Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1 .ПМК как вариант дисплазии соединительной ткани 20
1.2.ОсложненияПМК 23
1.3 .Клиническая картина ПМК 26
1.4.Психопатологический статус и его коморбидность ПМК...30
1.5.Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у лиц с ПМК 32
1.6..Некоторые вопросы патогенеза ПМК 34
1.7.Дефицит Mg в развитии ПМК 39
1.8. Эндогенная опиоидная, иммунно-интерфероновая системы и уровень кортизола у больных с ПМК 42
1.9.Исследование качества жизни у лиц с ПМК 46
1.10. Современные подходы к лечению ПМК: применение препаратов Mg и медикаментозная и немедикаментозная коррекция психопатологических расстройств 49
ГЛАВА 2. Методы исследования и характеристика обследованных лиц 59
2.1 Дизайн исследования 59
2.2.Методы исследования 61
2.2.1. Клиническое обследование пациентов 61
2.2.2 Исследование фенотипических особенностей 65
2.2.3. Оценка психопатологического статуса 66
2.2.4. Эхокардиография 68
2.2.5. Электрокардиография 70
2.2.6. Холтеровское мониторирование ЭКГ 70
2.2.7. Суточное мониторирование АД 72
2.2.8.Спектральный анализ вариабельности ритма сердца 74
2.2.9. Морфологическое исследование биоптатов кожи 75
2.2.10. Определение содержания магния в волосах 76
2.2.11. Исследование эндогенной опиоидной системы 77
2.2.12. Определение уровня общего кортизола в сыворотке крови 79
2.2.13. Исследование иммунно-интерфероновой системы 80
2.2.14. Психологическое обследование 81
2.2.15. Изучение качества жизни и индекса эффективности терапии по шкале "Общее клиническое впечатление" (Clinical Global Impression) 83
2.2.17. Статистическая обработка 84
2.3.Характеристика обследованных лиц и тактика лечения...86
ГЛАВА 3. Результаты лечения магнеротом и летнего наблюдения пациентов с ПМК с выраженными фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани 93
3.1. Особенности фенотипической выраженности дисплазии соединительной ткани 94
3.2. Морфологическое исследование биоптатов кожи 97
3.3. Определение содержания магния в волосах 110
3.4.Иммунно-интерфероновая система 112
3.5.Клиническая характеристика обследованных лиц 116
3.6..Изучение эхокардиографических показателей 133
3.7. Результаты исследования показателей холтеровского мониторирования электрокардиограммы 137
3.8. Изменение показателей суточного мониторирования артериального давления 140
3.9. Динамика показателей спектрального анализа вариабельности ритма сердца 144
3.10. Исследование качества жизни и определение индекса
эффективности терапии по шкале "Общее клиническое впечатление" 146
3.11. Корреляционная взаимосвязь между эффективностью терапии магнеротом и результатами клинико-инструментального обследования больных с ПМК 151
3.12 Особенности пациентов с ПМК в зависимости от наличия или отсутствия МД пролабирующих створок МК 153
ГЛАВА 4. Результаты фармакотерпии и 15-летнего наблюдения больных ПМК с тревожно-фобическими расстройствами 173
4.1 .Оценка психопатологического статуса 173
4.2. Состояние эндогенной опиоидной системы и уровень общего кортизола в сыворотке крови 174
4.3. Многофакторное исследование личности .Анализ результатов фармакотерапии больных ПМК с тревожно-фобическими расстройствами 191
4.4. Клиническая характеристика обследованных лиц 191
4.5.Динамика психопатологических расстройств 199
4.6.Изучение эхокардиографических показателей 202
4.7 .Результаты исследования показателей холтеровского мониторирования электрокардиограммы 204
4.8.Изменение показателей суточного мониторирования артериального давления 206
4.9.Динамика показателей спектрального анализа вариабельности ритма сердца 207
4.10 Изучение качества жизни и индекса эффективности терапии по шкале "Общее клиническое впечатление" 209
ГЛАВА 5. Результаты психотерапии и 15-летнего наблюдения больных с ПМК и тревожно-фобическими расстройствами 219
5.1 Клиническая характеристика обследованных лиц 219
5.2. Динамика психопатологических расстройств 224
5.3 .Изучение эхокардиографических показателей 226
5.4. Результаты исследования показателей холтеровского мониторирования электрокардиограммы 227
5.5. Изменение показателей суточного мониторирования артериального давления 228
5.6.Динамика показателей спектрального анализа вариабельности ритма сердца 229
5.7. Изучение качества жизни и индекса эффективности терапии по шкале "Общее клиническое впечатление" 230
ГЛАВА 6. Результаты 15-летнего наблюдения пациентов с ПМК с выраженными фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани на фоне регулярного приема магнерота 240
6.1 .Клиническая характеристика обследованных лиц 240
6.2 Изучение эхокардиографических показателей 249
6.3 Результаты исследования показателей холтеровского мониторирования электрокардиограммы 251
6.4 Изменение показателей суточного мониторирования артериального давления 252
6.5. Динамика показателей спектрального анализа вариабельности ритма сердца 253
6.6. Исследование качества жизни и определение индекса эффективности
терапии по шкале "Общее клиническое впечатление" 254
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов.264
Выводы 323
Практические рекомендации 326
Список литературы 328
- Эндогенная опиоидная, иммунно-интерфероновая системы и уровень кортизола у больных с ПМК
- Психологическое обследование
- Морфологическое исследование биоптатов кожи
- Состояние эндогенной опиоидной системы и уровень общего кортизола в сыворотке крови
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ), наиболее распространенным и часто диагностируемым проявлением которой является пролапс митрального клапана (ПМК), привлекает к себе пристальное внимание исследователей. ПМК выявляется, по разным данным, у 1,8% - 38% населения [Сторожаков Г.И. и соавт., 2004, Barrett C.C. и соавт.,1999]. Следует отметить, что большинство лиц с впервые выявленным ПМК молоды, и большое практическое значение приобретают аспекты оценки их трудоспособности, возможности деторождения и службы в армии. Мало изученными остаются вопросы прогноза течения ПМК, необходимости и способов лечения.
