Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Хроническая сердечная недостаточность, патогенетические механизмы, возможные методы их коррекции:
1.1 Понятие о цитокинах и роль цитокиновой активации в
патогенезе ХСН
Роль аутоиммунных нарушений в патогенезе ХСН
Значение дисфункции эндотелия при ХСН
Статины как противо спалительные средства
2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика обследованных больных
Дизайн исследования
Методы исследования
3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Показатели вазорегулирующей функции эндотелия, эхокардиографии, уровень NT-proBNP, цитокинов, растворимого рецептора интерлейкина-2, С-реактивного белка, эндотелина, оксида азота, антимиокардиальных аутоантител у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФКI-IV (NYHA)
Показатели вазорегулирующей функции эндотелия, эхокардиографии, уровень NT-proBNP, цитокинов, растворимого рецептора интерлейкина-2, С-реактивного белка, эндотелина, оксида азота у больных с ИБС и
сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином
3.3 Показатели вазорегулирующей функции эндотелия, 95
эхокардиографии, уровень NT-proBNP, цитокинов,
растворимого рецептора интерлейкина-2, С-реактивного
белка, эндотелина, оксида азота, антимиокардиальных аутоантител у больных дилатационной кардиомиопатией с сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)
3.4 Показатели вазорегулирующей функции эндотелия, 106
эхокардиографии, уровень NT-proBNP, цитокинов,
растворимого рецептора интерлейкина-2, С-реактивного
белка, эндотелина, оксида азота у больных дилатационной кардиомиопатией с сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином
Обсуждение полученных результатов исследований 121
4.1 Механизмы иммунного воспаления при ХСН различной 121
этиологии
4.2 Особенности иммунотропного действия статинов при 144
ХСН различной этиологии
Иммунокорригирующие свойства статинов при ДКМП 148
Иммунокорригирующие свойства статинов при ИБС 158
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 170
ВЫВОДЫ 181
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 183
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 184
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИИ:
АГ - артериальная гипертония
АКШ - аортокоронарное шунтирование
АМАТ - антимиокардиальные аутоантитела
АЛТ- аланинаминотрансфераза
АРА II-
АСТ-
ГМК-КоА-редуктаза-
ДКМП-
ДЭ-
Е,А-
ЕТ-
ИАПФ-
КДР-
КСР-
КДО-
ксо-
мк-
МНС-ІІ -моЛПНП -мРНК-МСР-1
лж-
пзвд-
сн-
СРБ-
соэ-
ТБКА-
ТГ-
ФВ-
ФК-
ХСН-
хс -
антагонисты рецепторов ангиотензина II
аспартатаминотрансфераза гидроксиметил глутарил Ко-редуктаза дилатационная кардиомиопатия дисфункция эндотелия
скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю
(А) диастолу эндотелии
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ишемическая болезнь сердца
конечный-диастолический размер
конечный-систолический размер
конечный-диастолический объем
конечный-систолический объем
митральный клапан
основной комплекс гистосовместимости II
модифицированные липопротеиды низкой плотности
матричная рибонуклеиновая кислота
протеин хемоатрактации моноцитов-1
левый желудочек
поток-зависимая вазодилатация
сердечная недостаточность
С-реактивный белок
скорость оседания эритроцитов
транслюминальная баллонная коронароангиопластика
триглицериды
фракция выброса
функциональный класс
хроническая сердечная недостаточность
холестерин
лпонп-лпвп-
цГМФ-
эзвд-экс-
CSF-CXCR 4-Decel time (DT> GM-CSF-
ICAM
IFN-y-
IgA,M,G-
IkB-
IL-l,IL-lp,IL-6,IL-18-
IL-1R-
IL-lRrp
IL-l,IL-lp\IL-6,IL-18-
IVRT-
L-NMMA - NG -
LTB (4) -
NAD(P)H оксидаза -
NFkB-
NK- клетки -
NOS (iNOS, eNOS) -
NT-proBNP -NYHA-OATP2B1-PPAR-RhoAVRho киназы -
SIL-2R-STNFR-TNFa-Thl, Th2-
липопротеиды очень низкой плотности
липопротеиды высокой плотности
циклический гуанозинмонофосфат
эндотелий-зависимая вазодилатация
электр окар дио стимулятор
колониестимулирующие факторы
рецепторы хемокинов
время замедления первого потока в диастолу
гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующии
фактор
молекулы межклеточной адгезии
