Введение к работе
. Актуальность темы.
За последние не более чем 25 лет существенно изменились многие положения, касающиеся проблемы амилоидоза. Была установлена гетерогенность основного белка-предшественника амилоидных фибрилл, что повлекло за собой изменения в классификации амилоидоза, определило новые подходы к диагностике и монигорированию заболевания, позволило обосновать дифференцированные подходы к лечению.
Согласно современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественником которого является реактант острой фазы воспаления - SAA, в первую очередь его амилоидогенные изоформы (SAAla/a, SAA15) (Falk R. et al., 2000).
За последние годы спектр причин, лежащих в основе вторичного АА-амилоидоза значительно изменился. Хронические гнойно-деструктивные процессы (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считающиеся в прошлом основными предрасполагающими к этой форме амилоидоза заболеваниями, в настоящее время благодаря успехам современной антибиотикотерапии утратили свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (РА) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по среднестатистическим данным АА- амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных РА (от 3 до 10%), в США - у 1% (Hazenbeig В. et al., 1999; Lee D.M. et al., 2001; Tuglular S. et al., 2002; OlsenN.J. et al., 2004). По данным отечественных авторов РА и близкие к нему иммуновоспалигельные заболевания суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия) как причина развития АА-амилоидоза занимают первое место, составляя 43% (НАМухин, 1983; О.М.Виноградова и соавт., 1991). Учитывая растущую распространенность РА среди населения в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент инвалидизации людей трудоспособного возраста, большие затраты на лечение, изучение различньж аспектов заболевания, включая такое прогностически тяжелое осложнение как амилоидоз, представляет собой актуальную задачу.
Несмотря на то, что именно вторичный, известный теперь как АА-, амилоидоз имеет наиболее длительную историю изучения, начиная с классических работ
Рокитанского (1842г.), Вирхова (1854г.) многие вопросы, касающиеся, в том числе и поражения почек - основного проявления АА-амилоидоза, остаются недостаточно ясными. В частности, при РА большое клиническое значение имеет уточнение факторов риска развития амилоидной нефропатии, особенностей ее течения с учетом современных условий лечения РА иммуносупрессантами, темпов прогрессирования от начальной стадии до развития хронической почечной недостаточности (ХПН).
Остаются не до конца очерченными морфологические критерии АА-амилоидоза. Так, неоднозначно отношение к диагностической ценности обычных окрасочных методов определения АА-типа амилоида. В то же время иммуногистохимический метод типирования с использованием специфических антител к SAA в отечественной практике не применяется, в связи с чем оценка этого метода у больных с недостаточностью клинических критериев имеет важное практическое значение.
Цель исследования:
У больных РА определить факторы риска присоединения АА-амилоидоза, варианты течения амилоидной нефропатии, критерии дифференциального диагноза и прогноза.
Задачи исследования:
1. Установить частоту амилоидоза в структуре заболеваний
многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова) за 1994-2002гг. Определить место РА среди причин вторичного АА-амилоидоза.
У больных РА, осложненного и неосложненного амилоидозом, изучить клиническую картину заболевания; оценить степень активности РА в зависимости от уровня в сыворотке крови «С»-реактивного белка как реактанта острой фазы воспаления, определить влияние этого показателя и клинических проявлений РА на риск развития амилоидоза.
Установить особенности течения амилоидоза почек у больных РА -охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии и факторы, влияющие на темпы развития хронической почечной недостаточности. Установить значение контроля уровня сывороточного «С»-реактивного белка для монигорирования течения амилоидной нефропатии и оценки ее прогноза.
4. Оценить эффективность иммуногисгохимического метода типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональньж антител к SAA.
Научная новизна исследования.
На основании изучения двух групп больных РА, осложненного и не осложненного АА-амилоидозом, сопоставимых по полу, возрасту, длительности РА, соотношению серопозитивных и серонегативных форм, определены факторы риска присоединения амилоидоза.
Среди клинических проявлений РА основными факторами риска амилоидоза являются изначально тяжелое течение суставного синдрома с деформацией суставов, лимфаденопатия, наличие анемии и постоянно высокий уровень «С»-реактивного белка в сыворотке крови.