Требуют уточнения вопросы этиологии и патогенеза ПМК. В литературе высказывается предположение о наличии генетически детерминированного дефекта синтеза коллагена [Devereux R.B., 1997, Glesby M.J., 1999], снижении внутритканевого магния (Mg), в условиях дефицита которого фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген створок митрального клапана (МК) [Galland L.D. и соавт., 1996, Zeana C.D., 1998].
Существует мнение, что различные клинические симптомы у больных с ПМК также зависят от дефицита Mg [Durlach J., 1998, Lichodziejewska В., 1999]. Изучение некоторых аспектов обмена Mg и его влияния на динамику течения ПМК представляется весьма актуальным. Возможно, с этим же связана повышенная частота инфекционных заболеваний, так как дефицит Mg приводит к дисрегуляции иммунной системы. Состояние интерфероновой системы у лиц с ПМК не исследовано.
Одной из наиболее доступных структур для изучения особенностей дисплазии является кожа. В литературе имеются единичные сообщения об исследовании строения кожи у пациентов с ПМК [Handler C.E. и соавт., 1995, Saint Mezard G. и соавт., 1995]. Необходимость изучения данного вопроса представляется важной и может, в определенной степени, уточнить некоторые вопросы патогенеза ПМК и служить методом контроля эффективности лечения.
До настоящего времени дискутируется вопрос о роли психовегетативных и гормональных нарушений в структуре ПМК. Определение уровня кортизола (К), являющегося гормоном стресса и одним из основных иммуннорегуляторных гормонов, может позволить выявить клинико-иммунно-гормональные корреляции, объясняющие нарушения в системе иммунитета и нервно-психическом статусе. Исследований уровня К у этих лиц в доступной литературе нами не найдено.
Представляется важным уточнение в патогенезе ПМК роли эндогенных опиоидов, которые способны модулировать эмоциональную сферу, процессы восприятия боли, повышать устойчивость организма к стрессорным факторам и осуществлять прямые кардиотропные эффекты [Михайлова С.Д. и соавт., 1999, Маслов Л.Н. и соавт., 1999, Krittayaphong R. и соавт., 1996]. Состояние эндогенной опиоидной системы (ЭОС) при ПМК не изучено.
В большинстве публикаций указывается на значительную распространенность тревожных расстройств при ПМК, достигающую 31,0-44,6% [Bulbena А.и соавт., 1993, Zaubler T.S., 1996]. Выдвинута гипотеза о возможности формирования "функционального" ПМК в рамках панического расстройства (ПР). Ряд авторов доказывают, что панические атаки (ПА) не только могут "инициироваться" ПМК, но и сами способны приводить к развитию его признаков [Coplan G .D. и соавт.,1992, Gorman J.M. и соавт.,1998]. Отсутствие единого мнения по этому вопросу обусловливает актуальность изучения психопатологических изменений у лиц с ПМК.
Неоднозначно трактуется вопрос о тактике ведения лиц с ПМК. Имеется тенденция к отрицанию необходимости какого-либо вмешательства и попытка оценки таких пациентов как практически здоровых людей [Rubin D.и соавт., 1997]. Некоторые авторы также отрицают их отличия от пациентов с болями в левой половине грудной клетки, не имеющих ПМК [Bowen R.C и соавт., 1996], либо проводят у лиц с ПМК лечение дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС) и сопутствующих осложнений. Однако, учитывая снижение качества жизни (КЖ), опасность развития серьезных осложнений, инвалидизации и даже внезапной смерти у лиц трудоспособного возраста, становится понятной необходимость тщательного изучения этого вопроса и разработки превентивных и лечебных мероприятий.
Оценка эффективности применения препаратов Mg является весьма актуальной и имеет большое практическое значение [Нечаева Г.И. и соавт. 2006]. В немногочисленных исследованиях приводятся данные о лечении лиц с ПМК транквилизаторами, наибольший эффект отмечен при назначении бензодиазепинов - алпразолама и клоназепама [Rej А. и соавт., 1998, Coplan J.D. и соавт., 1999].
В последние годы проявляется повышенный интерес к понятию КЖ. Его улучшение, наряду с ограничением прогрессирования болезни и улучшением функциональных возможностей пациента, становится важной целью терапевтической стратегии [Беленков Ю.Н., 2000, Leonetti G. и соавт., 1994]. Оценка КЖ пациентов с ПМК, как правило, предъявляющих много жалоб, но сохраняющих трудоспособность, представляется достаточно актуальной как в плане лучшего понимания сущности этой патологии, так и для выработки подходов к ее коррекции [Мартынов А.И. и соавт., 1999].