интерферон гамма
иммуноглобулины А, М, G
ингибитор ядерного фактора транскрипции
интерлейкины 1,1- бета, 6, 18
рецептор интерлейкина 1
белок, родственному рецептору IL-1 (IL-1 receptor - related
protein)
интерлейкины 1, 1- бета, 6, 18
время изоволюмического расслабления миокарда
монометил L - аргинин
лейкотриен В4
никотинамидадениндинуклеотид оксидаза
ядерный фактор «каппа-би»
натуральные киллеры
синтетазы оксида азота ( iNOS - индуцируется цитокинами, eNOS - эндотелиальная NO-синтетаза ) N-терминальный мозговой натрийуретический пептид
Нью-Йоркская ассоциация кардиологов
органический анион, транспортирующий полипептид 2В1
рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом
RhoA - белок; Rho киназа - киназа, ассоциированная с белком
растворимый рецептор интерлейкина 2
растворимый рецептор фактора некроза опухоли
фактор некроза опухоли а популяции Т- лимфоцитов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и укорочение продолжительности жизни населения развитых стран. Как показывает статистика, в течение последних 20 лет распространенность ХСН в развитых государствах значительно увеличилась, достигнув в некоторых из них эпидемического уровня, [1-8]. В США сердечной недостаточностью страдают более 5 млн.человек, из них 1.5 млн имеют ее высокий (III-IV) функциональный класс по классификации NYHA. Эпидемиологические исследования последних 5 лет, проведенные в России выявили такие тревожные факты:
в 2002 году в РФ насчитывалось 8.1 млн человек с клинически значимыми признаками ХСН, из которых 3.4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [9]
в 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары больных [10]
у 4/5 всех больных с СН в России это заболевание ассоциируется с АГ и у 2/3 больных - с ИБС [9]
более 55% пациентов с клинически значимой СН имеют практически нормальную сократимость миокарда (ФВ левого желудочка>50%) и число таких больных будет неуклонно увеличиваться [11, 12]
5) однолетняя смертность больных с клинически выраженной СН
достигает 26-29%, то есть за один год в РФ умирает от 880 до 986 тысяч
больных СН [12, 13]
Несмотря на разработку специальных рекомендаций по лечению больных с ХСН, общее число госпитализаций и частота ранних повторных госпитализаций при этом состоянии не только не уменьшилась, но имеют тенденцию к увеличению. В США общее число госпитализированных людей в возрасте 35 лет и старше с основным диагнозом «сердечная недостаточность» возросло с 577 000 в 1985 г. до 871 000 в 1995 г [6]. У больных старше 65 лет, страдающих ХСН, частота повторных госпитализаций в течение 6 мес. после выписки из стационара составила 36% в 1985 г. и 44% в 1997 г [1, 6, 7].
Высокая частота повторных госпитализации при ХСН становится не только медицинской, но и социальной проблемой, так как обусловливает значительные экономические затраты на лечение. Уже в 1991 г. расходы на оплату стационарного лечения больных с ХСН превышали расходы на оплату стационарной терапии пациентов' острым инфарктом миокарда и онкологическими заболеваниями, вместе взятыми. С 1993 по 1998 гг. эти затраты только в США возросли с 10 до-20 млрд. долларов в год, а общие затраты на лечение больных с ХСН составляют около 1-2% всех средств, выделяемых на здравоохранение [1, 6, 7].
Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев ХСН во всех странах независимо от политической и экономической ситуации [1-8]. Данные о распространенности сердечной недостаточности к середине'90-х годов XX века такие:
1 .Распространенность клинически выраженной ХСН в популяции не
менее 1.8-2.0%;
2.Среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает
до 6-10%, и декомпенсация становится самой частой причиной
госпитализации пожилых людей;
3.Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка в
4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН;
4.3а 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за
40 лет увеличилось в 6 раз;
5.Пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%
б.Риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции в целом.
