Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика БОЛЬНЫХ 66
Глава 3. Эпидемиологические и антропометрические характеристики больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 90
3.1. Эпидемиологические характеристики 90
3.2. Антропометрические характеристики больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 92
3.3. Значение избыточного веса и курения для развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 95
Глава 4. Показатели метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 100
Глава 5. Вклад нарушений двигательной функции пищевода, нижнего пищеводного сфинктера и желудка в патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 117
Глава 6. Клиническая диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 126
6.1. Типичный симптомокомплекс гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 126
6.2. Болевой симптомокомплекс 145
6.3. Дисфагический симптомокомплекс 149
6.4. Значение показателей дополнительных методов обследования в
диагностике клинической картины, морфологических изменений и результатов лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни... 153
Глава 7. Клинические варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 193
7.1. Неэрозивная рефлюксная болезнь 193
7.2. Эрозивный эзофагит 203
7.3. Часторецидивирующая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 220
7.4. Осложнения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 225
7.5. Пищевод Баррета 232
7.6. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в сочетании с бронхообструктивным синдромом 277
Глава 8. Стратегия лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 291
8.1. Применение прокинетиков 291
8.2. Применение антисекреторных препаратов 293
8.3. Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни «по требованию» 344
8.4. Ингибиторы протонной помпы в длительном поддерживающем лечении эрозивного эзофагита 347
8.5. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с бронхообструктивным синдромом 349
8.6. Алгоритм принятия решения о лечении в зависимости от клинического варианта и стадии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 354
Обсуждение результатов 360
Практические рекомендации 391
Список литературы 393
- Антропометрические характеристики больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
- Типичный симптомокомплекс гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Неэрозивная рефлюксная болезнь
- Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни «по требованию»
Введение к работе
Несмотря на достижения последних лет, проблема лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) далека от разрешения. Трудности своевременного распознавания ГЭРБ объясняются, прежде всего, недостаточной оценкой появления клинических симптомов болезни, когда при эндоскопическом исследовании не удается выявить патологических изменений слизистой оболочки пищевода, так называемая неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ). НЭРБ встречается в 50-60% случаев у больных, которых периодически или постоянно беспокоит изжога, у некоторых могут быть и другие симптомы болезни, но отсутствуют эндоскопические признаки эзофагита.
Необходимость своевременной диагностики ГЭРБ и рационального эффективного лечения объясняется и наклонностью заболевания у значительного количества больных к прогрессированию и появлению осложнений. В частности, прогрессирование болезни ведет к появлению эрозий, язв пищевода и таких осложнений как пептическая стриктура пищевода и кровотечения, пищевод Баррета, который может быть фактором риска развития аденокарциномы пищевода.
В настоящее время в лечении больных ГЭРБ используются различные медикаментозные препараты и схемы их применения как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении с различными сроками их применения. Чаще всего для лечения больных ГЭРБ применяют ингибиторы протонной помпы, прокинетики, антациды. Сроки медикаментозного лечения больных в период обострения ГЭРБ весьма различны. Отсутствие единого мнения во взглядах на патогенез ГЭРБ порождает разноречивость подходов к ее лечению.
В настоящее время имеются очевидные доказательства роли ГЭРБ в возникновении обструктивной болезни легких, однако до сих пор в этой области остается много спорных и нерешенных вопросов. Продолжают активно
обсуждаться механизмы развития и взаимоотношения двух заболеваний, методы диагностики, рациональные схемы лекарственной терапии. Сохраняется споры вокруг вопроса об оценке влияния препаратов, применяющихся для лечения бронхообструктивного синдрома, на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Остается нерешенным вопрос в отношении влияния ГЭР на показатели вентиляционной способности легких.
Особый интерес представляет дифференциальная диагностика коронарогенных и эзофагогенных болей в грудной клетке. Последние могут быть вызваны, например, ахалазией кардии, эзофагоспазмом и ГЭРБ.
Таким образом, диссертационная работа посвящена изучению на современном этапе вопросов патогенеза и возможностей лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
В планируемой работе будут:
Изучены эпидемиологические и антропометрические характеристики больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на амбулаторном и стационарном этапе диагностики и лечения.
Проведен анализ клинических и функциональных данных у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от степени изменения слизистой оболочки пищевода.
Проведено определение уровня конечных метаболитов оксида азота в плазме крови и моче больных ГЭРБ, сравнение его с содержанием нитратов/нитритов у здоровых добровольцев и пациентов с ахалазией кардии в целом.
Изучены клинические особенности ГЭРБ в зависимости от уровня конечных метаболитов оксида азота.
Проведено изучение роли исследования двигательной функции пищевода и нижнего пищеводного сфинктера в диагностике ГЭРБ в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными.
Изучена роль суточного мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике ГЭРБ и определении эффективности проводимого лечения.
Изучена корреляция между степенью выраженности
бронхообструктивного синдрома и гастроэзофагеального рефлюкса при сочетании этих состояний.
Изучена динамика индексов апоптоза и пролиферации, а также экспрессии белка р53 в нормальном и метаплазированном эпителии пищевода при ГЭРБ, в том числе на фоне терапии ингибиторами протонной помпы.
Цель работы: /
улучшение результатов лечения больных ГЭРБ на основании комплексного подхода к анализу клинического варианта заболевания и его морфологических и функциональных характеристик, разработки стратегии лечения и профилактики заболевания.
Задачи исследования:
Определение клинических вариантов течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Определение уровня конечных метаболитов оксида азота в плазме крови больных ГЭРБ, сравнение его с содержанием нитратов/нитритов у здоровых добровольцев.
Изучение клинических особенностей ГЭРБ в зависимости от уровня конечных метаболитов оксида азота.
Разработка комплексного подхода к проведению обследования больных ГЭРБ, включая лабораторные и инструментальные методы, позволяющего прогнозировать развитие рецидивов и осложнений.
5. Изучение роли исследования двигательной функции пищевода и
нижнего пищеводного сфинктера в диагностике ГЭРБ.
6. Изучение роли суточного мониторирования внутрипищеводного рН в
диагностике ГЭРБ и определении эффективности лекарственных препаратов.
Оценка факторов риска развития осложнений ГЭРБ, в том числе пищевода Баррета, потенциально предракового состояния.
Разработка стратегии лечения больных ГЭРБ в зависимости от клинического варианта заболевания.
9. Разработка стратегии профилактики рецидивов заболевания и развития
его осложнений.
Научная новизна
В работе значительно углублены знания о патогенетических механизмах развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Проведен анализ клинических и функциональных данных у пациентов с ГЭРБ в зависимости от степени изменения слизистой оболочки пищевода, на новой морфофункциональной основе представлены критерии для определения клинических вариантов болезни.
Изучены эпидемиологические и антропометрические характеристики больных ГЭРБ на амбулаторном и стационарном этапе диагностики и лечения.
Проведено определение уровня конечных метаболитов оксида азота в плазме крови больных ГЭРБ, сравнение его с содержанием нитратов/нитритов у здоровых добровольцев.
Изучены клинические особенности ГЭРБ в зависимости от уровня конечных метаболитов оксида азота, впервые показано значение метаболизма оксида азота в развитии и прогрессировании клинических проявлений заболевания.
Проведено изучение роли исследования двигательной функции пищевода и нижнего пищеводного сфинктера в диагностике ГЭРБ в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными. На основании анализа корреляционных связей показателей двигательной функции пищевода, внутрипищеводной рН метрии расшифрован механизм формирования болевого синдрома у больных ГЭРБ.
Изучена роль суточного мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике ГЭРБ и определении эффективности проводимого лечения,
углублено представление о патогенетических механизмах развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, на новой методической базе продемонстрированы морфофункциональные основы развития основных клинических симптомов ГЭРБ, которые прямо коррелируют с основными показателями суточного мониторирования рН. 7. Изучена динамика индексов апоптоза и пролиферации, а также экспрессии белка р53 в нормальном и метаплазированном эпителии пищевода при ГЭРБ, в том числе на фоне терапии ИПП, что позволило существенно расширить представления о патогенезе осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которые могут приводить к развитию аденокарциномы пищевода.
Практическая значимость
В работе была усовершенствована клиническая диагностика ГЭРБ. Выделены варианты заболевания и разработаны критерии их установления, необходимые для практикующего врача. Дано конкретное определение значения показателей дополнительных методов обследования в диагностике клинической картины, морфологических изменений и результатов лечения ГЭРБ.
