Введение к работе
. Актуальность проблемы.
В настоящее время уделяется большое внимание патологическим состояниям, протекающим с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), среди которых выделяют два основных: ГЛЖ при артериальной гипертонии (АГ) и гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП). Проблема артериальной гипертонии сохраняет свою актуальность вследствие высокой заболеваемости, значительной частоты осложнений, зачастую приводящих к ранней инвалидизации больных и смертности. Одним из факторов, определяющих прогноз у данной категории больных, является наличие и степень поражения органов-мишеней, в частности сердца, сосудов, почек, головного мозга (W.Kannel, 1992; S.G.Myerson, 2002; T.S.Tsang, 2004; 2007 Guidelines for Management of Hypertension).
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) - серьезный независимый прогностический фактор заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, нарушения ритма, сердечная недостаточность, инсульты) и смертности от них. Развитие ГЛЖ обусловлено совокупностью множества факторов (гемодинамических, демографических, генетических, нейро-гуморальных, а также факторов воспаления (А.П.Юренев, 1983; Б.А.Сидоренко, 1999; F.H.Messerli, 1996; R.B.Devereux, 1998; D.J.Sheridan, 1998; T.Ishizaki, 2001; B.Geiger, 2002; S.Zhang, 2003; B.Lopez, 2005; D.N.Tziakas, 2007). Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - особая генетически детерминированная форма ГЛЖ. В настоящее время у части больных не исключается роль гемодинамического фактора (В.С.Моисеев, 2003). В некоторых случаях врачи сталкиваются с проблемой дифференциального диагноза ГКМП и АГ с ГЛЖ.
Активное внедрение молекулярно-генетических методов исследования в медицину и кардиологию в частности в последние годы привело к расширению горизонтов в понимании патогенеза многих заболеваний, роли взаимодействия наследственных и средовых факторов в развитии болезней. АГ в силу социальной значимости, распространенности и мультипатогенеза оказалась одним из главных объектов изучения. Однако поиск генетических детерминант АГ оказался достаточно трудным вследствие противоречивых результатов, полученных в многочисленных исследованиях (В.С.Моисеев, 1997; В.А.Алмазов, 2000; Ishigami Т., 1996; F.Perticone, 1999; J.-R.Jeng, 2000; C.Delles, 2001; E.Poch, 2001; A.Chen, 2002; Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002).
Более детальное обследование больных ГКМП показало изменение экспрессии широкого спектра генов, включая гены белков-саркомеров скелетных мышц, ряда сигнальных систем, ионных каналов и других, включая гены миоглобина, митохондрий, а также генов РААС. Таким образом, можно предположить роль генов-модификаторов в формировании фенотипического ответа на генетические стимулы ремоделирования (R.Brugada, 1997; A.Ishanov, 1997; C.Semsarian, 2000; Lim Do-Sun, 2001; D.Begley, 2001).
«Золотым стандартом» неинвазивной оценки распространенности и выраженности гипертрофии миокарда и ее количественного анализа является МРТ, основанная на исследовании реальной анатомической структуры в трехмерном пространстве (Беленков Ю.Н., 1997; R.Soler, 2003,) Однако в реальной клинической практике наиболее часто используемым является метод ЭхоКГ, возможности которой постоянно расширяются.
Эффективная антигипертензивная терапия может приводить к обратному развитию ГЛЖ, что приводит не только к улучшению функции ЛЖ (причем как диастолической, так и систолической), но и значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (J.Belle, 2000; C.Laviades, 2001; P.Okin, 2006). Несмотря на большое количество клинических исследований до сих пор дискутируется вопрос о том, какие антигипертензивные препараты вызывают наибольший регресс ГЛЖ (C.Laviades, 2001; B.Dahlof, 2002; T.Kahan, 2005). Продолжается поиск новых факторов, влияющих на развитие и течение ГЛЖ (S.Ueda, 1996; P.Gosse, 2000; A.Wilson, 2000; L.Kurland, 2004; A.Mayor-Olea, 2005; R.E.Schmieder, 2005). В последнее время обозначилась проблема гипертрофии миокарда, резистентной к антигипертензивной терапии как независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, а также диспропорциональной уровню АД и другим индивидуальным гемодинамическим и антропометрическим параметрам массы миокарда левого желудочка (A.Wilson, 2000; J. Belle, 2000, G. Simone, P. Verdecchia, 2002).
Особое внимание исследователей привлекает терапевтический потенциал статинов. Установлено их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, уменьшение степени гипертрофии миокарда, а также антиоксидантный, антитромботический, противовоспалительный эффекты. На сегодняшний день на экспериментальных моделях и в единичных клинических наблюдениях получены обнадеживающие данные о положительном эффекте статинов у больных с гипертрофией миокарда различного генеза на морфофункциональное состояние миокарда и, соответственно, на частоту сердечно-сосудистых осложнений (S.Wassmann, 2001; S.Delbosc, 2002).
Таким образом, идентификация клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, оптимизация методов ее диагностики, имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных методов профилактики и лечения.