Представляется важным провести анализ всех представленных вопросов при когортном многолетнем наблюдении пациентов с ПМК.
Цель исследования:
По результатам когортного проспективного многолетнего наблюдения разработать тактику ведения и лечения пациентов с ПМК на основании комплексной оценки динамики их клинических, фенотипических, психологических особенностей, а так же функционального состояния сердечно-сосудистой системы.
Задачи исследования:
1. Уточнить взаимосвязь и динамические изменения клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и фенотипических особенностей пациентов.
2. Доказать необходимость применения препаратов магния в качестве патогенетической терапии у лиц с ПМК.
3. Оценить эффективность курсового 6-месячного и регулярного продолжительного применения магния оротата у пациентов с ПМК.
4. Исследовать состояние ЭОС и иммунно-интерфероновой (ИФ) системы и уровень общего К сыворотки крови у этих лиц.
5. Оценить клиническую эффективность курсового применения алпразолама и психотерапии у больных с ПМК и тревожно-фобическими расстройствами.
6. Уточнить диагностические критерии органического и функционального вариантов развития ПМК.
7. Выявить варианты прогноза течения заболевания, возможности предикции эффективности терапии.
Научная новизна:
Впервые в течение длительного срока наблюдения (15 лет) выявлены особенности динамики клинической картины, их взаимосвязь с фенотипической выраженностью дисплазии соединительной ткани, изменений ЭКГ, строения клапанного аппарата сердца, состояния вегетативного гомеостаза, изменения уровня и суточного профиля АД, тонуса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы у пациентов с ПМК.
Проведена сравнительная оценка качества жизни, психопатологического статуса и показана значимость выявленных изменений, а также взаимосвязь между выраженностью ПМК и наличием тревожно-фобических расстройств по данным длительного наблюдения.
Доказаны критерии, позволяющие выделить здоровых лиц с наличием ПМК, пациентов с пограничными состояниями и больных, нуждающихся в проведении диспансерного наблюдения и корригирующей терапии
Практическая значимость:
У пациентов с ПМК выделены 2 варианта течения заболевания: органический и функциональный, в зависимости от превалирования симптоматики одного из них, рекомендовано назначение дифференцированной терапии. Установленная у пациентов с ПМК взаимосвязь тяжести клинической симптоматики и фенотипической выраженности ДСТ с морфологическими особенностями позволяет уточнить патогенез выявленных изменений и может быть критерием для назначения курсового применения магния оротата, уточнения продолжительности и дозирования приема препарата.
У лиц с выраженными фенотипическими нарушениями констатирована хорошая объективная и субъективная эффективность 6-месячной терапии магнием оротатом в дозе 3000 мг в сутки. Эффект терапии проявляется в достоверном уменьшении тяжести СВД, частоты и степени тяжести сосудистых нарушений, геморрагического синдрома, уменьшении тяжести клинической картины в целом, среднесуточной и максимальной частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии и брадикардии, общего количества наджелудочковых экстрасистол, желудочковых экстрасистол, продолжительности интервала QTс, глубины пролабирования МК и размера левого предсердия, максимального и среднего систолического и диастолического артериального давления и гипертонической нагрузки систолическим и диастолическим АД, достоверном повышении КЖ по шкалам самочувствие, работа, социальная и личная жизнь. Эти результаты позволяют рекомендовать широкое применение препарата у больных с ПМК.
Полученные данные о снижении продукции гамма-ИФ у лиц с ПМК могут быть использованы для определения комплекса дополнительных методов профилактики и лечения хронических воспалительных и простудных заболеваний у этой категории пациентов.
У больных, регулярно принимавших магния оротат в течение длительного периода, установлено достоверное изменение ЭхоКГ параметров, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения, улучшение состояния биоэлектрической активности сердца, достоверная тенденция к нормализации АД у всех обследованных пациентов, выравнивание тонуса ВНС, достоверное повышение КЖ. Эти данные определяют рекомендации по регулярному приему магниевой соли оротовой кислоты в течение длительного времени.
Обнаружена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы ТФР, причем, наиболее выраженные изменения характерны для больных с ГТР в виде достоверного снижения t1/2 и Vmax. Под влиянием как алпразолама, так и плацебо происходит нормализация параметров состояния ЭОС.
Среди пациентов с ПМК выявлено значительное число лиц с различными психопатологическими состояниями и, особенно, с выраженными ТФР, проявляющимися в виде - ПА (с агорафобией и без нее) и ГТР. У пациентов с ПМК и ТФР при применении алпразолама и, в меньшей степени, психотерапии установлено обратное развитие большинства клинических симптомов и функциональных изменений ССС, нормализация КЖ. Показано, что терапия алпразоламом была максимально успешной у пациентов с более тяжелой клинической картиной и с большими нарушениями функционального состояния ССС, а психотерапия - у лиц с ипохондрическими чертами и повышенным уровнем тревожности.
Через 15 лет наблюдения редукция показателей АД и дисфункции тонуса ВНС у всех пациентов по результатам длительного наблюдения свидетельствует о функциональном характере этих нарушений, не связанными с морфологическими особенностями и коморбидными состояниями у больных с ПМК.