Показано, что пациенты с ГЭРБ составляют более трети среди общего числа пациентов с клинической картиной кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта, с преимущественным поражением лиц молодого и среднего возраста.
Было показано, что тяжесть заболевания коррелирует с повышением уровня метаболитов оксида азота.
Доказана ведущая роль двигательных нарушений в развитии основных клинических симптомов.
Было показано, что выраженность основных клинических симптомов ГЭРБ прямо коррелирует с показателями суточного мониторирования рН. Это дает основание считать длительное воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода главным условием возникновения клинических симптомов заболевания.
Разработан оптимальный подход к терапевтическому лечению больных ГЭРБ в зависимости от клинического варианта заболевания.
_ Разработана стратегия профилактики рецидивов и осложнений ГЭРБ, применения антисекреторных препаратов. Даны рекомендации по срокам и дозам назначения ингибиторов протонной помпы при различных вариантах ГЭРБ. Обоснована стратегия терапии ГЭРБ «по требованию» и длительного поддерживающего лечения эрозивного эзофагита.
Реализация результатов исследования
Результаты исследований и материалы диссертации могут быть использованы врачами - терапевтами как в условиях стационара, так и поликлиники при наличии уже имеющихся условий.
Предложенные в работе методики используются в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА имени И.М.Сеченова. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий для слушателей курса функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины ФППОВ, при проведении занятий со студентами третьего курса лечебного факультета ММА имени И.М.Сеченова по предмету «Пропедевтика внутренних болезней», в рамках элективного курса по предмету «Гастроэнтерология».
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Анализ эпидемиологических и антропометрических данных больных ГЭРБ свидетельствует о высокой распространенности данной патологии, прямой корреляции тяжести заболевания с избыточной массой тела пациентов, мужским полом.
При ГЭРБ обнаруживается увеличение средней концентрации конечных продуктов метаболизма оксида азота (N0) в плазме крови. Уровень конечных метаболитов N0 в плазме крови больных ГЭРБ имеет корреляционную связь с основными клиническими и инструментальными показателями, что позволяет предположить патогенетическую значимость NO в развитии и прогрессировании ГЭРБ.
Суточное мониторирование рН в пищеводе позволяет адекватно оценить частоту и продолжительность забросов желудочного содержимого в пищевод в течение суток. Основные клинико-морфологические проявления заболевания коррелируют с показателями данного метода обследования. Это дает основание считать воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода главным условием возникновения симптомов и морфологических проявлений ГЭРБ.
Необходимым условием для реализации повреждающего действия кислотного рефлюкса служит нарушение двигательной функции как нижнего пищеводного сфинктера пищевода, так и грудного отдела пищевода. Существует прямая корреляция между наличием недостаточности кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дискинезии грудного отдела пищевода и основными клинико-морфологическими и функциональными показателями заболевания.
В современной классификации ГЭРБ следует выделять клинические варианты заболевания, которые дают возможность практическому врачу ясно их
дифференцировать по клиническим и функциональным проявлениям, особенностям лечения и прогноза. В классификации ГЭРБ целесообразно выделять эндоскопические проявления заболевания, наличие внепищеводных проявлений, осложнений, а также характер рефлюктата. Клинические проявления и течение ГЭРБ зависят от ее формы (варианта). Они представлены НЭРБ, эрозивным эзофагитом и пищеводом Баррета.
НЭРБ чаще встречается у женщин, при этом клиническом варианте ГЭРБ отсутствует одинофагия и дисфагия, анамнез заболевания непродолжительный, меньше доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением, курящих. Показатели тонуса НПС при НЭРБ близки к контрольным, а основные показатели рН-граммы изменены в меньшей степени, чем при эрозивном эзофагите. В то же время для морфологической картины НЭРБ характерны все признаки ГЭРБ: воспаление в слизистой оболочке пищевода различной степени выраженности и активности, дистрофия, атрофия, лейкоплакия многослойного плоского эпителия, но не встречаются предопухолевые изменения, включающие цилиндрическую метаплазию и дисплазию эпителия. Таким образом, НЭРБ -это форма и стадия рефлюксной болезни, для которой характерны соответствующая клиническая картина, наличие эзофагита при гистологическом исследовании и отсутствие осложнений.
Эрозивный эзофагит чаще встречается у мужчин, при этом клиническом варианте ГЭРБ по сравнению с НЭРБ возрастает интенсивность и частота изжоги, особенно при увеличении степени эрозивного эзофагита. Наличие ночной изжоги, интенсивной изжоги, одинофагии, дисфагии характерно для эрозивного эзофагита высокой степени. Анамнез заболевания более продолжительный, больше доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением, курящих. Показатели тонуса НПС меньше нормальных, причем степень эзофагита прямо коррелирует со степенью снижения тонуса НПС. Для
морфологической картины эрозивной ГЭРБ характерно: воспаление в слизистой оболочке пищевода различной степени выраженности и активности, дистрофия, атрофия, лейкоплакия многослойного плоского эпителия, предопухолевые изменения, включающие дисплазию многослойного плоского эпителия. К факторам риска развития язвы и стриктуры пищевода относятся курение, мужской пол, часторецидивирующее течение заболевания.
Пищевод Баррета включает в себя цилиндрическую метаплазию многослойного плоского эпителия пищевода и дисплазию метаплазированного эпителия. Клиническая картина при пищеводе Баррета соответствует эрозивной рефлюксной болезни. Пищевод Баррета чаще наблюдается у мужчин, лиц старше 50 лет, курящих, имеющих анамнез ГЭРБ не менее 5 лет и рецидивы эрозивного эзофагита не менее 1 раза в год. Кишечная метаплазия обнаруживается только у больных с эрозивным эзофагитом и часто сочетается с дисплазией эпителия. Ежегодное наблюдение больных ГЭРБ с пищеводом Баррета должно включать в себя эндоскопическое исследование с гистологическим контролем для исключения увеличения степени диспластических изменений.
Дисплазия эпителия низкой степени в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода характеризуется сочетанием дисрегенераторных изменений с высокой экспрессией белка р53 и сопровождается повышением индекса апоптоза и пролиферации. При развитии дисплазии высокой степени и аденокарциноми в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода происходит снижение индекса апоптоза опухолевых клеток, а экспрессия Кі-67 и р53 продолжает нарастать. Уровень апоптоза, пролиферации и отсутствие экспрессии р53 при желудочной метаплазии не отличается от такового в многослойном плоском эпителии пищевода.
Клинический вариант ГЭРБ определяет длительность терапии и дозы ингибиторов протонной помпы, необходимые для полного прекращения изжоги. При лечении эрозивного эзофагита требуются более высокие дозы ингибиторов протонной помпы. Сроки терапии также зависят от выраженности симптомов до начала лечения, от наличия избыточной массы тела.
Динамика эндоскопической и морфологической картины эзофагита (сроки эпителизации эрозий, снижение активности и степени воспаления слизистой оболочки пищевода) при лечении ГЭРБ ингибиторами протонной помпы (ИПП) зависит от исходной степени эрозивного эзофагита.
На фоне лечения ИПП индекс апоптоза снижается в многослойном плоском эпителии и участках желудочной метаплазии слизистой пищевода, а в участках кишечной метаплазии - возрастает. Индекс пролиферации на фоне лечения ИПП снижается как в многослойном плоском эпителии пищевода, так и в участках его кишечной метаплазии, что свидетельствует о существенном влиянии ИПП на нарушенные процессы пролиферации и апоптоза у больных с пищеводом Баррета.
Антропометрические характеристики больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Критериями включения в основную группу являлись: 1. наличие ГЭРБ в любой из форм (эрозивная, неэрозивная, пищевод Баррета) 2. отсутствие других заболеваний пищеварительного тракта в активной фазе. Допускалось наличие язвенной болезни, гастрита и гастродуоденита, вне обострения. Критерием включения в группу сравнения служило наличие инструментально подтвержденной ахалазии кардии ранних стадий (І-П).
Критериями исключения являлись факторы, способные прямо или косвенно повлиять на уровень оксида азота в плазме больных. Среди них: 1. артериальная гипертензия, эссенциальная (гипертоническая болезнь) или симптоматическая 2. ишемическая болезнь сердца 3. сахарный диабет 4. заболевания иммунной системы 5. любые генерализованные или локальные воспалительные процессы 6. онкологические заболевания 7. прием препаратов - донаторов оксида азота Всем пациентам на добровольной основе предлагалось принять участие в исследовании, о чем пациент расписывался в добровольном информированном согласии Установленным критериям набора соответствовали 72 человека, которые составили основную группу. Демографические характеристики представлены в таблице 9.