Все это обусловливает поиск новых методов диагностики и терапии ХСН. По мнению ряда исследователей [14-16] ключевую роль в патогенезе ХСН могут играть иммунные изменения. Сегодня ясно, что для разработки новых методов диагностики и лечения необходимо раскрыть механизмы иммунных нарушений при ХСН различной этиологии. Известно, что наиболее частой причиной развития ХСН является ИБС. Но чтобы понять вклад иммунных механизмов в развитие осложнений при ИБС необходимо сравнить данную нозологию с другими заболеваниями, где иммунные нарушения играют ключевую роль. Таким заболеванием является дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ДКМП, большая часть случаев которой входит в группу воспалительных кардиомиопатии, аутоиммунный механизм является основным в патогенезе заболевания. Воспалительные поражения миокарда при ДКМП в большинстве случаев заканчиваются нарушением сократительной функции сердца и развитием кардиомиопатии.
Ряд авторов, доказали связь повышенного уровня IL-18 с тяжелым клиническим течением заболевания: повышением ФК ХСН и декомпенсацией при ИБС [14]. При повышении функционального класса (ФК) ХСН (NYHA) [17-19], а также при нарушении диастолической функции сердца [18] наблюдалось увеличение уровня IL-1, sIL-2R, TNF-a, IL-6, а высокий уровень TNF-a ассоциировался с прогрессированием ХСН [20] и ухудшением качества жизни [16]. Выявлена связь высокой концентрации IL-6 с нарушением сократительной функции сердца при ХСН [21]. Установлено, что цитокины - IL-1, TNF-a усиливают продукцию белка МСР-1, который вызывает миграцию моноцитов в интиму сосудов [22], и тем самым способствуют развитию атеросклероза. Доказано, что высокий уровень IL-12, IL-18, IFN-y у экспериментальных
животных способствовал развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов снижал выраженность явлений атеросклероза на 15-69% [15].
Многими авторами исследованы факторы воспаления, принимающие участие в патогенезе ДКМП. Так, при изучении эндомиокардиальных биоптатов было обнаружено увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами и повышение экспрессии мРНК TNF-a в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [23, 24]. Рядом авторов показано, что высокий уровень IL-6 ассоциируется с левожелудочковой дисфункцией и обусловливает высокую летальность [25], а повышение содержание TNF-a, IL-6 было взаимосвязано с нарушением интерстициального миокардиального метаболизма коллагена [26]. Выявлено, что высокие уровни цитокинов5 - TNF-a и IFN-a [27], соответствуют злокачественному течению миокардита и прогрессированию- недостаточности кровообращения. Доказано, что сыворотка больных с ДКМП обладает высокой хемотаксической способностью, что ассоциировалось. с повышенным уровнем МСР-1 [28]. При ДКМП хемокины (МСР:1, IL-8) и рецепторы хемокинов (CXCR 4) были локализованы в большом количестве в миокарде, что доказывает участие этих факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [29, 30].
Есть немногочисленные работы, показавшие определенное сходство в механизмах иммунного воспаления при ИБС и ДКМП. Так, при изучении ткани сердца, взятой во время пересадки у больных с ишемической и дилатационной кардиомиопатией, было обнаружено большое количество IL-6 и его рецепторов в ткани сердца, что позволяет думать о патологической роли данного цитокина при этих заболеваниях [31]. Известно, что аутоантитела являются компонентом воспалительной реакции. При ИБС и ДКМП обнаружено наличие аутоантител к определенным сердечным структурам, что свидетельствует о причастности аутоиммунных нарушений к патогенезу заболевания. При данной
нозологии выявлены антикардиолипиновые антитела класса IgA, высокий уровень которых сочетался с увеличением частоты и продолжительности ишемических эпизодов [32]. Установлено, что при ИБС имеются обширные поля фиксации IgG в интерстициальной ткани, очагах дезорганизации мышечных элементов миокарда и в очагах его склерозирования [33].
Имеющиеся данные позволяют предположить, что цитокины играют большую роль в патогенезе воспаления при ХСН ишемической и неишемической этиологии. Однако механизмы развития воспаления с участием цитокинов не раскрыты, не установлены особенности взаимосвязи медиаторов воспаления с другими звеньями иммунитета при ХСН различной этиологии.
На сегодняшний день ведется поиск новых препаратов, обладающих комплексным воздействием на воспалительный процесс при ХСН. В связи с выявлением плейотропных эффектов у статинов проводится изучение их действия на иммунные механизмы воспаления при ХСН [34, 35]. На эндотелиальных клетках и моноцитах, макрофагах человека показано, что статины препятствуют индукции экспрессии основного комплекса гистосовместимости II (МНС-П) интерфероном-у (IFN-y) [36], тем самым подавляя активирование Т-клеток. Атеросклеротические бляшки, у пациентов, принимавших статины, содержали значительно меньше липидов, макрофагов, Т-клеток, матричных металлопротеиназ-2 [37], что свидетельствовало о влиянии статинов на воспалительные реакции при ИБС [37]. Применение статинов при ДКМП также давало обнадеживающие результаты: улучшалось клиническое течение и сократительная функция сердца, и снижался уровень провоспалительных факторов (СРБ, IL-6, TNF-a), смертность [34, 35]. Данные позволяют рассматривать статины как препарат, обладающий комплексным действием на воспалительный процесс. Это было продемонстрировано в исследованиях (JUPITER, в ряде клинических и экспериментальных работ)
[34-38]. В то же время результаты двух крупных исследований (GISSI-HF, CORONA) [39, 40] продемонстрировали отсутствие эффекта от применения статинов, что требует более детального изучения особенностей иммунотропного действия на моделях ХСН (ИБС, ДКМП) для уточнения (выработки) показателей для терапии статинами.
Таким образом, в связи с наличием изменений в иммунных механизмах воспаления при этих нозологиях, ведущих к развитию ХСН, представляется актуальным дать сравнительную характеристику системного воспалительного и аутоиммунного ответа у пациентов с ХСН различной этиологии, а также возможность использования статинов для коррекции воспалительного процесса.
Цель исследования: изучение роли гуморальных факторов
воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии сердечной
недостаточности различной этиологии и механизмов
иммунокорригирующего действия статинов
Задачи исследования:
1. Изучение клинико-функциональных параметров (дисфункции эндотелия
с пробой реактивной гиперемией, эхокардиографии) у больных с ИБС и
ДКМП с сердечной недостаточностью ФКI-IV (NYHA).
Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)
Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)
4 Сравнительный анализ взаимосвязи-маркеров воспаления у больных с ХСН различной этиологии (ИБС, ДКМП)
Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином
Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином
Научная новизна:
Впервые дана сравнительная характеристика иммунологических изменений у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП. Изучены механизмы воспалительной реакции у больных с ХСН различной этиологией и выявлены различия в механизмах иммунных нарушений при ИБС и ДКМП. Установлено, что при ХСН воспаление играет важную роль в возникновении осложнений заболевания — нарушений ритма по типу мерцательной аритмии, нарушениях систолической и диастолической функции сердца и при эндотелиальной дисфункции.
Показана роль аутоиммунного фактора (антимиокардиальных аутоантител) и медиаторов воспаления в прогрессировании тяжести сердечной недостаточности при ХСН. Выявлено, что выраженность аутоиммунного компонента является характерной для* воспалительной реакции и определяет выраженность эндотелиальной дисфункции, нарушение функции сердца и тяжесть ХСН.
Впервые проведено сравнительное изучение иммунокорригирующих свойств аторвастатина при ХСН различной этиологии. Показано, что применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При этом у больных с ИБС выявлены разнонаправленные изменения в уровне маркеров воспаления,
что свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью корригирует все звенья воспалительного процесса.
Разработан комплекс лабораторно-инструментальных параметров для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной' недостаточности) и контроля эффективности терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией выявлено нарушение эндотелиальной функции, являющейся одним из важных патогенетических звеньев при данной патологии.
Тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента (антимиокардиальных аутоантител).
Тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по уровню NT-proBNP, коррелирует с повышением уровня медиаторов воспаления (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 с NT-proBNP), что указывает на участие воспалительной реакции в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных.
Развитие нарушения ритма сердца (преимущественно по типу мерцательной аритмии) при ХСН ассоциируется с повышением уровня медиаторов воспаления (IL-18, sIL-2R, IFN-y, СРБ).
Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией при ХСН.
При ХСН активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической1 функции сердца.
Статины при ХСН обладают противовоспалительным эффектом.
При ДКМП снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При ИБС выявлены разнонаправленные изменения уровня провоспалительных факторов: снижение уровня СРБ, IFN-y, IL-8, sIL-2R, метаболитов оксида азота, повышение уровня IL-6, IgG и противовоспалительных цитокинов (IL-10), что свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все звенья воспалительного процесса.
Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6 - месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, который включает 296 источников: 42 на русском, 254 на иностранном языках. Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 31 рисунками.