Цель исследования: изучение детерминант эволюции ГЛЖ у больных с гипертрофией миокарда различного генеза и ее динамики на фоне антигипертензивной терапии и лечения статином; оптимизация методов диагностики ГЛЖ и оценки диастолической функции миокарда ЛЖ Задачи исследования.
-
Изучить взаимосвязь между гемодинамическими (клиническое АД, показатели суточного мониторирования АД), лабораторными (липидный спектр, уровень глюкозы, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови) показателями, полиморфизмом генов нейрогормонов, оксидантного стресса, внутриклеточного ионного гомеостаза и степенью ГЛЖ и диастолической дисфункции.
-
Оценить клинико-лабораторные, гемо динамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от варианта геометрии ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ.
-
Изучить клинико-генетические аспекты чувствительности/ резистентности ГЛЖ к длительной адекватной антигипертензивной терапии у больных АГ.
-
Изучить генетические ассоциации непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка и чувствительности/устойчивости ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД у пациентов с АГ и ЭхоКГ ГЛЖ.
-
Оценить динамику гипертрофии ЛЖ с учетом пропорциональности массы миокарда и чувствительности/устойчивости ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии у больных АГ с ГЛЖ.
-
Оценить клинико-лабораторные, гемо динамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от генеза ГЛЖ. Провести сравнительный анализ клинико-генетических аспектов ГЛЖ, цитокинового статуса у больных с резистентной АГ и ГКМП.
-
Изучить связь показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, цитокинового статуса (уровень интерлейкинов ИЛ-1р\ ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО), а также гемодинамических параметров со степенью выраженности гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.
-
Сравнить методы изучения структурно-функционального состояния миокарда (ЭхоКГ и МРТ) с расчетом ММЛЖ и оценки диастолической функции (традиционное и тканевое допплеровское исследование) и их динамики у больных с гипертрофией миокарда различного генеза.
9. Оценить эффекты 6-месячной терапии правастатином у больных АГ с
резистентной ГЛЖ и больных ГКМП на показатели коронарного резерва, суточного
профиля АД, вариабельности сердечного ритма, цитокиновый статус, массу
миокарда ЛЖ и диастолическую функцию.
Научная новизна.
Проведено изучение вклада клинико-лабораторных, гемодинамических, генетических факторов в формирование разных геометрических моделей миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией. Выявлено, что развитие концентрической гипертрофии ЛЖ определяется гемодинамическими (среднесуточное САД), демографическими (мужской пол) детерминантами и характеризуется большей частотой нарушений суточного профиля АД, нарушением вегетативной регуляции, низким коронарным резервом. У лиц с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная дисфункция.
На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов отмечалось отсутствие регресса ГЛЖ. Впервые предложена классификация эволюции ГЛЖ на основании динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности по отношению к демографическим и гемодинамическим факторам. Выделены 4 подгруппы: истинно чувствительная, истинно устойчивая, псевдочувствительная и псевдорезистентная ЭхоКГ ГЛЖ. Установлены клинико-генетические особенности.пациентов с АГ на фоне длительной антигипертензивной терапии показал, что резистентность ГЛЖ ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а также с полиморфизмом генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы.
Впервые изучена ассоциация 21 полиморфного маркера 5 групп генов-кандидатов (компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов антиоксидантной защиты, регуляции сосудистого тонуса, гемокоагуляции, липидного и гомоцистеинового обмена) и их попарного сочетания с непропорционально высокой массой миокарда левого желудочка у больных АГ и ГЛЖ, а также с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД.
У больных с ГКМП при нормальных значениях клинического АД выявлены различные нарушения суточного профиля АД, у 23% пациентов выявлена
амбулаторная АГ. Больные с ГКМП в большей степени, чем пациенты с АГ и рГЛЖ, различались по степени переносимости физической нагрузки. У лиц с низкой переносимостью физической нагрузки отмечалась высокая частота встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.
Проведен анализ цитокинового статуса: у больных с АГ и резистентной ГЛЖ и лиц с ГКМП отмечалось повышение уровня провоспалительных питокинов, продемонстрирована корреляция нарушений цитокинового статуса с показателями неспецифического воспаления в обеих подгруппах.
На фоне лечения правастатином наблюдалось снижение уровня провоспалительных питокинов, улучшение показателей СМАД и коронарного резерва, тенденция к вариабельному снижению ИММЛЖ, более выраженному в подгруппе с ГКМП.
При сравнении различных методов диагностики ГЛЖ, выявлено, что наиболее точным методом является МРТ, тогда как эхокардиография, особенно одномерная, дает существенное завышение расчетной ММЛЖ. Надо отметить, что использование Эхо-КГ-методов приемлемо для оценки динамики массы миокарда ЛЖ у больных с симметричной ГЛЖ в связи с высокой сопоставимостью результатов, полученных при МРТ, одномерной и двумерной ЭхоКГ.
Практическая значимость.
Полученные результаты позволяют рекомендовать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка у больных с контролируемой АГ для стратификации по риску сердечно-сосудистых осложнений. Предложенная классификация динамики ГЛЖ помогает конкретизировать индивидуальную эволюцию ГЛЖ, выделяя группы пациентов, требующих усиления терапии, направленной на регресс ГЛЖ.