Предложены критерии, позволяющие выделить практически здоровых лиц, у которых определяется ПМК органической или функциональной природы, группу пациентов с так называемыми пограничными состояниями, у которых ПМК является маркером ДСТ и им необходимо лишь периодическое диспансерное наблюдение и больных с наличием различных фенотипических и клинических синдромов, нуждающихся в проведении различных методов коррегирующей терапии - препаратами Mg либо анксиолитиками.
Полученные результаты имеют большое значение для практического здравоохранения, так как позволяют выработать дифференцированную тактику ведения и повысить качество лечения лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани.
Внедрение в практику:
Основные положения и результаты работы внедрены в практику работы клинических отделений ГКБ № 40 г. Москвы. Полученные материалы включены в программу практических занятий и лекционный курс на кафедре внутренних болезней № 1 Московского Государственного Медико-стоматологического Университета.
Апробация диссертации:
Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней № 1, кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической медицины, врачей больницы № 40 г. Москвы 28 июня 2010 года.
Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 24 мая 2010, г. Москва; Российском национальном конгрессе кардиологов 6-8 октября 2009 г., г. Москва, на III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» 23-24 апреля 2009г., г. Омск.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 35 печатных работы, из них 14 в журналах, рекомендованных для публикации ВАК.
Основные положения, выносимые на защиту:
При наличии не менее 5 фенотипических нарушений (повышенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого пальца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия) у пациентов с пролапсом митрального клапана после проведения 6-месячного начального курса терапии магниевой солью оротовой кислоты более чем у половины больных отмечена полная или почти полная редукция клинической симптоматики.
Доказана необходимость применения препаратов магния в качестве средства патогенетической терапии у пациентов с пролапсом митрального клапана с фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани. Применение оротата магния привело к уменьшению на 40% числа больных с миксоматозной дегенерацией пролабирующих створок митрального клапана.
При контрольном исследовании больных через 15 лет, у лиц проходивших курсовое лечение оротатом магния отмечено возвращение большинства патологических клинических проявлений заболевания. Однако при этом у большинства пациентов наблюдалась более легкая степень выраженности этих проявлений.
У больных с пролапсом митрального клапана, регулярно принимавших оротат магния в течение длительного периода – 15 лет установлена достоверная положительная динамика в изменениях параметров эхокардиограммы, что свидетельствует о положительном влиянии магния на диспластические изменения и на улучшение состояния биоэлектрической активности сердца. У всех обследованных пациентов отмечалась достоверная динамика уменьшения артериального давления, а также выравнивание тонуса вегетативной нервной системы с улучшением показатетелей качества жизни.
У больных с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами выявлена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы тревожных расстройств, причем, наиболее выраженные изменения (достоверное снижение времени полужизни энкефалина и максимальной скорости распада энкефалина) характерны для больных с генерализованными тревожными расстройствами.
В группе пациентов с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами после курсового применения алпразолама (в большей степени) и психотерапии (в меньшей степени) выявлены положительные клинико-функциональные изменения - уменьшение частоты нарушений ритма сердца, улучшение суточного профиля артериального давления и степени пролабирования створок митрального клапана.
Установлены достоверно более высокие показатели уровня общего кортизола сыворотки крови при наличии тяжелой степени синдрома вегетативной дистонии и преобладании тонуса парасимпатической нервной системы, а также у лиц с равным тонусом симпатической и парасимпатической систем. Под влиянием терапии алпразомамом, в отличие от плацебо, наблюдается достоверное снижение уровня кортизола в сыворотке крови пациентов с пролапсом митрального клапана.
Установлено, что продукция гамма-интерферона лимфоцитами у обследованных пациентов оказалась достоверно более низкой, чем у здоровых людей. Хронические воспалительные заболевания у них отмечены у 62,3% случаев, причем, у слабых продуцентов интерферона частота их была достоверно большей.
Данные 15-летнего наблюдения показали, что изменения артериального давления и дисфункция тонуса вегетативной нервной системы пациентов обусловлены функциональным характером этих нарушений, без прямой связи с морфологическими особенностями и коморбидными состояниями у больных с пролапсом митрального клапана.
Установлены критерии диагностики 2-х вариантов течения пролапса митрального клапана - "органического", связанного, прежде всего, с морфологическими проявлениями дисплазии и "функционального", определяемого нарушениями на уровне функционирования регуляторных систем (нарушение вегетативного гомеостаза, пограничные психические нарушения).
Наблюдаемую группу пациентов можно разделить подгруппы: 1) практически здоровые лица, у которых определяется пролапс митрального клапана органической или функциональной природы с регургитацией не более 1-й степени, 2) пациенты с пролапсом митрального клапана в сочетании с 1-3 дополнительными клиническими проявлений дисплазии соединительной ткани с регургитацией не более 2-й степени, 3) больные, у которых имеется пролапс митрального клапана в сочетании с более чем тремя фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани и регургитацией более 2-й степени. Для каждой из выделенных клинических групп разработаны рекомендации по их наблюдению и лечению.
Объем и структура диссертации:
Эндогенная опиоидная, иммунно-интерфероновая системы и уровень кортизола у больных с ПМК
Обнаружено, что иммунно-интерфероновая система участвует в стрессиндуцированных реакциях организма, сопровождающихся повышением тонуса симпатического отдела ВНС (172,325).
В исследованиях по изучению иммунологической реактивности больных неврозами выявлены сложные изменения иммунной системы, в частности, установлены связи между реактивностью лимфоцитов, психическим состоянием и клиническим улучшением (170,14). В доступной литературе не обнаружено работ о состоянии имунно-ИФ системы у лиц с ПМК. Однако, Л.В.Соловьева (19) установила, что у пациентов с ПМК достоверно чаще по сравнению с контрольной группой наблюдались острые респираторные заболевания и обострения хронических инфекций. Нейроэндокринные синдромы привлекают внимание многих исследователей (157,173). До настоящего времени дискутируется вопрос о том, что является первичным в структуре этих синдромов - психовегетативные или гормональные нарушения. Определение уровня кортизола, являющегося гормоном стресса и основным иммуннорегуляторным гормоном, может позволить выявить определенные клинико-иммунно-гормональные корреляции, объясняющие нарушения в системе иммунитета.
Возрастные особенности метаболизма К изучены недостаточно и полученные данные разноречивы. Так, по мнению H.Jenazzani и соавт.(ЗЗЗ), содержание К не меняется в пубертатном возрасте и одинаково во все периоды жизни. Напротив, В.Ф.Коколина (78) показала, что уровень К, отражающий функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, закономерно снижается к моменту появления активного стероидогенеза в гонадах.
Экспериментальные (107,108) и клинические (38) исследования свидетельствуют о том, что адаптация организма к повторяющимся стрессам характеризуется постепенным уменьшением активации глюкокортикоидной функции, вплоть до полного исчезновения реакции.
У больных с невротическими расстройствами нередко находят изменения в гормональном спектре, в функционировании коры надпочечников (179). По данным С.А.Ивановой (73), для различных стадий неврозов характерны особенности динамики К крови: повышение концентрации в начале заболевания и нормализация при сформировавшемся невротическом развитии личности. Предикторами благоприятного течения неврозов автор считает иммуннологические изменения и высокие показатели К в начальной стадии заболевания. Напротив, низкие значения К на фоне дисбаланса иммуннологических показателей и отсутствие их выраженной динамики в процессе лечения являются маркерами неблагоприятного, затяжного течения неврозов. В последние годы появились работы, свидетельствующие о том, что одним из звеньев общего регуляторного комплекса организма является эндогенная опиоидная система, включающая в себя опиоидные рецепторы (ОР) и опиоидные пептиды, в том числе энкефалины. ЭОС, как одна из нейрохимических систем организма, была открыта в 1973г., когда в мозге млекопитающих были обнаружены специфические рецепторы к алколоиду растительного происхождения (391). ЭОС является одной из регуляторных, стресслимитирующих систем, регулирующей эмоциональную сферу и поддерживающей общий статус организма в условиях стресса (327).
ЭОС условно подразделяется на три отдела: опиоидная система центральной нервной системы, нейроэндокринный отдел, включающий гипофизарно-надпочечниковую и симпато-адреналовую системы, и периферический отдел, обеспечивающий преимущественно "местные" эффекты опиоидов в периферических органах и тканях. В ЦНС и на перифирии описано 5 типов ОР: мю, дельта, каппа, эпсилон и сигма рецепторы (192).
Различные подтипы ОР специализируются на регуляции различных физиологических функций. Так, считается, что мю-ОР центральной нервной системы преимущественно участвуют в модуляции болевой чувствительности, опосредуют угнетение дыхания и развитие брадикардии (93,253). ОР дельта-типа, в основном, регулируют эмоциональную сферу. По-видимому, через них могут осуществляться антидепрессивный (201) и анксиолитический эффекты (70). Каппа-ОР опосредуют, кроме прочих, седативный эффект (93,253). Наиболее известными предшественниками опиоидных пептидов являются проопиомеланокортин, проэнкефалин и продинорфин.
Связь между отделами ЭОС обеспечивается сложными нисходящими и восходящими каскадами реакций, в которых принимают участие все известные группы биологически активных веществ. Одним из лимитирующих факторов ЭОС являются энкефалиназы, которые способствуют фер 45 ментативному гидролизу опиоидных пептидов (15). Существует множество ингибиторов энкефалиназ, многие из которых способны воссоздавать некоторые функции энкефалинов - антидепрессивное действие (69), обезболивание (227), влияние на потребление пищи и воды (50). Катехоламины, в свою очередь, также могут подавлять энкефалиназную активность (225).
Многочисленными работами отечественных и зарубежных исследователей доказано, что ОР участвуют в деятельности эмоциональной сферы, формировании процессов обучения, памяти, выработке гормонов внутренней секреции, жизнедеятельности дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и иммунной систем, регуляции болевой чувствительности (93,253). "Местные" функции ОР осуществляются в результате их синтеза и рецепции в ряде периферических органов и тканей, а именно, в ЖКТ, респираторной, репродуктивной, иммунной и сердечно-сосудистой системах (68,288,396,470,479).
По-видимому, угнетение и снижение функций ЭОС является важнейшим механизмом стресс-индуцированных нарушений. Следовательно, активизация ее деятельности либо прием синтетических аналогов опиоидных пептидов может рассматриваться в качестве патогенетически обоснованной терапии нежелательных эффектов стресса на организм. Правильность этого подхода подтверждена в ряде экспериментальных и клинических исследований. Значение опиоидных пептидов в функционировании ССС обусловлено их способностью модулировать эмоциональную сферу и процессы восприятия боли, повышать устойчивость организма к стрессорным факторам и, наконец, осуществлять прямые кардиотропные эффекты (116,105). Состояние ЭОС при заболеваниях ССС зависит от стадии заболевания и остроты патологического процесса.
Психологическое обследование
При использовании VAS применялась шкала "самочувствие", представляющая собой линию длиной 100 мм без обозначенных чисел или точек. Больной отмечал точкой на шкале свое впечатление о самочувствии дважды, в начале и в конце лечения. Важно отметить, что повторная оценка проводилась как бы "вслепую", так как у больного не было данных первого обследования. Клинически значимым улучшением считалось увеличение показателя на 50% и более (185,442).
Шкала DISS состояла из 3 самостоятельных частей - работа, социальная (общественная) и семейная (личная) жизнь. Эти шкалы имеют между собой много общего, можно сказать, что DISS - это VAS, имеющая 10-балльную систему оценки. Ноль означает "нет нарушений", 1-3 балла - "минимальные нарушения", 4-6 баллов -"умеренные", 7-9 баллов - "тяжелые нарушения" и 10 баллов -"несостоятельность". Уменьшение количества баллов на 50% и более расценивалось нами как клинически значимое улучшение. В качестве контроля для оценки КЖ изучали данные обследования 23 человек, 12 мужчин и 11 женщин в возрасте от 20 до 29 лет (средний возраст 25,1 ±0,7 лет.) без признаков заболевания ССС. По шкале "Общее клиническое впечатление" (Clinical Global Impression) определяли общетерапевтический и психиатрический индекс эффективности лечения (442). Индекс эффективности оценивался на основании выраженности клинического (А) и побочного (В) действия препарата - 4А+В. При этом выделяли: 1 - значительный индекс эффективности - полная или почти полная редукцию симптоматики; 2 -средний - частичная редукция симптомов; 3 - минимальный - незначительное улучшение; 4 - без изменений или ухудшение. Определение психиатрического индекса эффективности лечения осуществляли психиатры С.В.Иванов и О.А.Сиранчиева (клиника пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН). Общетерапевтический индекс эффективности определялся при оценке клинически значимого снижения степени тяжести или исчезновения различных синдромов - СВД, сосудистых и геморрагических нарушений, редукции патологически измененных показателей инструментального обследования и динамики КЖ. Статистическую обработку полученных результатов проводили после создания компьютерных баз данных с помощью программы «Microsoft Office Exele 2007». Для проведения статистического анализа данных использовали пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Exele 2007». Для проверки гипотезы о нормальном распределении использовали показатели медианы, моды, асиметрии и эксцесса. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Количественные показатели в сравниваемых группах сопоставляли по t-критерию Стьюдента для двух выборок и с помощью дисперсионного анализа. Для того чтобы оценить динамику количественных значений был рассчитан показатель (А%), который выражался в процентах и рассчитывался по формуле: из измерений после лечения вычитались показатели, полученные до лечения, эта разница делилась на измерения до лечения и выражалась в процентах. Для определения значимости изменений этого показателя применяли t-критерий Стьюдента для одной выборки.
Для изучения распределения качественных признаков в группах сравнения использовали таблицы сопряженности признаков, Х-квадрат и точные критерии Фишера. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных с поправкой Иетса. Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности р 0,05.
Для проведения статистического анализа данных двух связанных выборок (данные обследования были выбраны непараметрические методы — критерии Уилкоксона (Wilcoxon, аналог критерия Mann-Witney для связанных выборок) и критерий знаков (Signs, G-критерий). Выбор был обусловлен размером выборки, наличием двух связанных групп, а также отклонениями некоторой части показателей от нормального распределения. Совместное использование двух критериев повышает достоверность получаемых результатов, учитывая малый размер выборки, значительный временной интервал между обследованиями и небольшой разброс показателей в ряде переменных. Критерий G в этом случае позволяет уточнить уровень значимых различий между переменными, так как критерий Уилкоксона не так чувствителен к малому разбросу значений переменной, хотя, в целом, критерий Уилкоксона точнее критерия знаков. Различия признавались статистически значимыми при уровне доверительного интервала в 95%.
Было проведено комплексное обследование, динамическое наблюдение и лечение 290 больных с ПМК, у которых после тщательного клинико-инструментального обследования были исключены органические заболевания внутренних органов. ИБС (стенокардия напряжения и покоя), некоронарогенные заболевания сердца (миокардиты, миокардиодистрофии, кардиомиопатии) исключали после тщательного опроса и осмотра больного, анализа лабораторных данных, ЭКГ в покое и холтеровского мониторирования, ЭхоКГ с использованием пробы с нитроглицерином. При подозрении на наличие гипер- или гипотиреоза проводили ультразвуковое исследование и сцинтиграфию щитовидной железы, радиоизотопное исследование гормонов щитовидной железы.
