Содержание к диссертации
Список сокращений 4
Введение 5
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология и медико-социальные аспекты
артериальной гипертензии 11
Роль поваренной соли в развитии артериальной гипертензии 18
Методы оценки вкусовой чувствительности к поваренной соли
и солечувствительности артериального давления 21
1.4. Патогенетические механизмы развития солечувствительности
артериального давления 23
1.5. Диагностика и коррекция коморбидных тревожно-депрессивных расстройств, оценка качества жизни больных артериальной гипертензией
31
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Критерии включения больных артериальной гипертензией в
исследование. Принципы разделения на группы 42
Методы обследования больных артериальной гипертензией 45
Статистические методы обработки результатов 52 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики
больных артериальной гипертензией 53
Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных с различной реакцией артериального давления на нагрузку пищевым натрием 60
Антигипертензивная терапия больных артериальной гипертензией и постинфарктным кардиосклерозом
3.3.1. Метаболические, гемо динамические и аффективные расстройства и
их динамика при лечении лизиноприлом 66
Метаболические, гемодинамические и аффективные расстройства и их динамика при лечении карвёдилолом 73
Метаболические, гемодинамические и аффективные расстройства и их динамика при лечении энапом HL 20 77
3.4. Антигипертензивная терапия больных артериальной гипертензией с
мозговым инсультом в анамнезе
Метаболические, гемодинамические и аффективные расстройства и их динамика при лечении лизиноприлом 82
Метаболические, гемодинамические и аффективные расстройства и их динамика при лечении фелодипом 88
Метаболические, гемодинамические и аффективные расстройства и их динамика при лечении энапом HL 20 94
3.5. Психический статус и качество жизни больных артериальной
гипертензией высокого риска. Результаты лечения стимулотоном 99
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 112
ВЫВОДЫ 123
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
Приложение
4 Список сокращений
АГ - артериальная гипертония (гипертензия)
АД - артериальное давление
ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов
ВНС - вегетативная нервная система
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ВСР - вариабельность сердечного ритма
ГБ - гипертоническая болезнь
ГТР - генерализованное тревожное расстройство
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ИМ - инфаркт миокарда
КТРФ - кортико-тропин-релизинг фактор
КЖ - качество жизни
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
НМК - нарушение мозгезого кровообращения
ОХ - общий холестерин
ПВЧПС - порог вкусовой чувствительности к поваренной соли
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СД - сахарный диабет
СНС - симпатическая нервная система
СМАД - суточное мониторирование АД
ССЗ- сердечно-сосудистые заболевания
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
ТГ - триглицериды
ТДР - тревожно- депрессивные расстройства
ЦВБ - цереброваскулярная болезнь
ЦНС - центральная нервная система
ЧСС - частота сердечных сокращений
Введение к работе
Актуальность проблемы. Лечение и профилактика артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время остаются одними из главных задач здравоохранения развитых стран.
По материалам обследования в рамках программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», ее распространенность среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5%. Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных, из них эффективно лечится 21,5% пациентов. Артериальная гипертензия, по-прежнему, является одной из основных причин развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта и хронической сердечной недостаточности, определяющих высокую инвалидность и смертность в стране. Так атрибутивный вклад артериальной гипертензии в развитие инсульта составляет более 40% [41]. Совокупный анализ результатов ряда исследований свидетельствует, что уровень смертности при повторных нарушениях коронарного и мозгового кровообращения выше в 1,5 - 1,8 раза, чем при первичных [5, 11, 61], что позволяет относить больного к группе повышенного риска. Повторный инфаркт миокарда развивается в течение первого года после предшествующего в 25 - 32% случаев [34], повторный инсульт - в 4 - 14 % [11, 62]. Учитывая, что распространенность АГ у больных, перенесших ИМ или мозговой инсульт, составляет 60 - 80% [9, 35], строгий контроль АД у данной категории лиц чрезвычайно важен.
Одним из основных путей, направленных на снижение сосудистых осложнений, является коррекция факторов риска, включая снижение потребления поваренной соли. Современное общество потребляет порядка 12-15 г поваренной соли в сутки. В то же время доказано, что низкосолевая диета сопоставима с эффектом диуретиков [8, 68] и усиливает действие почти всех антигипертензивных средств, позволяя снизить их дозы и уменьшить риск побочного действия. По
данным исследования INTERS ALT [106], уменьшение потребления соли менее 6 г в сутки сопровождается снижением САД от 3 до 6 мм рт.ст. в отдельных случаях, а.в большинстве популяции до 10 мм рт.ст., и способствует снижению сердечно-сосудистой смертности на 16%, а риска возникновения инсульта на 23%.
Рекомендации об ограничении потребления поваренной соли часто не соблюдаются больными ввиду низкой вкусовой чувствительности к ней и высокого содержания соли в готовых продуктах питания. В этих условиях является важным определение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС), по которому можно косвенно судить о количестве потребляемого натрия с пищей [40]. Известно, что 35-56% пациентов чувствительны к изменениям потребления поваренной соли и имеют объемзависимую (солезависимую) АГ [6, 16, 150].
Терапия больных АГ, особенно осложненными ее формами, предусматривает коррекцию коморбидных тревожно- депрессивных расстройств. По данным ряда исследований распространенность депрессии у больных, перенесших инсульт, составляет 47 - 58%, инфаркт миокарда- 26 - 45% [17, 19, 32, 42, 55, 76, 112, 121]. Негативное влияние депрессии может реализовываться через повышение агрегации тромбоцитов и гемоконцентрацию [15, 134, 136], что приводит к атеротромбозу, а также через активацию симпатической нервной системы (СНС). Гиперсимпатикотония может быть опосредована и избыточным потреблением пищевого натрия, причем независимо от солечувствительности больных АГ [98]. Наличие депрессии затрудняет лечение и реабилитацию больных, повышает уровень фатальных сердечно-сосудистых событии. Так, по результатам исследований Carney R. [79], уровень смертности у больных, перенесших ИМ и страдающих депрессией, в 3-6 раз выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, но не имеющих депрессивных расстройств. Это
7 позволяет рассматривать депрессию как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которая к 2020 году может занять третье место среди ведущих причин смертности [63].
Немаловажным в лечении больных АГ является оценка качества жизни (КЖ), которое отражает субъективный взгляд на болезнь, характеризует физические, социальные и психологические аспекты жизни больного. Улучшение показателей КЖ в процессе терапии повышает приверженность пациента к лечению.
В настоящее время практическая реализация
дифференцированного подхода к лечению больных АГ с учетом различной солечувствительности не нашла широкого применения. Практически отсутствуют исследования, посвященные комплексной оценке динамики показателей суточного мониторирования АД (СМАД), вариабельности сердечного ритма (ВСР), ЭХО-КГ, метаболических нарушений у больных АГ с различной солечувствительностью АД и степенью выраженности аффективных расстройств. Нет однозначных рекомендаций о рациональной терапии больных АГ высокого риска с учетом чувствительности АД к солевой нагрузке. В связи с этим представляется актуальным индивидуализация антигипертензивной терапии больных АГ высокого риска с учетом солечувствительности АД, а также раннее назначение антидепрессантов при коморбидных аффективных расстройствах, оценка качества жизни больных в процессе проводимого лечения.
Цель и задачи исследования
Целью исследования является оптимизация лечения больных артериальной гипертензиеи высокого риска на основе оценки реакции артериального давления на диету с различным содержанием пищевого натрия и коррекция выявленных аффективных расстройств.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Изучить особенности суточного профиля артериального давления, вариабельности ритма сердца, показателей ЭХО-КГ у больных артериальной гипертензией высокого риска.
Определить солечувствительность АД и оценить ее влияние на показатели СМАД, ЭХО-КГ, ВСР у больных артериальной гипертензией.