Продемонстрирована ценность СМАД как метода, позволяющего выявлять скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.
Установлено, что проведение теста с физической нагрузкой у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза является безопасным и информативным для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку. Выявлено, что терапия правастатином в дозе 20-80 мг/сут оказывает положительное влияние на вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГКМП, вне зависимости от генеза ГЛЖ - благоприятное влияние на динамику морфофункционального состояния миокарда. Кроме того, терапия правастатином у больных с АГ и резистентной ГЛЖ с дислипидемией и у больных ГКМП с дислипидемией приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления и улучшению цитокинового статуса (снижение концентрации провоспалительных питокинов ИЛ-ір, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а).
Показано, что для оценки массы миокарда ЛЖ при проведении ЭхоКГ у больных с различными фенотипическими вариантами ГЛЖ рекомендуется проведение двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина», как наиболее сопоставимого по точности с данными МРТ. Для изучения динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод: одно- и двухмерная ЭхоКГ, МРТ. Анализ движения фиброзного кольца митрального кольца методом тканевого допплеровской визуализации является наиболее точным для определения типа диастолической дисфункции.
Апробация работы состоялась 16.07.2008г. на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней и Российского университета дружбы народов.
Основные положения и материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии" (Москва, 1999), Второй Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2001), на Всероссийской научно-практической конференции "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" (Москва, 2001), конференции "Молодые врачи на пороге третьего тысячелетия" (Ереван, 2001), 19 научной конференции Международного Общества по гипертонии (Прага, 2002), 26 Международного конгресса Внутренней медицины (Токио, 2002), Всероссийской научно-практической конференции "Современные проблемы артериальной гипертонии" (Москва, 2003).
Публикации: По теме диссертации опубликованы 33 печатные работы.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Вариант ремоделирования ЛЖ не зависит от длительности АГ, а частота нормальной диастолической функции - от типа ремоделирования ЛЖ. Наиболее часто встречаемым вариантом диастолической дисфункции миокарда при АГ является нарушение релаксации.
-
Концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический, определяется гемодинамической нагрузкой, взаимосвязан с высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД, нарушением симпатико-парасимпатического баланса автономной нервной системы и уровнем лейкоцитов в крови, характеризуется низким коронарным резервом Эксцентрическая ГЛЖ в значительной степени ассоциирована с метаболическими показателями, почечной и диастолической дисфункцией
-
Использование теста с физической нагрузкой для выявления безболевой ишемии миокарда у больных с АГ и ГЛЖ является более информативным, чем бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ.
-
У большинства нелеченых больных с АГ и ГЛЖ имеется непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка по отношению к демографисческим характеристикам (пол, возраст) и уровню систолического АД. Резистентность ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а регресс ГЛЖ -с ее уменьшением. Анализ эволюции ГЛЖ с учетом чувствительности к длительной антигипертензивной терапии и коэффициента ее диспропорциональности позволяет выделить пациентов с истинно чувствительной, истинно устойчивой, псевдочувствительной и псевдорезистентной ГЛЖ. Данная классификация позволяет выявить ассоциации генетических маркеров с динамикой массы миокарда левого желудочка, не выявляемые при обычном подходе.
-
Суточный профиль АД у части больных с ГКМП с нормальными значениями клинического АД характеризуется амбулаторной АГ, повышенной вариабельностью дневного систолического АД, недостаточным ночным снижением АД.
-
Группа больных с ГКМП гетерогенна по переносимости физической нагрузки. Подгруппа больных с ее плохой переносимостью характеризуется высокой частотой встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевой
ишемии миокарда, неадекватностью гемодинамической реакции на физическую нагрузку.
7. Для пациентов с ГКМП и АГ с резистентной ГЛЖ характерны
однонаправленные изменения цитокинового статуса и признаки неспецифического
воспаления.
8. Использование одномерного ЭхоКГ-метода по формуле Devereux для оценки
степени ГЛЖ существенно завышает расчетную массу миокарда ЛЖ у больных
ГКМП и у больных АГ с ГЛЖ по сравнению с методом МРТ. Наиболее надежным из
использованных методов количественной оценки ГЛЖ является двухмерный метод
расчета ММЛЖ по формуле «площадь-длина». Для оценки динамики массы
миокарда ЛЖ точность ЭхоКГ методов и МРТ сопоставима.
-
Метод тканевой допплеровской визуализации позволяет с большей частотой выявлять ДД.
-
Терапия правастатином в суточной дозе 60-80 мг в течение 6 мес у больных с дислипидемией в подгруппах АГ с рГЛЖ и ГКМП оказала благоприятное влияние на показатели коронарного резерва и суточного профиля АД. Помимо нормализации уровня холестерина и ЛПНП, снизились лабораторные признаки неспецифического воспаления, улучшились цитокиновый профиль, наблюдалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ и степени диастолической дисфункции миокарда.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах
машинописного текста, состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание
материалов и методов, изложение результатов исследования и обсуждение),
выводов, практических рекомендаций. В тексте содержится таблиц, рисунков.
Список литературы включает источников, из них отечественных и
зарубежных.
Похожие диссертации на Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения
