крови, характерных при использовании петлевых диуретиков [38]. Таким образом; с учетом частого добавления гидрохлортиазида к стандартной схеме антигипертензивной терапии, актуальным также представляется проведение исследований, подтверждающих эффективность и безопасность тиазидовых диуретиков при лечении пациентов с ХОБЛ и АГ.
Применения р - адреноблокаторов (БАБ) часто избегают у пациентов с сопутствующей ХОБЛ из-за возможной стимуляции бронхоспазма, однако существенная активность симпатоадреналовой системы, особенно при усугублении бронхообструктивного синдрома, делает патогенетически оправданной использование данной группы препаратов. При появлении кардиоселективных БАБ возможности коррекции АГ и лечения ИБС у больных ХОБЛ значительно расширились.
Кардиоселективные БАБ следует назначать больным ХОБЛ в малых дозах под контролем бронхиальной проходимости. Эти препараты не являются средствами первого ряда, а дополнительными клиническими показаниями к назначению БАБ являются тахиаритмии у пациентов с сочетанной патологией, не корригируемые антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем). На фоне терапии БАБ у пациентов с ХОБЛ требуется более жесткий клинический контроль и мониторирование показателей функции внешнего дыхания. Проведенное в США исследование The Cooperative Cardiovascular Project [109] показало, что применение бета-блокаторов больными ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией снижает кардиоваскулярный риск смерти, не увеличивая смертность от легочной патологии. Особого внимания заслуживают данные двух систематических обзоров The Cochrane Library, которые на основании анализа 48 рандомизированных слепых контролируемых исследований выявили, что кардиоселективные БАБ не вызывают статистически значимого снижения ОФВі и ухудшения клинического течения бронхообструктивных заболеваний [196]. Применение высокоселективного Рі-адреноблокатора - небиволола приводит к улучшению показателей центральной гемодинамики, уменьшению степени дисфункции эндотелия и микроциркуляторных расстройств, практически не влияя на показатели функции внешнего дыхания и не ухудшая бронхиальную проводимость у пациентов с ХОБЛ, осложненной хроническим лёгочным сердцем.
Определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - sVCAM-І в сыворотке крови
Принцип метода основан на методе твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа с образованием конъюгата частиц золота с моноклональными антителами к СРБ в исследуемом образце крови [26].
Оборудование: NycoCard READER, II, набор для определения СРБ.-in vitro, состоящий из пластиковой камеры с мембраной с моноклональными антителами к СРБ, разбавителя, конъюгата и промывочного раствора; автоматические дозаторы фиксированного объема (на 5 и 50 мкл).
Ход определения: 5 мкл сыворотки крови помещали в пробирку с разбавителем и тщательно перемешивали в течение 10 секунд. Вносили 50 мкл разбавленного образца в рабочую ячейку пластиковой1 камеры, ожидая, полного впитывания образца в мембрану в течение 30 секунд. Далее на мембрану добавляли 1 каплю конъюгата и через 30 секунд после впитывания вносили 1 каплю промывочного раствора. В присутствии патологических количеств СРБ мембрана рабочей ячейки окрашивалась в красно-коричневый цвет, интенсивность которого была прямо пропорциональна концентрации СРБ в образце. Считывание результатов на NicoCard READER II проводили в течение 5 минут. Уровень СРБ отражает интенсивность, персистирующего системного воспаления низкой градации при хроническом заболевании, а при результате ниже 5 мг/л в нашем исследовании свидетельствует о его отсутствии:
Определение данного маркера в сыворотке крови проводилось при помощи иммуноферментного набор «BMS 232 sVCAM-І» фирмы BenderMedSystems (Австрия) на иммуноферментном анализаторе StatFax 3200 фирмы Awareness Technology (США).
Ход определения: сыворотку разбавляли 1:50 рабочим буфером. Добавлялось по 50 мкл смеси конъюгатов во все ячейки. Далее вносилось по 100 мкл приготовленных стандартов в дублях и по 100 мкл каждого разбавленного образца в соответствующие ячейки. Инкубировалось 2 часа при комнатной температуре на встряхивателе. Ячейки трижды промывались, затем вносилось по 100 мкл субстратного раствора во все ячейки. Инкубировалось ещё 20 мин. После добавляли по 100 мкл стоп-раствора во все ячейки. Оптическую плотность ячеек определяли при 450 нм. Для образцов умножали результат на 50, т.к. они разводились в 50 раз во время анализа. Ожидаемые значения составляли 1090 ±237 нг/мл. Увеличение экспрессии VCAM-1 свидетельствует об активации эндотелия сосудов с дальнейшим развитием его дисфункции.