Морфологическое исследование биоптатов кожи
Проведено исследование биоптатов кожи у 3 практически здоровых людей. Была выявлена обычная структура эпидермиса и дермы. Эпидермис умеренной толщины и четко разделен на базальный или ростковой слой, слой шиповатых клеток, зернистый и роговой слои. В клетках отмечается умеренное содержание РНК в цитоплазме, в базальном слое более высокое. В этом же слое встречаются клетки с фигурами митоза (рисунок 3.2.1). Сосочковый слой дермы обычной толщины, имеет хорошо выраженные сосочки, вдающиеся в эпидермис, содержит сосуды микроциркуляторного русла (капилляры, артериолы, венулы) с неизмененными тонкими стенками и эндотелием. Вокруг сосудов -немногочисленные лимфоциты и гистиоциты. В сетчатом слое дермы -сосуды разного калибра вплоть до мелких артерий и вен без периваскулярных инфильтратов. Среди клеточного состава дермы преобладают веретеновидные фибробласты, в основном зрелые с умеренным содержанием РНК в цитоплазме, а также неактивные фиброциты с очень низким содержанием РНК. Также встречаются гистиоциты (макрофаги) и тучные клетки. Последние располагаются, в основном, вблизи сосудов и при окраске толуидиновым синим в них выявляется метахроматическая зернистость в цитоплазме (гепарин). Общее количество сосудов и клеток (особенно тучных) в сосочковом слое больше, чем в сетчатом. Коллагеновые волокна в сосочковом слое дермы относительно тонкие, фуксинофильны по Ван-Гизону (окрашены в красный цвет) и формируют равномерную густую сеть. В сетчатом слое волокна толще, ярко фуксинофильны, формируют пучки волокон, которые переплетаются друг с другом характерным для дермы способом. По толщине волокна варьируют незначительно и распределяются равномерно. Эластические волокна в сосочковом слое тонкие, располагаются относительно рыхло в виде беспорядочной сети. В сосочковом слое эти волокна значительно толще и выявляются в виде продольных, поперечных и косых срезов. Кислые ГАГ выявляются в сосочковом слое в виде равномерного метахроматического окрашивания, а в сетчатом слое их концентрация ниже. Придатки кожи (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы) имеют обычную структуру и распределены неравномерно. В сетчатом слое видны редкие гладкомышечные пучки собственных мышечных волокон кожи. При изучении биоптатов кожи, взятых до начала терапии магнеротом, у всех больных с ПМК обнаружены морфологические признаки, которые отсутствовали в коже здоровых людей: дистрофия эпидермиса, истончение и сглаженность сосочкового слоя дермы, дезорганизация коллагеновых волокон, деструкция и дезорганизация эластических волокон, изменение кислых ГАГ, изменение РНК фибробластов, периваскулярная лимфо гистиоцитарная инфильтрация, васкулит, нарушение сосудистой проницаемости и реакция тучных клеток. Эти изменения выявлены при гистологических окрасках и гистохимических реакциях, а также на полутонких срезах из залитых для электронной микроскопии образцов кожи. При этом выраженность (интенсивность) патологических проявлений значительно варьировала у разных больных. Интенсивность признаков колебалась от слабо выраженных, иногда заметных только при тщательном анализе (1 балл), до относительно сильно выраженных (3 балла). Следует отметить, что 3 балла присваивали максимальным морфологическим изменениям, характерным только для этой группы больных с ПМК, что не означает глубоких дистрофических, пролиферативных или других патологических изменений клеток, матрикса и сосудов кожи, которые при ПМК не обнаружены.
В зависимости от выраженности патологического процесса в коже до начала лечения все больные были разделены на 2 подгруппы: 1-я подгруппа - лица с более выраженными морфологическими изменениями (для каждого пациента сумма баллов составляла 20 и более), 2-я подгруппа - лица с менее выраженными изменениями (для каждого пациента сумма баллов составляла менее 20). Из-за малого числа наблюдений, достоверность результатов лечения в 2 подгруппах не определялась.
У пациентов 1-й подгруппы до лечения обнаружены изменения в эпидермисе кожи. Структура его слоев не отличается от нормы, однако, в базальном слое и в слое шиповатых клеток у всех больных выявлено повышенное количество эпителиальных клеток со сниженным содержанием РНК в цитоплазме, гидропическая (баллонная) дистрофия некоторых клеток, которая проявляется в обнаружении в их цитоплазме крупных вакуолей, оттесняющих ядро на периферию. В таких клетках часто определяются изменения ядер типа кариопикноза и кариолизиса. Реже отмечены изменения в клетках зернистого слоя (рисунок 3.2.2).
У 2 больных с ПМК выявлено неравномерное истончение всего эпидермиса, еще у 2 пациентов - умеренный гиперкератоз. Все эти изменения свидетельствуют о дистрофических процессах в эпителии кожи, что связано, очевидно, с некоторым нарушением питания клеток из-за сосудистых изменений и, таким образом, носят вторичный характер.
У всех больных 1-й подгруппы в сосочковом слое выявлена сглаженность сосочков по сравнению с нормой. Также отмечено истончение этого слоя, причем, оно было выражено неравномерно: в одних участках -больше, в других - меньше или отсутствовало. Коллагеновые волокна сосочкового слоя тонкие, отчетливо фуксинофильные при окраске по Ван-Гизону, однако, местами отмечено разрыхление волокон с их истончением по сравнению с нормой. Напротив, в других участках, выявлено огрубение и утолщение коллагеновых волокон сосочкового слоя. Таким образом, толщина и плотность расположения волокон становится неравномерной.
Состояние эндогенной опиоидной системы и уровень общего кортизола в сыворотке крови
Исходя из литературных данных, нам представлялось интересным попытаться проследить особенности клиники, результатов функциональных методов и КЖ у больных с ПМК в зависимости от наличия или отсутствия МД пролабирующих створок. При проведении ЭхоКГ-исследования МД пролабирующих створок выявлена до лечения у 15 пациентов с ПМК (34,9%о), после лечения - у 9 (20,9%). Больные с ПМК и МД -15 человек -были отнесены к 1-й группе, больные с ПМК без МД - 28 человек- ко 2-й группе. При обследовании через 15 лет у 12 пациентов (44.4%) отмечена МД, у 15 (55.6%) - нет. Соответственно группы были сформированы, как и при предшествующих наблюдениях.
При анализе клинической картины до начала терапии магнеротом у больных 1 -й группы все симптомы СВД выявлены реже, чем у пациентов 2-й группы. После лечения частота всех симптомов уменьшилась примерно в одинаковой степени. У пациентов 1-й группы тяжесть синдрома СВД была менее значительной как до, так и после лечения. После приема магнерота тяжесть СВД достоверно уменьшилась у обследуемых обеих групп. Через 15 лет частота симптомов СВД была практически одинакова в обеих группах. Клинически значимое улучшение симптомов СВД после терапии магнеротом отмечено у 75,0%) больных 1-й группы и у 53,3%) - 2-й, улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому, выявлено у 16,7% пациентов 1-й группы и у 26,7% - 2-й.
При изучении частоты симптомов, составляющих синдром сосудистых нарушений, после лечения магнеротом у лиц 2-й группы достоверно уменьшилась частота всех симптомов, кроме мигрени, а у больных 1-й группы - частота сосудистых нарушений в конечностях, утренней головной боли и головной боли напряжения, липотимий и головокружений. При анализе этих показателей через 15 лет мигрени не было отмечено ни у одного пациента, а утренняя головная боль и синкопы встречались чаще в 1-й группе. Тяжесть сосудистых нарушений исходно у пациентов 1-й группы также была менее выраженной, чем у больных 2-й группы. После терапии магнеротом у пациентов обеих групп выявлено достоверное уменьшение степени тяжести указанного синдрома, при этом сохраняется выявленная закономерность.
Проявления геморрагического синдрома изначально практически не различались у пациентов обеих групп, а после терапии в обеих группах выявлено достоверное уменьшение частоты кровоточивости десен. Число лиц с обильными и/или длительными менструациями сократилось в достоверно большей степени среди пациентов 2-й группы. Степень тяжести геморрагического синдрома исходно достоверно не различалась у больных обеих групп. После терапии магнеротом у пациентов 2-й группы достоверно уменьшилась степень тяжести геморрагического синдрома по сравнению с больными 1-й группы (р 0,01) (таблица 3.12.1). При ретроспективном анализе средняя степень тяжести выявлена более, чем у половины больных как в 1-й, так и во 2-й группах, отсутствия синдрома не было ни у одного пациента.
Клинически значимое уменьшение тяжести геморрагического синдрома отмечено у 66,7% пациентов 1-й группы и у 86,7% - 2-й, улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому эффекту терапии, выявлено соответственно в 8,3% и 0,0% случаев.
При изучении психопатологических расстройств после применения соли Mg частота неврастении достоверно уменьшилась у пациентов обеих групп, а нарушения настроения - у лиц 2-й группы. Через 15 лет нарушения настроения преобладали в структуре психопатологических расстройств в обеих группах, при этом тревожно-фобические расстройства встречались значительно реже у всех пациентов. У пациентов 1-й группы до и после терапии была менее значительной тяжесть психопатологических расстройств. При проспективном анализе у подавляющего большинства больных отмечена легкая степень тяжести или отсутствие анализируемых нарушений (таблица 3.12.2). Клинически значимое уменьшение тяжести психопатологических расстройств отмечено у 41,7% больных 1-й группы и у 53,3% - 2-й.
Оценивая тяжесть клинической картины в целом, следует отметить, что как до, так и после применения магнерота более тяжелой она была у пациентов 2-й группы. Выявлено достоверное уменьшение тяжести клинической картины в результате лечения, при этом, в большей степени - у обследуемых 2-й группы. Клинически значимое улучшение клинической симптоматики отмечено у 33,3% больных 1-й группы и у 66,7% - 2-й, улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому эффекту терапии, выявлено соответственно в 41,7% и 26,7% случаев.
В то же время, максимальная степень фенотипической выраженности ДСТ чаще отмечена у больных 1-й группы (83,3% против 66,7%), а средняя -у пациентов 2-й группы (33,3% и 16,7% соответственно). После терапии магнеротом степень тяжести дисплазии не изменилась у лиц обеих групп. Таким образом, следует отметить, что изначально были выявлены менее выраженные признаки СВД, сосудистых, психопатологических расстройств и клинической картины в целом у больных с МД пролаби-рующих створок МК по сравнению с пациентами без МД, а степень фе-нотипической выраженности ДСТ определялась у этой группы больных в большей степени. У больных с МД створок МК на фоне терапии отмечено менее значительное уменьшение тяжести клинической симптоматики и реже диагностировано клинически значимое улучшение сосудистых, геморрагических, психопатологических расстройств и клинической картины в целом и лишь признаки СВД чаще компенсировались у 1-й группы больных. Аналогичная тенденция прослежена в результате отсроченного обследования.
По данным ЭхоКГ до лечения магнеротом КСР и КСО левого желудочка у пациентов 1-й группы были достоверно больше, чем у лиц 2-й группы. После терапии у обследуемых обеих групп достоверно уменьшились глубина пролабирования, размер левого предсердия и число лиц с регургитацией (р 0,05).