При анализе полученных данных было выявлено различие групп больных ГЭРБ и здоровых по содержанию конечных метаболитов оксида азота в плазме крови.
Существенное отличие было обнаружено у пациентов с грыжей пищеводного отверстия: уровень нитратов/нитритов плазмы у них был выше, чем у пациентов без ГПОД. В основе этого явления могут лежать глубинные изменения в системе регуляции области пищеводно-желудочного соединения, длительное существование которых привело к изменению анатомии этой области, а в дальнейшем - и к развитию ГЭРБ. Косвенно подтверждать эти догадки может и наблюдение о том, что при кислотных рефлюксах содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота больше, чем при желчных.
Однородность основной группы по уровню нитратов/нитритов плазмы связано, по всей видимости, связано с тем, что разная выраженность симптоматики не имеет общих патогенетических звеньев с нарушениями моторики, равно как и морфологические изменения в пищеводе не коррелируют с клиническими проявлениями.
Наблюдение о том, что в исследуемой группе у курящих содержание конечных метаболитов оксида азота было меньше, представляется спорным и требует более достоверной оценки. Клинически показано, что курение - фактор риска ГЭР. Тем не менее, вероятна ситуация, что возросшее при курении содержание свободных радикалов сдвинуло баланс образования и утилизации оксида азота, результатом чего явилась более низкая его зарегистрированная концентрация.
Таким образом, выявленные отличия в уровне конечных метаболитов NO у больных ГЭРБ и здоровых позволяют предположить наличие регуляторного дисбаланса в системе образования и утилизации оксида азота в организме, который приводит к дисфункции НПС как мишени медиаторного действия оксида азота.
Выявлена слабая закономерность: уровень нитратов/нитритов сыворотки крови выше в группе мужчин и в возрастном периоде 46-60 лет, это соответствует эпидемиологическим данным и может объясняться особенностями гормонального профиля мужчин и женщин.
Отмечена тенденция к увеличению концентрации нитритов при увеличении продолжительности заболевания. Наличие корреляционных связей между показателями метаболизма NO и результатами обследования пациентов позволяют предположить патогенетическую значимость N0 в развитии и прогрессировании ГЭРБ.
При проведении данного метода исследования у больных с ГЭРБ можно было получить весьма ценную информацию о состоянии тонуса НПС, моторной функции тела пищевода, оценить частоту выявления недостаточности кардии, ГПОД и гипо/гипермоторной дискинезии тела пищевода, провести корреляционный анализ между степенью тяжести ГЭРБ и состоянием тонуса НПС.
ЭТКГ проводилась 51 больным с ГЭРБ различной степени тяжести, а также 18 пациентам с гастродуоденитом. Полученные при исследовании данные представлены в таблице 16.
При проведении ЭТКГ у больных с ГЭРБ, НК выявлялась у 18 из 51 пациентов (35.3 %). В группе больных с гастродуоденитом НК была обнаружена у 3 из 18 человек (16.7 %). Большая частота обнаружения НК у больных с РЭ по сравнению с пациентами контрольной группы оказалась статистически достоверной (р 0,01).
Высокое давление НПС было выявлено у 11 из 51 больного основной группы (21.6 %), и у 2 из 18 пациентов (11.1 %) контрольной группы.
Гипомоторная дискинезия тела пищевода была выявлена у 14 из 51 больного (27.5 %) основной группы, и у 2 из 18 пациентов (11.1 %) контрольной группы. Гипермоторная дискинезия тела пищевода была выявлена у 14 из 51 больного (27.5 %) основной группы, и у 2 из 18 пациентов контрольной группы (11.11%) При наличии изжоги ДНПС в среднем составляло 16.6мм рт.ст. У лиц без изжоги ДНПС составляло 27,3 мм рт.ст. Различия в ДНПС между больными с изжогой и без изжоги были недостоверными. Средние показатели давления ИПС у всех больных составили у всех пациентов 17,5 мм РТ.ст., у больных без изжоги 27,3 мм РТ.ст., у пациентов с умеренной изжогой 18,9 мм РТ.ст., у больных с сильной изжогой 15,1 мм РТ.ст.