2.5 Статистическая обработка результатов
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Описательная статистика предоставлялась для демографических показателей, исходных значений показателей и значений показателей после проведенного лечения в каждой группе пациентов.
Статистическое сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для показателей, распределенных приближенно нормально). В случае относительно небольшого объема выборки при сравнении количественных признаков в параллельных группах использовался соответствующий непараметрический аналог - критерий Манну - Уитни - Вилкоксона. Для сравнения распределения качественных переменных применялся критерий %2 с поправкой Йетса или точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим распределением). При относительно небольшом объеме выборок статистическое сравнение количественных признаков в нескольких параллельных группах проводилось с помощью непараметрического аналога дисперсионного анализа ANOVA - метода Краскела - Уоллиса (Kruskal - Wallis test). В случае, если этот тест устанавливал наличие статистически значимых различий, проводились дальнейшие попарные сравнения групп.
Статистическое сравнение средних изменений значений количественных показателей во времени терапии проводилось с помощью парного t-критерия Стьюдента для показателей с нормальным распределением признака. При малом объеме выборки при попарном сравнении количественных признаков использовался соответствующий непараметрический аналог - критерий Вилкоксона. Статистическая значимость изменений во времени качественных показателей проверялась с помощью критерия МакНемара для дихотомических переменных.
Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливается на уровне 5%. В статистическом анализе данных использовались только имеющиеся наблюдения, отсутствующие значения не восстанавливались.
Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону для переменных групп исходных значений. Также проводилось определение статистической значимости полученной связи.
Изменение показателей ФВД под влиянием терапии комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил
При определении основных направлений антигипертензивной терапии больных АГ в сочетании с ХОБЛ необходим выбор лекарственного препарата, способного не только эффективно снижать АД, но и быть безопасным в отношении состояния бронхиальной проходимости, поэтому оценка любого антигипертензивного препарата у таких пациентов должна включать исследование динамики показателей ФВД. Большой интерес представляет изучение клинической эффективности комбинации ИАПФ и АК, а также использование БАР, как препаратов, обладающих надежным гипотензивным действием, не оказывающих влияния на бронхиальную проходимость и улучшающих легочную гемодинамику, что особенно важно для пациентов рассматриваемой категории.
До начала терапии комбинацией трандолаприл/верапамил усредненные значения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВі) и индекса Тиффно (FEVi/FVC%) по группе в целом составляли 55,5±9,3% и 54,9±10,2% соответственно, что свидетельствует о наличии значительных нарушений бронхиальной проходимости (Табл. №17).
При исследовании динамики ФВД изменения показателей проходимости бронхов и объемных характеристик в сторону их увеличения достигли статистической значимости, однако клинически существенных изменений выявлено не было. Положительная динамика показателей бронхиальной проходимости, вероятно, связанная с воздействием на гемодинамику малого круга кровообращения и, таким образом, на снижение артериальной легочной гипертонии, является критерием безопасности применяемого вмешательства у исследуемой категории больных.
При изучении влияния терапии эпросартаном на показатели ФВДІ. отмечено незначимое клинически увеличение как, объемных, так И: скоростных показателей (Табл. № 18).
У б пациентов в процессе лечения отмечена отрицательная динамика; ОФВь максимальной объемной скорости выдоха при 50 % и 75% жизненной: емкости легких (FEF5U и FEF75), однако, данные изменения не были связаны; с проявлением симптомов усиления бронхиальной обструкции, их уменьшение не превышало 6,5%, что может быть расценено, как нормальное колебание описываемых показателей у пациентов с ХОБЛ.
По нашему мнению, эпросартан не оказывает прямого влияния на улучшение показателей ФВД. Вентиляционно-перфузионные эффекты препарата опосредованы его воздействием на центральную гемодинамику и, прежде всего, на снижение артериальной легочной гипертонии. Это положительно влияет на механику дыхания и приводит к улучшению вентиляционной функции легких.
Таким образом, оба изучаемых препарата показали свою хорошую переносимость и безопасность у больных АГ с сопутствующей ХОБЛ вне зависимости от степени выраженности явлений обструктивного синдрома. 3.4. Динамика морфофункциональных параметров сердца в процессе терапии
Актуальной задачей исследователей у больных АГ в сочетании с ХОБЛ является изучение параметров внутрисердечной гемодинамики, так как своевременная диагностика нарушений систолической и диастолической дисфункций левого и правого желудочков у данной категории больных и их оптимальная медикаментозная коррекция будут способствовать снижению темпов прогрессирования этих двух заболеваний, формированию хронического легочного сердца и левожелудочковой недостаточности. 3.4.1. Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне лечения комбинированным препаратом трандолаприл/верапамил
Было доказано, что предпочтительной комбинацией антигипертензивной терапии для предотвращения развития и прогрессирования гипертрофии миокарда ЛЖ у пациентов с АГ является сочетание ИАПФ с АК [70, 200]. Таким образом, высокая эффективность и хорошая переносимость совместного применения ИАПФ и АК может быть перспективной для применения пациентами с сочетанием АГ и ХОБЛ, кроме того, обладая важным преимуществом - выраженным кардиопротективным действием.
