Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы
1. Процесс неоваскуляризации в миокарде. 15
1.1 Роль факторов роста в неоваскуляризации зрелого миокарда 16
2. Факторы роста 17
2.1 Сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF 18
2.2 Трансформирующий фактор роста - TGF-pl 19
2.2.1 TGF-fl и ремоделирование миокарда 20
2.2.2 TGF-ft и регенерация миокарда 21
2.3 Фактор роста гепатоцитов - HGF 23
2.4 Фактор роста фибробластов - FGF 24
2.5 Эндостатин 26
2.6 Влияние урокиназы на процессы ангиогенеза 27
3. Объективные методы оценки коронарного ангиогенеза 30
3.1 Традиционные методы оценки коронарного ангиогенеза
3.1.1. Коронароангиография 31
3.1.2. Измерение давления и скорости коронарного кровотока при 33 коронароангиографии
3.1.3 Однофотоннная эмиссионная компьютерная томография 35
3.1.4 Позитронная эмиссионная томография 35
3.1.5 Магнитно-резонансная томография 3 6
3.1.6 Эхокардиография с контрастированием 36
3.2 Новые методы оценки коронарного ангиогенеза
3.2.1 Визуализация экспрессии интегрина ccv/33 37
3.2.2 Визуализация экспрессии VEGF-рецепторов 38
3.2.3 Визуализация активности матриксных металлопротеиназ 38
4. Динамика факторов роста у больных ИБС и влияние на них интервенционного и медикаментозного лечения .
5. Влияние статинов на факторы ангиогенеза. 42
6. Возможности терапевтического ангиогенеза. 45
7. Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца и больных сердечной недостаточностью
7.1 История вопроса 51
7.2 Технические аспекты НКП 53
7.3 Механизмы действия НКП 56
7.4 Эффективность и безопасность метода 58
7.5 Показания и противопоказания к проведению НКП 63
7.6 Применение НКП в кардиологической практике. Подготовка пациента и проведение лечения
II. Материалы и методы 68
1. Влияние интервенционного лечения на факторы ангиогенеза у больных ИБС.
1.1 Клиническая характеристика больных 69
1.2 Дизайн исследования 72
2. Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза
2.1 Клиническая характеристика больных 73
2.2 Дизайн исследования - 75
3. Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца и больных сердечной недостаточностью
3.1 Клиническая характеристика больных 77
3.2 Процедура НКП 81
3.3 Методы оценки эффективности НКП 84
4. Определение факторов ангиогенеза 86 5. ВЭМ 86
6. Перфузионная сцинтиграфия миокарда 87
7. Стресс-ЭХО КГ 88
8. Холтеровское мониторирование ЭКГ 90
9. Коронароангиографическое исследование 92
10. Статистическая обработка 94
III. Результаты
1. Сопоставление уровня факторов ангиогенеза у здоровых добровольцев и больных ИБС.
2. Влияние интервенционного лечения на факторы ангиогенеза у больных ИБС.
3. Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза
3.1 Влияние терапии статинами на динамику липидного профиля и уровень СРВ
3.2 Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза 116
3.3 Соотношение уровня факторов ангиогенеза с перфузией миокарда ЛЖ
3.4 Сопоставление уровня факторов ангиогенеза с выраженностью поражения коронарного русла
4. Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца и больных сердечной недостаточностью
4.1 Результаты в целом по группе 130
4.1.1 Изменение перфузии миокарда на фоне лечения методом НКП по данным ОЭКТ
4.1.2 Динамика факторов ангиогенеза и натрийуретических пептидов на фоне лечения методом НКП
4.2 Эффективность НКП в зависимости от характера поражения коронарного русла
4.3 Эффективность НКП в зависимости от предшествующей операции КШ
4.4 Эффективность НКП в зависимости от функционального класса 150
стенокардии
4.5 Эффективность НКП в зависимости от перенесенного ранее инфаркта 154 миокарда
4.6 Эффективность НКП в зависимости от выраженности НК 157
4.7 Обследование пациентов через год после окончания лечения методом 162 НКП
IV. Обсуждение
1. Распределение факторов ангиогенеза у больных и добровольцев 168
2. Влияние интервенционного лечения на факторы ангиогенеза 171
3. Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза 176
4. Использование НКП в клинической практике и влияние этого метода на ростовые факторы
Выводы 195
Практические рекомендации 196
Заключение 197
Список литературы 199
- Роль факторов роста в неоваскуляризации зрелого миокарда
- TGF-ft и регенерация миокарда
- Эхокардиография с контрастированием
- Показания и противопоказания к проведению НКП
Роль факторов роста в неоваскуляризации зрелого миокарда
Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смертности в мире [29]. У больного с хронической ишемической болезнью сердца запускаются эндогенные защитные механизмы - неоваскуляризация, которая является совокупностью процессов ангиогенеза, артериогенеза и, потенциально, васкулогенеза. Ангиогенез заключается в формировании новых капилляров от посткапиллярных венул [9]. У пациентов с ИБС ангиогенез, в основном, стимулируется тканевой гипоксией путём активации индуцированным гипоксией фактором экспрессии (hypoxia-inducible factor (HIF-la)), который увеличивает транскрипцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), рецепторов flt-1 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF receptors flt-1) и нейропилина-1 [233]. Это приводит к значительному увеличению размеров капиллярного депо, однако, в случае наличия гемодинамически значимого стеноза в проксимальном артериальном кондуите, улучшение кровотока не отмечается. Логическим завершением процесса ангиогенеза можно считать артериогенез. В противоположность ангиогенезу, артериогенез является процессом развития de novo коллатеральных кондуитов с формированием сосудов, способных значительно увеличивать кровоток [119, 202]. Размеры этих сосудов достаточны, чтобы визуализироваться ангиографически [66]. Предполагается, что первичными стимулами артериогенеза являются напряжение сдвига и скопление мононуклеарных клеток крови в местах сужения артерий, приводящее к высвобождению и продукции факторов ангиогенеза, включая фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor (FGF)), фактор роста тромбоцитов (platelet derived growth factor (PDGF)) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor (VEGF)) [256]. Завершающим этапом ангиогенеза является построение базальной мембраны. В данном процессе основное участие принимают эндотелиальные клетки. Для завершения процесса артериогенеза необходимо образование гладкомышечных клеток, которые появляются за счёт пролиферации и миграции [173].
Так же было предположено, что неоваскуляризация не ограничивается только процессами ангиогенеза и артериогенеза, но также может включать васкулогенез. Васкулогенез - это процесс формирования кровеносных сосудов in situ из эндотелиальных и сосудистых клеток-предшественников (EPCs и VPCs) [40, 183]. Функциональная роль васкулогенеза в формировании ишемической болезни при оценке коронарного и периферического кровотока не была установлена, и само наличие этой роли оспаривается. Поэтому ангиогенез, артериогенез и, потенциально, васкулогенез вносят свой вклад в неоваскуляризацию сердца взрослых людей. Основную роль в улучшении кровоснабжения миокарда играет артериогенез.
Молекулярные механизмы, регулирующие неоваскуляризацию, контролируются многочисленными про- и антиангиогенными растворимыми полипептидами, такими как сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиопоэтины, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-Р (TGFP), фактор некроза опухоли-а (TNF- а), колониестимулирующие факторы, такие как G-CSF и GM-CSF, СХС хемокины и др., активирующие или подавляющие процессы неоваскуляризации [71]. К тому же, некоторые мембрансвязанные белки играют огромную роль в неоваскуляризации (интегрины, кадгерины, синдеканы, эфрины). Механические стимулы также могут обладать про- и антиангиогенными эффектами [169, 333].
Несмотря на способность миокарда стимулировать неоваскуляризацию в ответ на прогрессирующее уменьшение артериального кровотока, в подавляющем большинстве случаев этот ответ довольно ограничен и недостаточно компенсирует снижение кровоснабжения. В ситуациях, когда естественный неоваскуляризационный ответ достаточен, чтобы предотвратить некроз миокарда, но недостаточен для сохранения нормальной сократимости сердечной мышцы даже в покое, формируется гибернированный миокард, что проявляется локальным снижением сократимости с целью уменьшения расходования кислорода и восстановления баланса между его доставкой и потреблением [148]. Гибернированный миокард жизнеспособен, но через какое- то время может привести к апоптозу кардиомиоцитов, ремоделированию миокарда и структурным изменениям, включающим потерю контрактильного субстрата кардиомиоцитов, а также увеличение количества интерстициальной соединительной ткани, ведущее к необратимому миокардиальному фиброзу.
Исследование, проводившиеся на лабораторных мышах, генетически лишённых VEGF164 и VEGF188 изоформ, продемонстрировало формирование прогрессирующей сердечной недостаточности на фоне дефицита факторов роста ангиогенеза [70]. Подобным же образом, недостаток сердечного, специфичного к миоциту HIF-la приводит к снижению сократимости, васкуляризации, содержания высоко-энергетических фосфатов [131]. Наличие таких лабораторных моделей необходимо для дальнейших исследований всё ещё не ясной роли факторов роста ангиогенеза в развитии васкуляризации и определения эффективности экзогенных факторов роста в гибернированном миокарде.
TGF-ft и регенерация миокарда
ЭХОКГ является недорогим, доступным и неинвазивным методом. Его временное и пространственное разрешение лучше, чем у ОЭКТ и ПЭТ. При измерении миокардиальной перфузии внутривенно вводят пузырьки воздуха, создающие акустические помехи, которые отражают региональную микрососудистую перфузию [142]. Одним из основных ограничений данного метода является зависимость результата от опыта оператора.
К сожалению, ни одна из вышеописанных методик не отвечает полностью требованиям, необходимым для оценки ангиогенеза. В настоящее время исследуются новые подходы с учётом особенностей механизмов и использованием молекулярных маркёров данного процесса.
Известно, что ангиогенез является многоэтапным, высокорегулируемым процессом, вовлекающим множество факторов роста и взаимодействие клеток различных типов.
Экспрессия интегрина av[33 на поверхности эндотелиальных клеток сосудов взрослых людей практически отсутствует, однако проявляется во время ангиогенеза, индуцированного факторами роста, такими как bFGF [87]. Более того, экспрессия данного интегрина отражает пролиферацию, адгезию и выживаемость эндотелиальных клеток. Поэтому интегрин av(33 перспективен для использования в целях визуализации ангиогенеза. Недавно несколько интегринов схлфЗ, меченных изотопами, были предложены для ПЭТ и ОЭКТ диагностики, включая 18F-ranaKTO-RGD [115, 116], inIn-RP747 [114] и 99тТс- NC100692 [43, 130]. Эти препараты уже продемонстрировали наличие необходимых качеств для визуализации экспрессии интегрина в моделях опухолей.
Липидные микропузырьки с моноклональными антителами к av-единице интегрина или к аргинин-глицин-аспарагин (КВ)-содержащему белку [88, 170] могут визуализироваться при помощи ультразвука и показывать экспрессию интегрина. В отличие от радиофармпрепаратов, пузырьки не выходят за пределы сосудистой стенки, поэтому регистрируются только сигналы от эндотелиальных клеток, непосредственно контактирующих с кровью [311]. Интересной представляется перспектива использования микропузырьков для целенаправленного локального высвобождения лекарств, генов или клеток посредством акустического разрушения пузырьков [154, 307, 330, 335]. 3.2.2 Визуализация экспрессии VEGF-рецепторов
VEGF является сильным ангиогенным фактором, играющим важную роль в регуляции пролиферации и выживаемости эндотелиальных клеток. Экспрессия гена, кодирующего VEGF и экспрессия VEGF-рецепторов стимулируется гипоксией. Поэтому визуализация VEGF-рецепторов представляется перспективной в ишемизированном миокарде. Опубликована работа по использованию меченного ш1п рекомбинантного человеческого VEGF121 в модели ишемии задней конечности кролика [182].
ММП являются протеолитическими ферментами, вызывающими деградацию внеклеточных белков. На ранней стадии ангиогенеза они отвечают за деградацию базальной мембраны сосуда, что приводит к миграции эндотелиальных клеток и высвобождению факторов роста. ММП также отвечают за ремоделирование левого желудочка, разрушая экстрацеллюлярный матрикс после инфаркта миокарда. Недавние исследования, показавшие, что фармакологическое ингибирование ММП уменьшает дилатацию левого желудочка при инфаркте миокарда у мышей, позволили предположить, что ингибиторы ММП потенциально могут применяться после инфаркта [79]. Однако остаётся неясным оптимальное время для начала терапии, спектр и специфичность подавляющего воздействия и его влияние на ангиогенез [124].