Таким образом, как видно из приведенных в таблице N 13 данных, среди больных с ГЭРБ различной степени тяжести среднее значение тонуса НПС составляло 11.6±1.8 мм.рт.ст., (15.6±1.7 мм рт.ст. у больных с 1 степенью тяжести РЭ и 9.6±0.9 мм рт.ст. у пациентов со 2-3 степенью тяжести РЭ), в то время как у пациентов с гастродуоденитом средние показатели и давление НПС составили 27.0±2.9 мм.рт.ст. Выявленные различия оказались статистически достоверными (р 0,001)
Типичный симптомокомплекс гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Снижение тонуса (или давления) нижнего пищеводного сфинктера было выявлено у 35,3% больных и составляло в среднем 17,5% мм рт.ст.У больных с изжогой средний показатель давления в нижнем пищеводном сфинктере (ДНПС) составлял 16,6 мм рт.ст. У лиц без изжоги ДНПС равнялось в среднем 27,3 мм рт.ст. Различие между показателями ДНПС в этих группах больных было недостоверным.
По нашим данным только ночная, а не дневная изжога прямо коррелировала с активностью воспаления (г=0.4, р=0,001). Среди пациентов с ночной изжогой в 25% (16) была 3-я степень активности воспаления, в 22% (15) - 2-я степень, в 31% (21) - 1-я степень и в 22% (15) воспаление было неактивным. По нашим данным, интенсивной ночной изжоге (3 балла) соответствовала высокая активность воспаления (2 и 3 степень). При отсутствии ночной изжоги в 52% (34) воспаление было неактивным. Степень воспаления не имела корреляции с клиническими симптомами (табл.29).
Обобщая полученные результаты, интенсивность, частота изжоги имеет прямую корреляционную связь с показателями, отражающими продолжительность воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода за сутки.
Таким образом, клиническая картина ГЭРБ зависит от формы заболевания. Основной жалобой при всех формах ГЭРБ является изжога. Интенсивность и частота изжоги возрастают при развитии эрозивной формы заболевания по сравнению с неэрозивной, а также при дальнейшем прогрессировании заболевания. Интенсивность и частота дневной и ночной изжоги зависит от индекса массы тела, курения, степени эзофагита и продолжительности периода с рН в пищеводе ниже 4 в течение суток. Интенсивность ночной изжоги имеет прямую связь с активностью воспалительного процесса в слизистой пищевода.
Регургитация.
Следующей по частоте была жалоба на регургитацию (отрыжку) воздуха или кислого содержимого желудка. Отрыжка воздухом беспокоила 363 пациента с рефлюксной болезнью (83%). Из них на отрыжку кислым содержимым и привкус кислоты во рту жаловались 97 пациентов (22%). В контрольной группе на отрыжку, преимущественно воздухом, жаловались 43 пациента (56%). Боли в области сердца наблюдались у 22 пациентов (5%), были интенсивными, продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов, без иррадиации и связи с физической нагрузкой, чаще возникали в состоянии покоя или ночью во время сна. В 3-х случаях боли в области сердца первоначально считались проявлением ишемической болезни сердца. Этим пациентам проводилось кардиологическое обследование и довольно длительное лечение стенокардии без эффекта, прежде чем был диагностирован эзофагит и установлен пищеводный генез болей. В контрольной группе данный симптом не отмечался. Жалобы на чувство кома в горле, возникающее преимущественно днем, часто постоянное, предъявляли 39 пациентов (9%) основной группы и 8 (11%) — контрольной.
Дисфагия - это симптом осложненной рефлюксной болезни, а именно образования пептической стриктуры на фоне язв пищевода. У пациентов с выраженным эрозивным эзофагитом также возникают жалобы на незначительную дисфагию за счет отека слизистой пищевода и временного сужения его просвета на момент обострения. Таким образом, корреляция частоты изжоги и дисфагии отражает прямую зависимость степени эзофагита и частоты изжоги. Поскольку стриктура в большинстве случаев образуется через несколько лет течения ГЭРБ, то наличие дисфагии имеет прямую корреляционную зависимость с продолжительностью заболевания.