Изменение показателей антиоксидатной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ в процессе лечения препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан
Одну из первых линий защиты клеток от агрессивного действия свободных радикалов обеспечивают антиоксидантные ферменты -супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионзависимые пероксидазы, удаляющие органические перекиси [22, 37]. Система ПОЛ-антиоксиданты в норме хорошо сбалансирована и работает по принципу обратной связи. Постоянство содержания естественных антиоксидантов служит одним из основных показателей нормального гомеостаза. Активность системы антиоксидантной защиты зависит от выраженности воздействий, индуцирующих ПОЛ. При чрезмерной активации факторов, стимулирующих усиление ПОЛ, происходит срыв физиологических антиоксидантных протекторных механизмов с дальнейшим повышением продукции свободных радикалов и перекисей.
СОД, катализируя реакцию дисмутации супероксидного радикала в перекись и кислород, является главным антиоксидантным ферментов в легких. Известны три изоформы данного фермент: внутриклеточная, митохондриальная и внеклеточная [88, 163, 222, 223]. Внутриклеточная СОД в большом количестве содержится в бронхиальных и альвеолярных эпителиальных клетках и сосудистом эндотелии [79, 87]. Внеклеточная СОД локально защищает эндотелиоциты от повреждения активными радикалами кислорода [35].
Анализируя исходные значения сывороточной концентрации СОД у пациентов каждой группы терапии и сравнивая их со средними значениями в группе «норма» (Рис. 4А и 4Б), мы получили минимальную статистически незначимую разницу. Количество СОД в группе терапии препаратом трандолаприл/верапамил до лечения составило 52,2 нг/мл, в группе терапии эпросартаном - 52,4 нг/мл по сравнению с контрольной группой здоровых «курильщиков» - 47,3 нг/мл (р=0,4830 и р=0,2710 соответственно) (Табл. №29 и №30). Все пациенты, включенные в наше исследование имели достаточно большой стаж курения. Таким образом, немаловажную роль в инициации дисбаланса в системе оксиданты/антиоксиданты играет курение -ведущий этиологический фактор развития ХОБЛ у обследуемых нами пациентов. Стаж курения в группе «норма» составил 33,8 пачко-лет по сравнению с 40,6 и 40,4 пачко-лет в группе терапии препаратами трандолаприл/верапамил и эпросартан соответственно. Значимая роль в формировании оксидативного стресса отведена повреждающему воздействию табачного дыма. Легкие, являясь источником синтеза большинства антиоксидантов, наиболее уязвимы в этом отношении, так как в них повышена возможность протекания свободнорадикальных процессов [46]. Основываясь на важности патогенетической значимости СРО в формировании ХОБЛ, увеличение легкими синтеза антиоксидантов может иметь потенциальную терапевтическую значимость.
Количественный анализ СОД сыворотки крови выявил достоверное повышение её концентрации на фоне терапии комбинацией трандолаприла и верапамила на 60,5% до 79,0±21,3 нг/мл по сравнению с исходными значениями (р 0,0001). Лечение эпросартаном способствовало увеличению содержания СОД на 79,3% до 79,8±27,8 нг/мл (р 0,0001).
Изучая активность эритроцитарной СОД, мы получили сопоставимые данные с её концентрацией в сыворотке крови. Исходные значения данного показателя в группе терапии комбинацией ИАПФ и АК по сравнению с группой «здоровых» курильщиков не достигли статистической значимости и составили 32,6±6,3 ед. акт./мг НЬ и 36,7±7,0 ед. акт./мг НЬ соответственно (р=0,0650) (Рис. 5А). Разница между средними значениями активности СОД в группе терапии эпросартаном до лечения по сравнению с группой «норма» - 32,6±6,3 ед. акт./мг НЬ и 38,6±8,2 ед. акт./мг НЬ соответственно - оказалась более значимой (р=0,0370) (Рис. 5Б). Полученные достоверные различия не могут быть оценены как клинически значимые из-за небольшой выборки пациентов.