Оценить клиническую эффективность антигипертензивной терапии фелодипом, лизинотоном, карведилолом и энапом HL 20 в зависимости от реакции артериального давления на диету с различным содержанием пищевого натрия.
4. Оценить выраженность и динамику тревожно-депрессивных
расстройств при лечении антигипертензивными препаратами и
стимулотоном.
5. Изучить динамику показателей качества жизни пациентов с
артериальной гипертензией высокого риска в процессе лечения.
6. Разработать алгоритм выбора антигипертензивной терапии с учетом
солечувствительности АД и особенностей психического статуса.
Научная новизна. В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся новизной:
- у больных АГ высокого риска определена суточная экскреция электролитов (Na+, К+ и СГ) с мочой и изучены их взаимосвязи с показателями СМАД, ВСР, ЭХО-КГ;
-выявлена дифференцированная антигипертензивная активность лизинотона, карведилола, фелодипа и энапа HL 20 в зависимости от реакции артериального давления на диету с различным содержанием пищевого натрия;
показано преимущество дополнительного назначения стимулотона в комплексной терапии АГ для коррекции аффективных расстройств, улучшения контроля АД и качества жизни;
-разработан алгоритм выбора антигипертензивного препарата с учетом солечувствительности АД.
9
Практическая значимость. Методика комплексного
обследования больных АГ высокого риска позволяет выявить различия в показателях суточного мониторирования АД, ВСР, ЭХО-КГ в зависимости от вкусовой чувствительности к поваренной соли и реакции АД на диету с различным содержанием пищевого натрия. В работе получены результаты дифференцированной клинической эффективности антигипертензивных препаратов у пациентов с различной реакцией АД на нагрузку пищевым натрием. Разработан алгоритм выбора антигипертензивной терапии с учетом солечувствительности АД, показано преимущество раннего назначения антидепрессантов в коррекции коморбидных расстройств.
Положения, выносимые на защиту:
1. Больные АГ высокого риска имеют нарушения циркадного
профиля АД в виде недостаточного снижения в ночные часы, изменения
вариабельности ритма с преобладанием симпатического компонента,
высокую степень выраженности тревожно-депрессивных расстройств.
2. У солечувствительных больных по сравнению с
солерезистентными чаще выявляются недостаточное ночное снижение и
высокие среднесуточные показатели систолического АД, более
длительное течение заболевания.
Изученные препараты имеют различную антигипертензивную эффективность в зависимости от реакции артериального давления на нагрузку пищевым натрием. Терапия лизинотоном более эффективна в группе солерезистентных, фелодипом и энапом HL 20 - у солечувствительных, результаты лечения карведилолом не зависят от солечувствительности Л Д.
У больных с аффективными расстройствами добавление к антигипертензивной терапии стимулотона уменьшает выраженность тревоги и депрессии, улучшает контроль АД и качество жизни.
10 Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались на 1-ой конференции терапевтов Сибири и Дальнего Востока (г. Новосибирск, 2005); на 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога» (г. Москва, 2006); 1-ом Международном конгрессе «Психосоматическая медицина» (С-Пб., 2006); Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы восстановительной медицины» (Воронеж, 2006); 1-ой Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. Н.Н. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2007); XVI межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2008).
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология и медико-социальные аспекты артериальной гипертензии
Смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составляет 52,5-55% смертности от всех причин и обусловлена, главным образом, атеросклерозом и артериальной гипертензией.
Еще в 1965г. отечественный клиницист Мясников А.Л. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» писал: «Гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность - вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая современное человечество».
За последние 30 лет в 22 странах проведено 46 крупномасштабных исследований, посвященных лечению и профилактике АГ. Несмотря на полученный опыт, АГ остается актуальной медико-социальной проблемой, значимость которой обусловлена широкой распространенностью АГ, полиэтиологичностью, весомым вкладом в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
В России 42 млн. человек имеют повышенное артериальное давление, что позволяет констатировать АГ у 40% взрослого населения (результаты исследования Эпоха-АГ). Однако только 59% женщин и 37% мужчин информированы о наличии у них АГ, принимают антигипертензивные препараты 46% женщин и 21% мужчин, а целевые цифры АД достигаются у 17,5%) женщин и 5,7% мужчин [34, 50]. Социально-экономическая нестабильность приводит к ежегодному росту заболеваемости АГ. По данным Минздравсоцразвития заболеваемость АГ в 2003 году превысила показатели 2002 года на 16,2%.
В США распространенность АГ составляет 50%) среди взрослого населения и 80% среди лиц старше 50 лет по «жестким» критериям (АД
12 более 120/80 мм рт.ст.) [74], эффективное лечение получают только 34% больных (данные ОНК VII). Проведенное К. Wolf-Maier и соавторами [155] сопоставление частот снижения АД в различных странах до целевых величин выявило, что в США эффективное лечение получают 29% пациентов с АГ, в Канаде - 17% и не более 10% в странах Европы. Не вызывает сомнения факт, что у лиц, страдающих АГ, чаще развиваются сердечно-сосудистые осложнения (ССО). Взаимосвязь между АГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями объясняется широким спектром расстройств нейрогормональной регуляции. Эти расстройства выражаются в дисбалансе между прессорным (симпатическая нервная система, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, вазопрессин, система эндотелинов, цитокинов, фактор роста, ингибитор тканевого активатора плазминогена) и депрессорным звеном (система натрийуретических пептидов, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, монооксид азота, адреномедулин), что приводит к повышению АД, а впоследствии ремоделированию левого желудочка, магистральных и регионарных сосудов, стимуляции атерогенеза (концепция «сердечно-сосудистого континуума», Dzau и Braunwald, 1991г.).
Согласно результатам Фрамингемского исследования наличие артериальной гипертензии повышало риск развития инфарктов миокарда в 2 раза, инсультов в 3 раза [109, 110]. По отечественным данным АГ приводит к увеличению общей смертности в 2-5 раз, а смертности от ССЗ в 2-3 раза [8, 41]. Таким образом, жесткий контроль АД значительно снижает частоту возникновения ССЗ и смертность от них.
Данные исследования MRFTT, выполненного в 80-е годы прошлого века, продемонстрировали четкую зависимость вероятности развития ИБС и мозгового инсульта от уровня АД, количественно оценив вклад систолического (САД) и диастолического артериального
13 давления (ДАД). Вероятность, развития ССО увеличивалась уже у лиц, имевших АД выше 120/80 мм рт.ст., при этом отмечено большее значение САД, чем ДАД. В отношении мозгового инсульта относительный риск для САД составил 8,2, для ДАД - 4,4. По данным отечественных авторов [60] относительный риск развития острого НМК для изолированной систолической АГ составил 3,2, при изолированной диастолической АГ -1,3, при одновременном повышении САД и ДАД -4,1.
По наблюдениям американских ученых снижение ДАД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению риска инсульта и транзиторных ишемий мозга на 15%, ИБС на 6% [82]. По данным отечественных авторов, атрибутивный риск смертности от различных причин в зависимости от систолического АД у мужчин 40-59 лет и у женщин 30-69 лет составляет для мозгового инсульта 81% и 73%, для ИБС 41%) и 34%, для всех ССЗ- 39% и 42% соответственно [34].
В рамках исследования MRPIT было показано, что 42,9% смертей от ИБС приходится у лиц с уровнем САД 140-159 мм рт.ст., 16,8%) при САД 160-179 мм рт.ст., и лишь 7,2% при САД более 180, что отражает распространенность легких форм АГ и значимость раннего лечения АГ.
Таким образом, в конце прошлого века произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД, что активно обсуждалось в рамках 14 Европейского Конгресса по артериальной гипертензии (2004 г.) и снизились целевые цифры АД. Целевым уровнем АД при лечении АГ были приняты значения менее 140/90 мм рт.ст., при сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендовано снижение ниже 130/80 мм рт.ст. Оптимальным же считают АД менее 120/80 мм рт.ст., поскольку именно при таких значениях риск развития сердечнососудистых осложнений является минимальным. В рекомендациях подчеркнуто, что диагностические критерии АД зависят от метода регистрации: при офисном измерении в пользу наличия АГ
)
14 свидетельствуют цифры 140/90 мм рт.ст. и выше, при суточном мониторировании АД - среднесуточные значения 125/80 мм рт.ст. и выше, при самостоятельном измерении в домашних условиях -135/85 мм рт.ст. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения САД до ПО мм рт. ст. и ДАД 70 мм рт.ст., особенно у пожилых пациентов с церебральным атеросклерозом и расстройством ауторегуляции мозгового кровотока. Гипотония может . привести к гипоперфузии головного мозга [13, 38]. В этих условиях значение приобретает суточное мониторирование АД, которое дает информацию об уровне АД в условиях обычной активности человека, в ночное время, отражает циркадные колебания и вариабельность АД. СМАД позволяет оценить степень ночного снижения АД. Известно, что риск ИБС повышается в 3 раза при снижении АД ночью менее чем на 10% [48, 133]. Преимущества СМАД заключаются в возможности оценки продолжительности . и стабильности антигипертензивного эффекта препаратов, диагностике гипотонии и «гипертонии белого халата».
Несмотря на принятую в июне 2001 года Федеральную программу «Профилактика и лечение АГ в РФ», ССЗ продолжают доминировать в структуре общей смертности. В странах Западной Европы, США, Канаде в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ССЗ, в России же напротив отмечен рост этого показателя. Так в 2002 году по сравнению с 1999 годом возросла смертность от болезней, характеризующихся -повышением АД на 14%, от ИБС - на 13%о, от цереброваскулярных болезней (ЦВБ) - на 10% [60].
От ССЗ ежегодно умирает более 1 млн. человек (700 человек на 100 тыс. населения). Среди них ведущее место занимает ИБС (51%), часто дебютирующая острым инфарктом миокарда, и мозговой инсульт.
Ежегодно в мире не менее 6 млн. человек переносят острый инсульт, в России их число составляет 400 - 450 тысяч, инфарктов миокарда до 160 тыс. в год. Клинические наблюдения свидетельствуют об «омоложении» контингента пациентов с этими заболеваниями.
Годовой анализ последствий острых НМК свидетельствует, что 33% из них имеют летальный исход, 22% приводят к стойкой инвалидности и лишь 45% больных реабилитируются. После инсульта около 2/3 больных имеют двигательные нарушения, 20%) не могут самостоятельно ходить, 50%> имеют когнитивные расстройства, приводящие к социально-бытовой дезадаптации. Только 20%) выживших больных могут вернуться к прежней работе [9, 11].
По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом летальность от нарушений мозгового кровообращения в течение первого месяца составляет в среднем 35%> (от 20%> при ишемическом инсульте до 75% при геморрагическом), а в течение, года умирает около половины больных. Повторный инсульт переносят в течение первого года до 6 - 12%) больных и 30 - 40% в течение первых пяти лет [62]. Вероятность повторного НМК в 9 раз превышает частоту инсультов в общей популяции, повторных транзиторных ишемических атак в 12 раз [11]. Частота повторного инсульта неодинакова для различных клинических вариантов: при тотальном инфаркте в каротидном бассейне она составляет 6%о, лакунарном - 9%о, частичном инфаркте в каротидном бассейне - 17%, инфаркте в вертебробазилярном бассейне - 20%>, при транзиторных ишемических атаках - 12%о [11].. Согласно данным Российских регистров, в 2001 году летальность при повторных инсультах была выше, чем при первичных - 51,8% и 34,8%о соответственно.
Что касается ИБС, то она сохраняет лидирующее место в структуре смертности. Продолжительность жизни мужчин, страдающих ИБС, на 16 лет, а женщин на 11 лет меньше, чем неимеющих этого
заболевания. В трудоспособном возрасте смертность от ИБС среди мужчин составляет 64%, среди женщин- 42% [23]. Основной причиной остается ИМ, на долю которого, по данным ВОЗ, в 2005 году приходилось 13% в структуре общей смертности.
Согласно новой концепции атеротромбоза (1998 год, г.Феникс, США) атеросклеротическое поражение артерий в организме больного всегда распространенное, и при наличии ишемии одного органа возможно возникновение ишемии другого. Анализ большого количества исследований, проведенных в Европе, Азии, Северной Америке показал, что наличие ИБС в 2 раза повышает вероятность ишемического инсульта. [125]. Частота сердечно-сосудистых событий у пациентов с уже развившимися ССЗ приблизительно в 5-7 раз выше, чем у практически здоровых людей. В отсутствии лечения риск последующих событий составляет 10% в первый год и увеличивается на 5% каждый последующий [80]. В связи с этим важно отметить, что экономические затраты на проведение первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, как и мозгового инсульта, значительно меньше тех, что требуются на лечение к медико-социальную реабилитацию, пенсионное обеспечение и инвалидность данной категории больных. Так, сумма прямых и непрямых затрат на проблему инсульта в нашей стране колеблется от 16,5 до 22 млрд. долларов в год [62].
Система вторичной профилактики базируется на стратегии высокого риска, которая определяется, прежде всего, значимыми и корригируемыми факторами риска развития мозгового инсульта и ИМ, такими как АГ, дислипопротеинемия, абдоминальное ожирение. Пациентам данной группы настоятельно рекомендован отказ от курения, ограничение потребления этанола до 30 мл в день, снижение веса и поддержание его менее 25 кг/м2, соблюдение диеты, обогащенной фруктами и овощами с низким содержанием насыщенных жиров и поваренной соли до 5-6 г, увеличение физической активности до 6 км в
17 день. Адекватными критериями оценки эффективности является снижение числа повторных ССО и увеличение продолжительности жизни.
В клинических исследованиях было установлено, что проведение антигипертензивной терапии ассоциируется со снижением частоты инсульта на 35 - 40%, инфаркта миокарда на 20 - 25% и сердечной недостаточности более чем на 50% [125, 126, 130, 135]. Исследование PROGRESS, включавшее 6105 больных с перенесенным инсультом (77%) или ТИА (23%), показало снижение риска повторного инсульта на 28% на фоне проводимой антигипертензивной терапии, причем большее снижение риска наблюдалось у больных с АГ- 33%) и максимально в отношении геморрагического инсульта- до 50% [87].
Несмотря на это, данные одномоментного перекрестного исследования, проведенного во Франции, показали эффективный контроль АД лишь у 24 % пациентов, перенесших инсульт, и у 34 % с ИМ в анамнезе [108].
В крупных исследованиях не удалось доказать преимуществ какого-либо класса антигипертензивных средств в эффективности профилактики ССО у больных АГ. И хотя современные антигипертензивные средства вызывают сопоставимое снижение АД, тем не менее, индивидуализация лечения сохраняет свое значение. Приоритетность отдельных классов антигипертензивных препаратов объяснима полиэтиологичностью АГ и преобладанием тех или иных механизмов повышения АД у конкретного пациента, а также сосудистыми и метаболическими эффектами самого препарата. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов: диуретики, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА). В качестве дополнительных классов - агонисты имидазолиновых рецепторов и
18 альфа-адреноблокаторы (ВНОК, 2008г.). В исследованиях, проведенных в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины показано, что в среднетерапевтических дозах эти препараты снижают уровень САД в среднем на 13-18%, а ДАД на 10-15%.
1.2. Роль поваренной соли в развитии артериальной гипертензии
К сожалению, практические врачи и пациенты недооценивают потенциал немедикаментозных мер в терапии и профилактике АГ. Стратегия борьбы с АГ предусматривает ограничение потребления пищевой соли.
Связь между избыточным потреблением поваренной соли и повышением АД была замечена задолго до открытия методов измерения АД и появления понятия «артериальная гипертензия». «Твердый пульс», как результат высокого потребления соли, описан Nei Ching в 1 веке [30]. За последние десятилетия проведено ряд исследований для подтверждения этой взаимосвязи. Работы в Duke- университете (США) в 40-х годах 20 столетия впервые показали эффективность очень низкосолевой диеты, основанной на рисе и потреблении пищевого натрия менее 0,5 г в день, в снижении АД у пациентов со злокачественной гипертензией [30]. В некоторых случаях такая диета останавливала необратимые повреждения органов мишеней - почек, глаз, сердца, мозга.
Вариабельность реакций АД на поваренную соль в 60-х годах продемонстрировал L.Dahl, выявив корреляцию распространенности АГ в 5 географически различных популяциях с их средним потреблением соли и предположив линейную взаимосвязь между повышением АД и потреблением соли [84]. Ему и соавторам удалось вывести две наследственные линии гипертензивных крыс: «соль - чувствительных» и «соль - устойчивых». Эти понятия характеризовали зависимость АД от потребляемого хлорида натрия.
Последовавшие за этим исследования роли поваренной соли дали противоречивые результаты. В 1988 году Национальный институт сердца, легких и кровообращения (National Heart, Lung, Blood Institute) спонсировал исследование Intersalt, проведенное в 52 центрах 32 стран и включавшее более 100 тыс. людей [106]. Исследование показало, что в обществе с высоким потреблением соли взаимосвязь между АД и возрастом была более сильной, чем в популяции с низким потреблением соли. Отмечено повышение АД на 0,9 мм рт. ст. на каждые 10 ммоль (0,6г) соли в возрасте 25 - 55 лет. Уменьшение потребления соли менее 6 г в сутки сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 16% и риска возникновения инсульта на 23%.
Интересны результаты исследования DASH [93]. В нем 412 добровольцев в течение 30 дней получали обычную диету или DASH-диету богатую овощами и фруктами с низким содержанием мяса и один из 3-х режимов потребления соли: низкий - 3 г, средний - 6 г и высокий -9 г в день. Снижение уровней САД и ДАД на ограниченное потребление натрия отмечено в обеих группах, причем на обычной диете в 2 раза больше. При обычной (американской) диете переход от высоко к низкосолевой диетам сопровождался снижением САД на 6,7 мм рт. ст., ДАД на 3,5 мм рт.ст.. При DASH диете САД снижалось на 3,0 мм рт.ст., ДАД - на 1,6 мм рт.ст.. Участники, соблюдавшие DASH диету (богатую овощами и фруктами), имели более низкие значения САД (на 5,9 мм рт. ст.) и ДАД (на 2,9 мм рт. ст.) при высокосолевой диете. Результаты DASH продемонстрировали -возможность контроля АД с помощью низкосолевой диеты богатой калием (фруктами и овощами).
Известны результаты эпидемиологических исследований, где переезд людей, не страдающих ранее повышением АД, из районов с низким потреблением соли в зоны с повышенным ее потреблением приводил к развитию у них АГ. Среди жителей сельских районов
20 Закарпатья, потреблявших до 20-25 г соли в день АГ возникала в 3 раза чаще, чем у людей, потреблявших 9-12 г [30].
Современное общество отличается высоким потреблением поваренной соли, около 12-15г в день при одновременном низком потреблении калия (овощи, фрукты). Между тем, физиологическая потребность в пищевой соли составляет 5-6 г в сутки. Несомненно, существуют территориальные и национальные различия связанные, главным образом, с привычками питания. Высокое потребление соли отмечено у народов Кавказа, Закарпатья, малое - у населения Средиземноморья.
По данным ряда авторов 22 - 58% больных АГ [6, 150] реагируют повышением АД на избыточное потребление соли. Эти пациенты имеют внешние признаки задержки воды: одутловатость лица, утренние периорбитальные отеки, снижение диуреза. Отчетливые нарушения водно-солевого обмена обнаруживаются у большинства пожилых, но не более чем у 30% молодых гипертоников [6]. Если в основе нарушения водно-солевого обмена у пожилых лежит нефросклероз, то у молодых это генетические дефекты обмена натрия в канальцах, уратные поражения канальцев, поствоспалительный или медикаментозный нефросклероз. Следует учитывать, что лица старше 60 лет составляют большинство больных гипертонией.
В исследованиях, проведенных Weinberger M.N. и соавторами [150], выявлено преобладание лиц с солечувствительным АД среди афроамериканцев - 73% больных АГ против 56% в белой популяции. Среди лиц с нормальным АД солечувствительными являются 36% афроамериканцев против 29% лиц белой расы. У солечувствительных гипертоников часто выявляется низкая активность ренина. У этих пациентов нормальное или избыточное поступление натрия с пищей не приводит к снижению выработки альдостерона, ведя к задержке натрия и воды. Кроме того, выявлены расовые различия в скорости
21 клубочковой фильтрации, ее снижение в ответ на нагрузку натрием. Оценивая ответ АД на переход от низкосолевой (20 ммоль в день) к высокосолевой (200 ммоль в день) диете, выявлено уменьшение почечного кровотока в ответ на солевую нагрузку у солечувствительных, в солерезистентной группе, почечный кровоток возрастал [75].
1.3. Методы оценки вкусовой чувствительности к поваренной соли, и солечувствительности АД
Известно, что ограничение пищевого натрия является одним из путей, направленных на снижение сосудистых осложнений. Снижение потребления поваренной соли на 75 ммоль в сутки (4,2 г) приводит к снижению систолического АД на 5 мм рт.ст., диастолического АД - на 2,6 мм рт.ст. [68].
Рекомендации о снижении суточного потребления пищевого натрия часто оказываются мало эффективными ввиду повышенного порога вкусовой чувствительности к поваренной соли у значительной части пациентов. В ряде работ указывается не только на повышение ПВЧПС при эссенциальной гипертензии, но и на его генетическую детерминацию в семьях больных АГ [25, 32, 47].
ПВЧПС определяется по методике R. Henkin [40, 103] путем нанесения раствора хлорида натрия в возрастающей концентрации на передне-боковую поверхность языка. Для тестирования используют набор из 12 разведений NaCl от 0,02 до 2,54% с двукратным увеличением концентрации в каждой последующей пробе. За ПВЧПС принимают наименьшую концентрацию, при которой обследуемый ощущает вкус соли. Низкому ПВЧПС соответствуют значения менее 0,16%, среднему - 0,16%, высокому ПВЧПС - 0,32 % и более.
Н. Zumkley с соавторами, определяя ПВЧПС у лиц с разным уровнем АД, установили низкую вкусовую чувствительность к соли у
22 гипертоников, в отличие от лиц с низким и нормальным АД. Авторы предположили, что низкая вкусовая чувствительность к поваренной соли у гипертоников указывает на солезависимость высокого АД у этой группы пациентов [157].
Взаимосвязь уровня артериального давления и ПВЧПС
подтверждена и исследованиями отечественных авторов [44, 45, 46].