Выявление изменений в миокардиальной перфузии и коллатеральном кровотоке при помощи КАТ, ОЭКТ, ПЭТ, МРТ, ЭХОКГ с контрастированием важно для оценки клинических исходов терапевтического ангиогенеза. Новые способы визуализации молекул, участвующих на определённых этапах процесса формирования сосудов, таких как экспрессия интегрина ocvp3, VEGF- рецепторов, активация ММП, необходимы для ответа на множество вопросов, постоянно появляющихся у исследователей (выбор вводимых агентов, время, дозы и способ введения). Результаты работ по применению новых методик для оценки ангиогенеза у животных выглядят многообещающими, но требуются дальнейшие исследования для оценки их чувствительности, специфичности и способности количественного анализа процессов ангиогенеза в клинике. Перспективным также представляется использование новых методик, показавших свою эффективность у животных (визуализация экспрессии интегрина av33, VEGF-рецепторов, активации ММП), однако требуется уточнение их чувствительности, специфичности и способности количественного анализа процессов ангиогенеза в клинике.
Эхокардиография с контрастированием
Полученные в ходе экспериментальных работ данные послужили предпосылкой к началу клинических исследований [95, 271], целью которых было определить имеет ли право на существование само понятие терапевтический ангиогенез в клинической практике [329]. Было проведено достаточно большое количество клинических работ [134,149, 229].
Терапевтический ангиогенез, связанный с введением факторов роста в настоящее время внедряется в клиническую практику. Данный механизм воздействия используется у больных с ишемией нижних конечностей [167]. Ещё в рандомизированном исследовании TRAFFIC было показано, что введение FGF-2 улучшает перфузию нижних конечностей. Было включено 190 пациентов, инфузии делались в бедренные артерии. Показано, что введение FGF-2 увеличивает время безболевой ходьбы, но приводит к протеинурии, что вынудило остановить исслдеование [78]. Более оптимистичные результаты получены в исследовании RAVE, где вводился не фактор ангиогенеза, а репликационно-деффектный аденовирус, который содержал ген VEGF-121. Хотя было отмечено увеличение дальности ходьбы, но достоверного различия между основной группой и группой плацебо не было. Также не отмечалось значимых осложнений [237]. Ещё одно рандомизированное исследование доказало эффективность введения в мышцы нижних конечностей фибрина и VEGF-165. Эта терапия позволила значимо сократить количество ампутаций [150]. В ФГУ РКНПК под руководством Карпова Ю.А. и Парфёновой Е.В. началось изучение возможности использования факторов роста для лечения ишемии нижних конечностей [22]. В настоящее время в ФГУ РКНПК проводится исследование «Изучение безопасности и эффективности применения препарата Корвиан у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей», фаза I/II.
Менее оптимистично пока выглядят попытки использовать введение факторов ангиогенеза или их генов для лечения ИБС. Стадия I, в которой исследовалась безопасность и возможность данного вида терапии, может считаться законченной. VEGF и FGF в различных формах вводились непосредственно в эпикард, в коронарные артерии или внутривенно пациентам с тяжёлыми формами ИБС [180]. В ходе этих исследованиях, включавших небольшое количество больных и проводившихся без использования плацебо открытым методом, было показано значительное улучшение клинической симптоматики стенокардии и переносимости физической нагрузки. Объективно было показано улучшение перфузии миокарда и функции левого желудочка. Однако результаты фазы II и III клинических испытаний оказались не такими обнадёживающими. Было проведено два больших рандомизированных двойных слепых исследований с использованием VEGF (VIVA Trial), и с использованием FGF (FIRST Trial).