Неэрозивная рефлюксная болезнь
Таким образом, морфологическое исследование биоптатов пищевода больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью выявило широкий спектр изменений: воспаление в слизистой оболочке пищевода различной степени выраженности и активности, явления дистрофии и атрофии многослойного плоского эпителия, переход его в многослойный плоский эпителий с ороговением (лейкоплакия), предопухолевые изменения (дисплазия, цилиндрическая метаплазия). Было отмечено частое развитие цилиндрической метаплазии эпителия пищевода при ГЭРБ : в 65% случаев (в 45% - желудочная, в 20% - кишечная метаплазия) от числа целенаправленно проведенного морфологического исследования. В большинстве случаев на фоне кишечной метаплазии эпителия выявлялась дисплазия, преимущественно низкой степени (73%). В двух случаях на фоне дисплазии высокой степени была диагностирована аденокарцинома, что составило 8% от всех больных с кишечной метаплазией. В 85% встречалась неполная кишечная метаплазия в сочетании с участками желудочной метаплазии, преимущественно фундального типа.
Обращает внимание разница в возрасте больных: при желудочной метаплазии эпителия он был в среднем ниже (38±15,5 лет), чем при кишечной метаплазии эпителия (65±10,5 лет). Кишечная метаплазия и дисплазия (в большей степени) чаще чаще встречалась у мужчин: отношение мужчины/женщины составило 5,5 : 1 (при дисплазии и малигнизации 9:1).
Данные морфологического исследования биоптатов пищевода в сопоставлении с данными суточного мониторирования рН в пищеводе. При сопоставлении активности воспаления в эпителии пищевода и основных показателей исследования рН в пищеводе за сутки была выявлена прямая корреляционная связь с продолжительностью рН 4 (общее время за Рис. 55. Сравнение частоты возникновения изжоги при неэрозивной и эрозивной рефлюксной болезни (медиана и квартили). Среди больных НЭРБ широко были представлены диспептические симптомы. Все больные с НЭРБ (100%) отмечали отрыжку воздухом или кислым содержимым. При эрозивной форме отрыжка встречалась достоверно реже, в 74% случаях (р=0,01).
Одинофагия при НЭРБ не встречалась, за исключением единичного случая незначительно выраженной одинофагии. При эрозивной форме ГЭРБ на 196 одинофагию жаловались достоверно больше пациентов - 43% (р=0,009). По нашим наблюдениям дисфагии при НЭРБ не было.
Анамнез изжоги при НЭРБ часто был непродолжительным. Длительность заболевания при НЭРБ была достоверно короче, чем при эрозивной форме рефлюксной болезни (р=0,03). Больше половины (59%) больных с НЭРБ имели анамнез менее 2 лет (медиана составила 2 года). При эрозивной форме ГЭРБ медиана продолжительности заболевания составила 5 лет, и только в 28% случаях анамнез заболевания был менее 2 лет (рис.56). НЭРБ ЭРБ Рис. 56. Сравнение продолжительности заболевания при эрозивной и неэрозивной рефлюксной болезни (медиана, квартили) Избыточный вес увеличивает вероятность развития как НЭРБ, так и эрозивного эзофагита При неэрозивной форме по сравнению с эрозивной формой ГЭРБ достоверно меньше пациентов страдают избыточной массой тела и ожирением (р=0,006). Средний индекс массы тела при неэрозивной форме соответствовал 24, а при эрозивной форме - 26 (рис.57). Пять пациентов с НЭРБ страдали ожирением и 67 человек (32%) имели избыточный вес. При эрозивной ГЭРБ 18% пациентов страдали ожирением и 40% пациентов имели избыточный вес. Фактор курения оказался менее значимым для развития неэрозивной формы заболевания. Так при НЭРБ достоверно меньше было курящих, чем при эрозивном эзофагите: при неэрозивной форме никотинозависимы были 22%, при эрозивной форме - 40% (р=0,047). R Рис. 57. Сравнение индекса массы тела (медиана, квартили) при эрозивной и неэрозивной рефлюксной болезни. Симптомы ГЭРБ при отсутствии эрозий в слизистой оболочке пищевода характеризовались обратной корреляционной связью с интенсивность изжоги (г= -0,3; р=0,003), частотой изжоги (г= -0,25; р=0,02), продолжительностью 198 анамнеза изжоги (г= - 0,2; р=0,04), с курением (г=0,24; р=0,03), и с наличием избыточной массы тела (г=0,29; р=0,008). Прямая корреляционная связь присутствовала между отсутствием эрозий в эндоскопической картине и выраженностью диспептических симптомов в клинической картине ГЭРБ (г= 0,25; р=0,01). Таким образом, в особенности клинической картины и анамнеза неэрозивной формы по сравнению с эрозивной формой ГЭРБ можно выделить: чаще встречается у женщин. частота и интенсивность изжоги ниже, отсутствует одинофагия и дисфагия, частые диспептические симптомы, непродолжительный анамнез заболевания, меньше доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением, курящих. Неэрозивная форма рефлкжсной болезни чаще, чем эрозивная форма характеризуется диспептическими жалобами (отрыжка, тошнота).
Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни «по требованию»
Пациент К-о., 63 лет, наблюдается в клинике с диагнозом «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Пищевод Баррета. Фиксированная кардио-фундальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.» с 2003 года. В 2002г при обследовании в поликлинике впервые была выявлена кишечная метаплазия эпителия пищевода. Анамнез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни до выявления пищевода Баррета составлял 8 лет. Обострения возникали ежегодно или несколько раз в год, с выраженной клиникой (интенсивная ежедневная изжога, приступы болей за грудиной в ночное время, одинофагия) и развитием эрозивного эзофагита. В поликлинике был рекомендован постоянный прием омепразола 20мг и консультация в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии. В клинике при рентгенологическом полипозиционном исследовании пищевода была выявлена фиксированная кардио-фундальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, при эндоскопическом исследовании - катаральный эзофагит, слизистая циркулярно гиперемирована с бархатистым оттенком до уровня 4-5см выше Z-линии. При морфологическом исследовании во всех биоптатах из нижней трети пищевода была диагностирована неполная кишечная метаплазия эпителия с дисплазий низкой степени .
Суточное мониторирование рН в пищеводе на фоне приема 20мг омепразола утром показало недостаточный эффект проводимой терапии в вечерние часы. Дополнительно к 20мг омепразола утром был назначен прием ранитидина 150мг вечером. 336 Рис. 133. 24-х часовое мониторирование рН в пищеводе пациента К-о на фоне приема омепразола 20мг утром. Общее время с рН 4 составляет 25,6%, с рН 4 стоя-20%, с рН 4 лежа-35%, общее число рефлюксов =74, самый длительный рефлюкс =75 мин., индекс De Meester = 94.
На фоне постоянной поддерживающей терапии изжога возникает крайне редко, редко рецидивируют загрудинные боли в ночное время, обусловленные дискинезией пищевода. На контрольных ЭГДС, проводимых один раз в год, эрозий в пищеводе нет. При повторных морфологических исследованиях -неактивный эзофагит с незначительно выраженным воспалением, кишечная метаплазия с дисплазией низкой степени без отрицательной динамики. Данный пример показывает эффективность постоянной поддерживающей терапии ИПП в предотвращении рецидива симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрозивного эзофагита и в профилактике аденокарциномы пищевода.
Клинический пример развития пищевода Баррета у женщины в пожилом возрасте без длительного анамнеза ГЭРБ.
Пациентка Ф-а, 77 лет, наблюдается в клинике с 2002 года с диагнозом «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Пищевод Баррета». В течение последних 2-х лет у пациентки появилась ежедневная изжога, средней интенсивности. Для купирования изжоги пациентка принимала антациды и соду. При амбулаторном эндоскопическом обследовании было выявлено сужение пищевода. Для уточнения диагноза была направлена в клинику пропедевтики, гастроэнтерологии и гепатологии. Для купирования изжоги был назначен рабепразол 20мг. На фоне терапии рабепразолом изжога была купирована в течение 3-х дней. По данным рентгенологического полипозиционного исследования у пациентки есть фиксированная кардио-фундальная грыжа больших размеров, которая и вызывала сужение пищевода, видимое при эндоскопическом исследовании. При повторных эндоскопических исследованиях выявляся эзофагит незначительной степени (0 или I степень по Савари-Миллеру). Суточное мониторирование рН в пищеводе, проведенное до назначения антисекреторной терапии, показало продолжительные гастроэзофагеальные рефлюксы в течение дня и первой половины ночи (рис-134.).