Волков B.C. и соавторы, обследуя 230 больных с ГБ, у 52%)
диагностировали высокий порог вкусовой чувствительности к
поваренной соли, среди здоровых лиц высокий ПВЧПС встречался лишь
у 22,5%о обследуемых [45]. Аналогичные данные получены при
обследовании пациентов с АГ и инфарктом миокарда в анамнезе -
высокий ПВЧПС отмечен у 51% больных [44]. Авторы отметили более
раннее развитие АГ и неблагоприятное ее течение у пациентов с
высоким ПВЧПС и повышенной экскрецией ионов натрия с мочой, в
отличие от пациентов с низким ПВЧПС. Эти лица чаще имели
отягощенную наследственность, гиперхолестеринемию,
неблагоприятный суточный профиль в виде недостаточного ночного снижения АД, на ЭХО-КГ чаще выявлялась гипертрофия и диастолическая дисфункция миокарда. Авторы рекомендуют использовать методику определения ПВЧПС наряду с опросом пациента для объективного суждения о потреблении поваренной соли и для выявления особой группы больных АГ.
Однако не все больные АГ одинаково реагируют на избыточное потребление пищевого натрия. Зависимость повышения АД от потребления соли отмечена лишь у солечувствительных пациентов, у солерезистентных увеличение пищевого натрия в рационе не приводит к значимым изменениям АД. Для классификации пациентов на солечувствительных и солерезистентных было разработано несколько методик. Одна из них заключалась в быстром увеличении внеклеточного натрия и воды путем внутривенного введения 2 л 0,9%)
23 NaCl в течение 4-х часов с последующей регистрацией АД при завершении инфузии. На следующий день водно-солевое истощение вызвалось приемом 120 мг таблетированного фуросемида и диетой, содержащей 10 ммоль хлорида натрия. Измерение АД проводили на следующее утро. Методика была проверена на 378 добровольцах-нормотониках и 198 больных АГ. Ответы были разнородны. Чувствительность к соли произвольно классифицирована как уменьшение АД на 10 мм рт.ст., солерезистентность - как снижение менее чем на 5 мм рт.ст. Лица со снижением АД от 6 до 9 мм рт. ст. считались не классифицируемыми. Чувствительными к соли оказались 26% нормотоников и 51% гипертоников, солерезистентными - 58%о нормотоников и 33% гипертоников. Кроме того, сравнивали второй более щадящий протокол, ' предусматривающий , чередование диет: потребление 200 ммоль натрия в течение 5 дней (высокосолевая), с последующим ограничением потребления до 15 ммоль и меньше в течение 7 дней (низкосолевая) [150].
Впоследствии в исследовании Gerdts Е. с соавторами [96] были сравнены две методики определения солечувствительности и оценена их воспроизводимость, которая составила 60%о при 24 часовом мониторировании АД и 53%о при амбулаторном измерении АД.
1.4. Патогенетические механизмы развития солечувствительности АД
Наряду с больными АГ и нормотониками, реагирующими повышением АД при увеличении потребления пищевого натрия -«солечувствительные», есть группа лиц, у которых такое потребление не вызывает повышение АД - «солеустойчивые». Это позволяет предположить, что поваренная соль является фактором, дополнительно повреждающим почку, уже имеющую наследственный дефект, не проявляющийся при щадящем солевом режиме. Попытки обнаружить
24 гены, ответственные за развитие АГ, привели к развитию молекулярного направления. Были выявлены гены, ответственные за повышение АД, при условии ген-ген или ген - окружающая среда взаимодействии, однако не исключалась роль дефекта и одного гена. [142].
Так, G. Liddle описал три вида аномалий почек с аутосомно-доминантным типом наследования ранней АГ и гипокалиемического алкалоза с супрессией уровня альдостерона [122]. Указанным пациентам проведена трансплантация .почек 1989 г., приведшая к редукции биохимических нарушений и АГ [73]. Кроме того, возможна коррекция нарушений при Liddle - синдроме с использованием низкосолевой диеты и триамтерена - антагониста натриевой реабсорбции в эпителии канальцев собирательных трубочек. Описаны и другие нарушения ионного обмена, генетически детерменированные и приводящие к развитию АГ [142]. Ясно, что'большинство лиц с АГ не имеют генные мутации, но выявлечные генетические аномалии подтверждают взаимосвязь между поваренной солью, РААС и артериальным давлением.
Очевидно, что почкам отводится центральная роль в регуляции АД, что обусловлено участием их в Na+- гемостазе, а также в реабсорбции К+ и СГ. В 1970 г. было продемонстрировано, что трансплантация почек от генетически нормотензивных крыс к линии крыс с гипертензией предотвращала или контролировала гипертонию [84].
В 1987 году группа физиологов во главе с А. Гайтон на основе экспериментальных данных показали, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Повышение АД носит компенсаторный характер и направлено на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме [100,101]. Эти исследователи представили
25 отношения между величинами АД и почечной экскрецией Na в виде S-образной кривой почечной функции. При АД около 100 мм рт. ст. выделение Na' и воды адекватно его поступлению в организм. Повышение почечного перфузионного давления, в ответ на возросшее системное АД, приводит к уменьшению канальцевой реабсорбции Na+ в тубулярных сегментах (петля Генле, собирательные трубки). Отрицательный баланс Na+ и воды способствует снижению АД. Нормальное функционирование этого механизма, получившего название «давление-натрийурез», возможно лишь при отсутствии повреждений внутри почек. При солечувствительной АГ требуется более высокое АД для поддержания адекватной экскреции Na+.
Экспериментальные исследования установили, что повреждение почек опосредовано увеличением резистентности прегломерулярных сосудов, связанное с гипертрофией мышечной стенки, снижением клубочковой проницаемости, повышением канальцевой реабсорбции Na+, и является результатом локального высвобождения вазоактивных факторов, цитокинов, нарушающих клубочковую гемодинамику и ослабляющих экскрецию Na+ [104].
Можно предположить, что солечувствительность АГ связана с нарушением баланса систем, стимулирующих Na+- урез (система натрий уретических факторов, кининовая система почек) и тормозящих его (РААС, симпато-адреналовая система, антидиуретический гормон, вазопрессин, адренокортикотропный гормон). В литературе имеются данные по оценке функционирования этих систем у пациентов с солезависимым и соленезависимым характером АД [75, 86, 94].
Ряд исследователей предполагали, что повышение потребление соли и солечувствительность ассоциированы с повреждением эндотелиальной функции, отводя роль эндогенному оксиду азота -вазодилятатору, усиливающему натрийурез [89]. Эта дисфункция более выражена у солечувствительных, чем солерезистентных больных АГ и
26 заключается в неспособности регулировать выработку оксида азота в ответ на повышенное солевое потребление. При высокосолевой диете у солечувствительных больных отсутствует увеличение выработки оксида азота [94].
Многие исследователи подчеркивают роль низкого уровня плазменного ренина и 'альдостерона у солечувствительных гипертоников [117, 144]. Ренин опосредовано через ангиотензин-2 регулирует баланс внеклеточной жидкости и натрия.
Ряд авторов указывают на увеличение активности Na-
уретического пептида у солечувствительных гипертоников [91, 94]. Как
известно, у больных с солезависимым вариантом АГ наблюдается
высокий объем циркулирующей крови за счет нарушенной реабсорбции
Na+ в канальцах почек. Это приводит к секреции в гипоталамусе группы
пептидов, определяющих натрийурез, которые, ингибируя активность
№+-К+-АТФ-азы в почках, увеличивают экскрецию Na+ и воды. Однако,
их дигиталисоподобное действие увеличивает внутриклеточное
содержание ионов Са++, повышая тонус гладкомышечных клеток
сосудистой стенки. Угнетение №+-К+-АТФ-азы в других клетках
организма способствует задержке Na+ и воды в эритроцитах, артериях и
артериолах, что приводит к повышению сосудистого сопротивления и
прогрессированию гипертензии. Обсуждается вопрос о возможном
патогенетическом значении этого фактора в развитии низкорениновых
форм АГ [7]. Кроме того, в предсердиях вырабатывается
натрийуретический фактор, являющийся физиологическим
антагонистом РААС и антидиуретического гормона. Его диуретические эффекты связаны с увеличением скорости клубочковой фильтрации, задержкой реабсорбции Nat и воды в проксимальных канальцах и собирательных трубочках, стимуляцией кининовой системы почек, прямым влиянием на надпочечники и снижением секреции альдостерона. Больные с солезависимым вариантом АГ, имели более
27 низкие значения натрийуретического фактора после высокосолевой диеты, чем те, у кого АД не являлось солезависимым [91, 94].