Результаты проведённых клинических исследований по введению предполагаемых стимуляторов ангиогенеза противоречивы и не позволяют чётко определить преимущество и значимую эффективность какого-либо из них. Так, в исследовании FIRST (FGF-2 Initiating Revascularization Support Trial) повышение толерантности к физической нагрузке (увеличение средней продолжительности нагрузочной пробы) после интракоронарного введения bFGF отмечалось при ретроспективном анализе у больных старшей возрастной группы ( 65 лет) с тяжёлой клиникой стенокардии. Предпосылкой к проведению исследования послужила первая фаза по внутрикоронарному введению FGF больным ИБС, которая показала, что такой метод лечения приводит к улучшению симптомов и миокардиальной функции. FIRST проведено как многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование. Больным ИБС интракоронарно однократно вводился rFGF2 в дозах 0 (плацебо), 0.3, 3, или 30 микрограмм/кг (включено 337 больных). Эффективность оценивалась на 90 и 180 день при помощи нагрузочной пробы и перфузионной сцинтиграфии. Толерантность к физической нагрузке на 90-ый день возросла во всех группах, но значимо не отличалась от плацебо. Отмечалось улучшение качества жизни во всех группах по сравнению с плацебо. Причём эффект прямо коррелировал с тяжестью стенокардии. На 180 день значимых изменений по сравнению с группой плацебо не было. Число сердечно-сосудистых осложнений во всех группах, в том числе и группе плацебо не отличалось. Таким образом, однократная интракоронарная инъекция FGF не оказала влияние на перфузию миокарда ЛЖ [270].
В исследовании VIVA (VEGF in Ischemia for Vascular Angiogenesis) через 120 дней после интракоронарного введения белка сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor (VEGF-1)) в группе, получавшей большие дозы, отмечалось уменьшение выраженности стенокардии, однако, не подтверждённое объективными данными при сравнении радиоизотопной перфузии миокарда и коронароангиографии [89, 121].
Наиболее оптимистичные результаты были получены в исследовании AGENT, исследование проведено как плацебо контролируемое, группу плацебо составили 10 больных ИБС, основную группу — 60. В исследовании AGENT (Angiogenic GENe Therapy) через 12 недель после интракоронарного введения гена FGF4 в составе аденовируса с нарушенной репликацией (Ad5-FGF4), детальный анализ подгрупп выявил улучшение показателей тредмил-теста у пациентов с длительностью исходной нагрузочной пробы менее 10 минут [110, 111, 122].
Первым исследованием, продемонстрировавшим неоспоримое клиническое улучшение у пациентов с тяжёлой стенокардией, явилось широкомасштабное рандомизированное исследование генной терапии REVASC (Randomized Evaluation of VEGF for Angiogenesis in Severe Coronary disease) [100]. Сравнивались 2 группы больных: в одной проводилась инъекция интрамиокардиально в стенку левого желудочка посредством миниторакотомии гена VEGF121 в составе аденовируса с нарушенной репликацией (Ad- VEGF121), в другой продолжалась оптимальная медикаментозная терапия. Значительное улучшение по данным тредмил-теста (увеличение времени до появления болей и до возникновения депрессии сегмента ST 1 мм и более) было выявлено через 26 недель, а происходящее клиническое улучшение наблюдалось уже от 3-х месяцев после процедуры.
Но результаты фазы I пока не подтверждены данными больших рандомизированных, плацебо контролируемых работ. Несоответствие полученных данных предполагает дальнейшее изучение терапевтического ангиогенеза и фундаментальных биологических принципов, лежащих в его основе, выбор различных факторов ангиогенеза и переноса экспериментальных данных в клиническую практику.
Однако вряд ли стоит рассчитывать существенно повлиять на сложный, многофакторный процесс ангиогенеза только путём введения одного потенциального стимулятора. Необходимо учитывать условия, благоприятные для формирования новых сосудов. Для этого важна оценка динамики уровней факторов ангиогенеза у больных ИБС.
Показания и противопоказания к проведению НКП
Всем больным исходно проводили клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование), электрокардиографию, велоэргометрию, ЭХО КГ. Перед началом исследования проводили общий и биохимический анализы крови с липидным профилем. При этом уровень ХС ЛНП и ХС ЛВП определялся, а не рассчитывался. Также определяли уровень факторов воспаления - СРБ и Ил 6.