Установлено, что появление клинических признаков амилоидной нефропатии -основного поражения при АА-амилоидозе, наиболее вероятно в первые 15 лет от дебюта РА.
Течение амилоидной нефропатии у больных РА характеризуется последовательной сменой стадии умеренной прогеинурии нефротическим синдромом (НС) и почечной недостаточностью. При этом прогеинурическая стадия самая продолжительная и может составлять 13 лет. Переход стадии НС в стадию ХПН происходит в более короткие сроки.
Среди факторов риска развития амилоидоза у больных РА наибольшее влияние на продолжительность прогеинурической стадии и на прогноз течения амилоидной нефропатии в целом оказывает уровень «С»-реактивного протеина, суммарно отражающий активность иммунного воспаления суставов и продукцию белка-предшественника SAA
Проведенная впервые в России апробация иммуногисгохимического метода типирования АА-амилоида с использованием специфических моноклональньж антител к SAA подтвердила его эффективность в дифференциальной диагностике АА-амилоидоза.
Практическая значимость.
В результате исследования выявлены клинические признаки РА, увеличивающие вероятность развития АА-амилоидоза.
Это позволило определить группу повышенного риска амилоидоза среди больньж РА. Своевременное выявление протеинурии как проявления амилоидоза почек, важно для назначения активной иммуносупрессивной терапии, поскольку именно ранняя прогеинурическая стадия амилоидной нефропатии более благоприятна для лечения, чем стадия НС, и от удлинения этой стадии зависит общий прогноз.
Среди факторов риска развития АА-амилоидоза при РА определение уровня «С»-реактивного белка имеет особенно важное значение для монигорирования течения амилоидоза, в том числе на фоне терапии.
Персистирующий высокий уровень «С»-реактивного белка свидетельствует о недостаточности и/или неэффективности контроля предрасполагающего заболевания (хронического воспаления) - источника продукции белка-предшественника- SAA
Практическое значение имеют и полученные данные о ценности применения в диагностически сложных случаях АА-амилоидоза иммуногистохимического метода с использованием специфических моноклональньж антител.
Положения, выносимые на защиту.
1. РА занимает ведущее место среди причин вторичного АА-амилоидоза,
составляя 37%. Вероятность развития амилоидоза наиболее высока в первые 15 лет
течения РА. К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском АА-амилоидоза,
относятся тяжелое течение суставного синдрома (рентгенологические изменения,
соответствующие III-IV стадии, деформации суставов, функциональная
недостаточность суставов Ш-ГУ степени), наличие анемии хронических заболеваний,
лимфаденопатии, постоянно высокого уровня «С»-реактивного белка в сыворотке
крови.
2. Амилоидная нефропатия у больньж РА имеет прогрессирующее течение с
последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом и
почечной недостаточностью. У половины больньж переход прогеинурической стадии в
нефротическую происходит в течение первьж трех лет от начала протеинурии, у
остальных больньж наступление НС пролонгируется в отдельньж случаях до 13 лет,
что создает предпосылки для более эффективного воздействия на факторы
прогрессирования амилоидоза и улучшения прогноза. Стадия НС более короткая (до 7
лет), характеризуется быстрой эволюцией в стадию ХПН.
3. Среди факторов риска амилоидоза наиболее существенное влияние на прогрессирование амилоидной нефропатии у больных РА оказывает персистирующий высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка - реактанта острой фазы воспаления, отражающего продукцию амилоидогенного SAA.
4. Метод иммуногисгохимического типирования АА-амилоида с помощью специфических моноклональных антител к SAA может быть рекомендован с дифференциально-диагностической целью, особенно при недостаточности клинических критериев.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику.
Результаты настоящего исследования используются при курации больных РА в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им.И.М.Сеченова. Полученные практические и теоретические выводы используются в учебном процессе кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета ММА им.И.М.Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, кафедры фундаментальной медицины МГУ им.М.В.Ломоносова.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, академической группы акад. РАМН В.В.Серова, на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г., на пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г., при проведении школы нефролога в рамках Конгресса «Человек и лекарство» в 2002 и 2004гг., на научной конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» в 2004г. (г. Ярославль).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации.