Обсуждается роль СНС в формировании солечувствительной формы АГ [30, 75, 117]. В условиях стресса при повышенном потреблении соли чрезмерная активность СНС приводит к стимуляции РААС и надпочечников, эфферентной вазодилятации, снижению клубочковой фильтрации и усилению канальцевой реабсорбции, что способствует замедлению выделения Na+ с мочой. С другой стороны, само избыточное потребление пищевого натрия повышало активность СНС у солечувствительных и солерезистентных гипертоников, однако у последних не происходило, значимого повышения АД за счет компенсаторного повышения чувствительности барорецепторов. Активность СНС оценивали по экскреции норпенифрина. Солечувствительные гипертоники имели более высокие значения норпенифрина в моче, чем солерезистентные и нормотоники [98, 117], в других исследованиях это не было подтверждено [95, 150].
Высокая чувствительность АД к поваренной соли отмечена у лиц с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Большинство исследователей считают гиперинсулинемию, инсулинорезистентность и солечувствительность АД ассоциированными состояниями [88, 99, 137].
Исследования в этой области указывают на то, что хроническая гиперактивность симпатической нервной системы приводит к гипертрофии гладких мышц сосудов, снижению периферического кровотока и метаболизма в периферических тканях, являясь, возможно, причиной гиперинсулинемии [128].
Инсулинорезистентность может формироваться в результате неблагоприятного воздействия хронической симпатической стимуляции на скелетные мышцы. При этом изменяется соотношение медленно и быстро сократимых мышечных волокон в пользу последних, и разрежение сети артериол в скелетных мышцах. Быстро сократимые
28 мышечные волокна содержат на 30% меньше капилляров, чем медленно сократимые. Пропорции медленно сократимых волокон и плотность артерио-капилярной сети соответствуют чувствительности к инсулину [24]. Имеются данные, что у солечувствительных пациентов высокосолевая диета индуцирует гиперинсулинемию и ухудшает чувствительность тканей к инсулину [88, 94].
Giner V. и соавторы, оценивая индекс инсулиночувствительности у 17 пациентов с АГ, выявили более низкие его значения у солечувствительных пациентов, в отличие от солерезистентных [99]. Предполагают, что полной инсулинорезистентности нет: она касается лишь клеток, участвующих в метаболизме глюкозы.
Действие гиперинсулинемии на развитие гипертонии реализуется
несколькими механизмами, ведущие из них связаны с развитием
центральной гиперсимпатикотонии и активацией тканевой ренальной
РААС [21]. В центральной нервной системе существуют клетки в
вентромедиальных ядрах гипоталамуса, подавляющие активность СНС.
Потребление глюкозы в них инсулин зависимо. Инсулин приводит к
усилению метаболизма глюкозы в этих нейронах. При развитии
инсулинорезистентности тканей и формировании гиперинсулинемии
усиливается метаболизм глюкозы в вентромедиальных ядрах
гипоталамуса и уменьшается их угнетающее действие на активность
центральных ядер симпатической нервной системы.
Юкстагломерулярный аппарат почек содержит обильную симпатическую иннервацию. Гиперсимпатикотония приводит к повышению активности ренина в почках и, как следствие, к активации системной РААС. Внутрипочечный тканевой ангиотензин-И сокращает как приносящие, так и отводящие артериолы, приводя к снижению почечного кровотока, уменьшению скорости фильтрации ионов натрия [75]. Ангиотензин-И усиливает реабсорбцию натрия за счет одновременного воздействия на ренальные сосуды и почечные
29 канальцы, снижая медуллярный кровоток, повышает пассивную реабсорбцию натрия в петле Генли. Ангиотензин-И повышает Na+/H+ обмен в проксимальных канальцах и активность Na+/K+ АТФ-азы. Конечный итог этих воздействий реализуется в снижении экскреции натрия с мочой и формировании солезависимой гипертонии [116].
Рядом авторов подчеркивается значение еще одного механизма
активации РААС в условиях инсулинорезистентности. В настоящее
время доказано, что повышение концентрации глюкозы в крови
увеличивает экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани и
запускает активизацию почечной РААС. Вследствие
инсулинорезистентности тканей и гипергликемии отсутствует или снижено подавление экспрессии гена ангиотензиногена, и продукция ангиотензина-П в почечной ткани усилена. Ангиотензин-И через воздействие на АТ-1 рецепторы усиливает выделение норадреналина в синапсах почек и приводит к почечной гиперсимпатикотонии. Стимуляция эфферентных нервов почек увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия, приводя к задержке жидкости и повышению АД [75, 116]. Наконец, инсулин влияет на мембранный транспорт, повышая уровень кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов и почек. Таким образом, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, ассоциируясь с солечувствительностью АД, усугубляют течение друг друга.
В исследованиях изучалась роль аниона хлора в повышении АД: лица, получавшие бикарбонат натрия, не имели повышения АД, в отличие от получавших хлорид натрия [124]. Это наблюдение было подтверждено с цитратом и фосфатом натрия [114]. Возможно, роль аниона хлора определяется существованием Na+-K+-Cl" котранспорта, благодаря которому ионы СГ переносятся из просвета восходящей части петли Генле в эпителиальные клетки. Последующий переход ионов СГ в интерстиций создает положительный трансмембранный потенциал,
который способствует движению Na+, Mg"+ и Са~+. Зависимость транспорта ионов хлора от катиона натрия впервые была доказана работами Грегера (1981 г).
Сообщалось и о возможной роли кальция в развитии солезависимой гипертензии. Двухмесячное наблюдение за гипертониками, получавшими низко и высокосолевую диету, показало увеличение концентраций внутриклеточного (внутриэритроцитарного) Са"+ и Na+ и снижение Mg2+ и К+ [107, 138, 145]. Считается, что при низкой способности почек "выводить натрий высокое потребление поваренной соли может повышать уровень натрийуретических гормонов, которые, блокируя Ма+-К+-АТФ-азу приводят к накоплению Са в цитоплазме и повышению тонуса сосудов. Увеличение содержания Са и Na в сосудистой стенке повышает ее чувствительность к веществам прессорного действия за счет увеличения чувствительности и количества рецепторов к ним. Эти данные согласуются с гипотензивным эффектом антагонистов кальция. Ряд исследователей полагает, что солечувствительность ассоциируется с внеклеточным Са~+, солерезистентность - с концентрацией ренина и внутриклеточным Са"+ [138, 146].
Добавление 2,16 г карбоната кальция в день больным с солечувствительной АГ [139] предотвращало повышение АД при избыточном потреблении соли (300 ммоль в день). В других исследованиях диета с повышенным содержанием кальция (1,5 г в день 8 недель) приводила к снижению систолического АД на 1,7- 4,3 мм рт. ст. у солечувствительных пациентов [145] и повышала у солерезистентных гипертоников [151]. Механизмы действия иона кальция в настоящее время до 'конца не изучены.
Добавление калия к диете значительно снижает повреждающее действие соли. Так, по данным нескольких исследований, добавление к пище калия (50 - 120 ммоль в. сутки) снижало систолическое АД на 6 мм
31 рт.ст., а диастолическое — на 3,4 мм рт.ст. [145]. Эти значения сопоставимы с эффектом диуретиков.
Роль иона Mg" изучалась в 6 месячном плацебо контролируемом исследовании. Добавление магния 20 ммоль в день продемонстрировало достоверное снижение диастолического АД, изменение систолического АД было незначимо [145].
В настоящее время на практике не используется дифференцированный подход к назначению антигипертензивных средств с учетом различной солечувствительности АД. Есть данные о приоритете некоторых і рупп антигипертензивных препаратов, в первую очередь диуретиков, у лиц с солезависимым АД [6, 150], в то же время назначение их при солерезистентной гипертонии (высокорениновой) не дает ожидаемой эффективности. Более того, вследствие еще большей активации РА АС, ведет к развитию феномена «ускользания АД» [6]. При высокорениновых формах АГ более рационально назначение ИАПФ. Использование ИАПФ у пациентов с солезависимым характером АД менее эффективно при низком потреблении поваренной соли, вследствие незначительного прессорного ответа на ангиотензин-II, однако дает больший гипотензивный эффект при высоком потреблении хлорида натрия, что связывают с возрастанием активности ренина плазмы [127, 129]. Имеются данные о хорошей эффективности антагонистов кальция в лечении солезависимых форм АГ, независимо от режимов потребления соли препараты этой группы дают сопоставимые по эффективности результаты [127, 129].
1.5. Диагностика и коррекция коморбидных тревожно-депрессивных расстройств и оценка качества жизни больных АГ
Одним из факторов, способствующим увеличению числа повторных сосудистых осложнений, является высокая доля тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе.
32 Эти разные по степени выраженности нарушения в нервно-психической сфере нередко принимают затяжной характер, затрудняя лечение и реабилитацию больных, приводя к социальной дезадаптации. Важно отметить коморбидность тревоги и депрессии: депрессия практически всегда сопровождается тревожной симптоматикой, а последняя часто выступает одним из продромальных признаков депрессии [20].
По данным ВОЗ и Всемирного Банка, основанных на прогнозах
Гарвардской школы здравоохранения, наиболее неблагоприятной
динамикой с начала 90-х годов отличаются 3 клинические формы:
униполярная депрессия, ишемическая болезнь сердца,
цереброваскулярные болезни, которые к 2020 году станут лидирующими причинами в сокращении жизни человека (ВОЗ, Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001).
Согласно современным данным распространенность
депрессивных расстройств у больных АГ составляет 30 - 51,9%, у пациентов перенесших инсульт - 47 - 58%, инфаркт миокарда - 26 - 57% [33, 56, 63, 77, 79]. Сама депрессия тоже может явиться независимым фактором развития АГ, ИМ и мозгового инсульта [29, 42, 120].
В настоящее время нет единого мнения о первичности аффективных или сердечно-сосудистых расстройств. Описаны психогенно провоцируемые инфаркты миокарда, доля которых составляет 14 - 37% [56, 59]. По другим данным наличие тревожно-депрессивных расстройств повышает вероятность ИМ в 1,9 раза [64, 70]. Результаты исследования NHANES 1 показали, что депрессия повышает риск фатальных и нефатальных исходов в 1,6 раза [65]. По данным Carney R. [79], депрессия у больных с ангиографически подтвержденной ИБС является более значимым предиктом коронарных катастроф в течение года наблюдения, чем фракция выброса левого желудочка и степень тяжести ИБС.
33 Тревожно-депрессивные расстройства могут явиться независимым фактором внезапной смерти вследствие как гиперактивации СНС, приводящей к электрической нестабильности миокарда, так и низкой приверженности больных к лечению. Так депрессия, развивающаяся после ИМ, в 3 раза повышает риск внезапной смерти [81]. Смертность постинсультных больных с депрессией в 2,6 раза выше, чем без нее [33]. По мнению В.Н.Краснова [29] при развитии депрессии у лиц с сердечнососудистыми и цереброваскулярными заболеваниями возникают «реципрокные» соотношения, которые предполагают снижение выраженности проявлений одного заболевания при нарастании тяжести течения другого. Эти соотношения можно обозначить как «психосоматическое балансирование», введенное французскими исследователями. Сущность этого понятия заключается в том, что возрастание тяжести депрессии приводит к сглаживанию течения соматических заболеваний и снижению риска сосудистых осложнений. Вместе с тем легкие и умеренно выраженные депрессии, особенно на этапах начала и редукции депрессивного эпизода, характеризуются возрастанием риска фатальных осложнений и утяжелением клинической картины соматического заболевания, что требует повышенного внимания клинициста при завершении терапии депрессии [131].
Коморбидность сердечно-сосудистых заболеваний и ТДР
объясняется родством патогенетических механизмов и закономерностей
развития. В обоих случаях провоцирующим фактором является стресс.
Непрерывно повторяющееся, чрезмерное воздействие приводит к
гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и
симпатоадреналовой систем, выбросу кортико-тропин-релизинг фактора из гипоталамуса, который опосредовано через гипофиз стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) и котехоламинов из надпочечников. В норме по принципу контррегуляции глюкокортикоиды, взаимодействуя с рецепторами передней доли гипофиза, прекращают
34 процессы стимуляции. Однако при тревожно-депрессивных расстройствах этот механизм, вероятно, не работает. Гипереактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем приводит к уменьшению активности мозгового нейротрофического фактора и синтеза гормона роста. Это способствует развитию дислипидемии и усилению атерогенеза. Повышенное содержание липидов в крови за счет (3- адренергического липолиза свободных жирных кислот сопровождается снижением трансформации липопротеидов очень низкой плотности в липопротеиды высокой плотности. Усиливается перекисное окисление липидов и образование свободнорадикальных соединений. Это создает предпосылки повреждения интимы сосуда, отложения в ней липидов и развития атеросклероза. Высокий уровень катехоламинов приводит к возрастанию числа фатальных аритмий, увеличению ЧСС и спазму коронарных артерий, усугубляя ишемию миокарда. Кроме того, хроническая активация СНС повышает активность РААС, приводя к задержке натрия и воды, спазму сосудов с увеличением пред - и постнагрузки на миокард [15].
Повышение симпатического и снижение парасимпатического тонуса регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ. [12, 78]. В рамках Фрамингемского исследования установлены более высокие средние значения частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных АГ и возрастание смертности больных по мере повышения ЧСС [111].
Рядом авторов отмечается недостаточная активность серотонинергической системы у пациентов с депрессией [15, 59].
Интересны результаты, полученные О.Л. Барбараш и соавторами [4], исследовавшими параметры вариабельности ритма сердца у больных АГ с различной выраженностью тревоги. Установлено, что для пациентов с высокими ее значениями был характерен наиболее выраженный вегетативный дисбаланс, проявляющийся снижением вариабельности с увеличением симпатических влияний на ритм сердца.
35 При анализе уровня метаболитов оксида азота - нитратов и нитритов получены более низкие их значения у пациентов с выраженной тревогой. У них же были выявлены суточные колебания метаболитов оксида азота, с минимальными значениями в утренние часы, что соответствовало повышению АД в это время суток.
Исследования в области молекулярной биологии позволили
установить, что нейрональный подтип NO - синтетазы локализуется в
области мозга, связанной со стрессом и депрессией. Показано, что он
противостоит действию норадреналина и симпатической реактивности.
Имеются данные, что оксид азота способен модулировать секрецию
«стрессорных» гормонов лимбико-гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы и влиять на пластичность центральных синапсов.