В сыворотке крови определяли концентрацию VEGF, TGFpl, bFGF и эндостатина. Это измерение проводилось дважды - до начала терапии статинами и через 3 месяца от начала терапии. При этом не разрешалась смена терапии (кроме приёма короткодействующих нитратов) и изменение дозы розувастатина. За время проведения исследования пациент делал три визита в стационар. Во время первого визита оценивались критерии включения и исключения в исследование на основании данных предварительного обследования и с учётом липидного спектра пациента. Пациенту выдавался розувастатин, доза которого определялась методом конвертов. Проводили забор крови для проведения общего и биохимического анализов крови с липидным профилем, уровня СРВ и ИЛ-6. Также из локтевой вены проводили забор 20 мл крови в две пустые пробирки, кровь центрифугировали и полученную сыворотку раскапывали в микропробирки, которые немедленно замораживали и хранили при температуре -70 градусов по Цельцию. В последующем в полученной сыворотке определяли уровень VEGF, TGFpl, bFGF и эндостатина (подробнее метод описан в главе 4.1 Определение факторов ангиогенеза).
В клиническом анализе крови определяли уровень эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, гематокрита, тромбоцитов, СОЭ.
В биохимическом анализе крови определяли уровень аспартатаминотранаминазы, алланинаминотрансаминазы, глюкозы, креатинфосфокиназы, глюкозы, креатинина, билирубина. Уровень ОХС, ТГ, ХСЛНП и ХСЛВП сыворотки крови определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе «ARCHITECT» фирмы «Abbott» (США). Результаты выражали в ммоль/л.
Уровень СРВ у больных ИБС исследован методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением с использованием набора реактивов, стандартных образцов и контрольных сывороток фирмы «Roche» (Германия) на биохимическом анализаторе фирмы «Hitachi». Результаты выражали в мг/л. Количественное определение ИЛ-6 в плазме крови проводилось иммуноферментным методом (ELISA) на анализаторе «TECAN» с применением набора реагентов Human IL-6 производства фирмы «Biosource» (Бельгия). Определяемая концентрация 0-100 пг/мл, чувствительность метода менее 0,92 пг/мл. Во время второго визита оценивалось клиническое состояние больного, проводилось физикальное обследование, проверялась комплаентность, регистрировалась ЭКГ. Во время третьего визита оценивалось клиническое состояние больного, проводилось физикальное обследование, проверялась комплаентность, регистрировалась ЭКГ, проводился забор крови для проведения общего и биохимического анализов крови и для определения уровня факторов ангиогенеза (также как и при визите 1).
Части больным каждой исследуемой группы проведена ОЭКТ миокарда с 99тТс-МИБИ по протоколу покой-нагрузка (подробнее метод описан в главе
Лечение методом наружной контрпульсации прошло в общей сложности 42 человека. Лечение проводилось на базе ИКК им А.Л. Мясникова. Пациенты для проведения лечения методом НКП отбирались на основании международных рекомендаций. При этом учитывалась невозможность провести адекватную реваскуляризацию методами КШ или ТБКА и отсутствие противопоказаний к проведению НКП. Стоит отметить, что со времени внедрения НКП в клиническую практику количество противопоказаний сократилось. Так облитерирующий эндартериит ранее считался противопоказанием, у двоих больных ИБС, включённых в настоящую работу имелся и эндартериит, что тем не менее не препятствовало проведению процедуры. Набор больных проводился в течение 4-х лет.
В исследование включено 42 больных ИБС, 38 мужчин, 4 женщины, средний возраст 62,9±8,1 год. У всех больных имелась ИБС различной тяжести, от І до IV ФК (I ФК у 9 больных, II ФК у 15 больных, III ФК у 14 больных, IV ФК у 4 больных). Критериями включения являлись наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии. Во всех случаях диагноз был верифицирован методом КАТ - наличие по крайней мере одного стеноза более 50% по диаметру магистральной коронарной артерии или ветви второго порядка. В 4 случаях среди сопутствующих заболеваний был компенсированный сахарный диабет, у этих больных не проводили определение факторов ангиогенеза, так как диабет мог повлиять на уровень данных факторов. У двух человек сопутствующим заболеванием был облитерирующий эндартериит.
Критериями исключения служили: острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца — фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия, тромбофлебит вен нижних конечностей, мацерация кожных покровов ног, значимые клапанные пороки сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства за последние 6 месяцев.
![Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4246/210533.png "Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс] Байрамукова Мариям Хасановна")