Дисбаланс между симпатической и парасимпатической нервной системой может быть оценен, при анализе вариабельности ритма сердца. К настоящему времени выявлены существенные взаимосвязи между состоянием вегетативной нервной системы и смертностью от ССЗ [43, 78, 111]. Известны данные, что параметры ВРС являются достоверными предикторами неблагоприятного течения инфаркта миокарда, внезапной смерти, развития сердечной недостаточности [49].
Установлено также, что поражение определенных мозговых структур сопровождается нарушением сердечно-сосудистой автономной регуляции, проявляющейся снижением ВРС. Существуют противоречия относительно влияния поражения различных участков мозга на .показатели ВРС, однако их стойкость определяет актуальность продолжающихся исследований.
Расстройства вегетативной регуляции сердечного ритма чаще встречаются у пациентов с нарушенным профилем суточного АД и признаками диастолической дисфункции [43].
Патофизиологические механизмы влияния депрессии на развитие атеротромбоза реализуются через повышенное тромбообразование, повышение агрегации тромбоцитов и гемоконцентрацию [15]. Катехоламины могут активировать тромбоциты и стимулировать platelet-derived growth factor formation [54, 136].
Депрессии у пациентов с мозговым инсультом отличаются большей изменчивостью настроения в течение дня и повышенной эмоциональностью, отсутствием идей вины и редкостью суицидальных мыслей [33]. Развитие депрессивных расстройств у пациентов с мозговым инсультом обусловлено действием как соматогенных факторов (поражение головного мозга, вследствие дисциркуляторных нарушений) - органическая или сосудистая депрессия, так и психогенных факторов (ограничение или потеря трудоспособности, необходимость постоянного приема лекарств) - реактивная депрессия [134]. Среди пациентов с мозговым инсультом в анамнезе часто встречаются генерализованные тревожные расстройства (ГТР). Частота раннего ГТР у больных, перенесших НМК составляет 27%, после 3 месяцев - 23%. Через 3 года распространенность ГТР не уменьшается, при этом в 75% ГТР ассоциированы с депрессией, что ухудшает функциональное и социальное восстановление инсультных больных. Степень значимости уровня психопатологических расстройств, в первую очередь депрессии, на исход восстановительного лечения составляет 26% [33, 34]. Сочетание депрессии и тревоги связано с общностью патогенеза — недостаток выработки серотонина.
Попытки установить зоны мозга, обусловливающие развитие депрессии не позволили получить окончательный ответ. Самой высокой частота депрессии была при поражении передне-фронтальных и темпоральных отделов обеих гемисфер" и области хвостатого ядра, а также при наличии диффузных субкортикальных сосудистых очагов у пожилых людей [3]. Имеются наблюдения, что для левополушарных
37 инсультов характерно последующее развитие ГТР и депрессии, для правополушарных - ГТР. Поражение базальных ганглиев сопровождается развитием только депрессии, а базальных и кортикальных к сочетанию депрессии и ГТР [58]. Объяснением этому может быть неравномерность серотониновой и норадреналиновой нейромедиаторной передачи в различных зонах мозга. По данным других авторов, симптомы депрессии не были ассоциированы с локализацией инсульта и его характером (геморрагический или ишемический) [71]. Проведенные ими наблюдения в течение 18 месяцев за 100 пациентами, перенесшими инсульт, выявили взаимосвязь ранних депрессий с возрастом, а более поздних с тяжестью инсульта, функциональным дефицитом и мужским полом. Ряд авторов настаивают на первично психогенном. механизме развития постинсультной депрессии, уделяя внимание личностным особенностям, социальным факторам и индивидуальной реакции на болезнь.
Среди психических факторов, влияющих на выраженность депрессивных нарушений необходимо отметить уровень интеллекта. Сохраненный интеллект является необходимым условием развития постинсультной депрессии.
Учитывая высокую распространенность ТДР очевидна необходимость использования скрининговых опросников для быстрой оценки психоэмоционального статуса [1]. Среди наиболее используемых: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS, A.S.Zigmond, 1983), опросник Бека (BDI, А.Веск, 1961), американская шкала депрессии Центра эпидемиологических исследований США (CES-D, 1977), для оценки тревоги - опросник тревоги Спилберга. Использование перечисленных методик позволяет не только выявить тревогу и депрессию, но и, получив количественную оценку данных показателей, изучить их динамику на фоне лечения у конкретного пациента. В последующем для систематизации выявленных расстройств
38 используют критерии современных классификаций МКБ -10 и DSM -4, разделяющих депрессии по характеру течения и выраженности симптомов.
Большие трудности для диагностики представляют маскированные .депрессии с соматическими жалобами. Остается актуальным аспект взаимосвязи соматических симптомов и депрессии. Происходит ли облегчение соматических симптомов параллельно редукции психологических расстройств и, устранит ли стойкий контроль над симптомами соматического заболевания тревожно-депрессивные расстройства?
Согласно результатам программы «КОМПАС» [18] адекватное
лечение депрессии с помощью современных антидепрессантов не
только приводит к улучшению психо-эмоционального состояния, но и
повышает эффективность терапии основного заболевания, улучшая
переносимость лечения. В настоящее время многочисленными работами
подтверждена целесообразность применения современных
антидепрессантов при наличии депрессий у пациентов с ССЗ [10, 55, 81]. При неглубоких тревожных расстройствах положительный эффект возможен при назначении' седативных препаратов [42]. При акцентуированных тревожных состояниях, ГТР назначают анксиолитики, такие как лоразепем, альпрозалам, диазепам, тофизепам. При выборе транквилизатора у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует учитывать наличие вегето-стабилизирующего и антипароксизмального эффекта (тофизепам). Наличие депрессии предполагает использование антидепрессантов нового поколения. В общемедицинской сети используются «малые» антидепрессанты, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Они обладают низким риском кардио- и гепатотоксичности, кроме того, по данным Дамулина ИВ., их применение способствует лучшему восстановлению двигательных функций у больных с инсультом в
39 анамнезе [14]. Следует отметить, что при назначении антидепрессантов терапевтический эффект наступает не ранее 1-2 недель терапии, продолжительность активной терапии 8-12 недель, а поддерживающий курс до 6 месяцев.
Результаты исследования SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attact Randomized Trial) показали достоверное снижение числа сердечно-сосудистых осложнений, примерно на 20%, у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и депрессией на фоне добавления к лечению сертралина в отличие от получавших плацебо [81]. Эти данные подтверждены крупным многоцентровым исследованием ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), включавшим 2400 больных с постинфарктным кардиосклерозом и депрессией. Результаты показали, что лечение сертралином снижает риск последующего инфаркта и смертность на 43% в сравнении с плацебо [81].
Лечение постинсультной, депрессии [3] сертралином приводило не только к уменьшению выраженности депрессии, но и к положительной динамике показателей двигательной активности и общего физического состояния. У больных с легко и умеренно выраженной депрессией положительный эффект был достигнут в 89,2 и 67,4% случаев.
Последние десятилетия возрастает интерес клиницистов к вопросам оценки качества жизни (КЖ) [26, 31, 37]. При лечении хронических заболеваний важным является влияние как самого заболевания, так и проводимого лечения на жизнь больного, его психический и социальный статус. Субъективная оценка собственного состояния здоровья и медицинских действий, направленных на его сохранение, и определяют качество жизни. Изучение КЖ дает представление об основных сферах жизнедеятельности пациента: физической, психологической, духовной, социальной, финансовой. Информация о состоянии здоровья больного, опирающаяся только на данные лабораторно-инструментальных исследований, отражающая
40 точку зрения врача, оказывается недостаточной для создания полной картины болезни, включающей не только физические, но и психологические, социальные, духовные аспекты жизни больного.
Безусловно, прямая связь качества жизни с интенсивностью болезни существует не всегда, так как оно во многом определяется субъективными представлениями больного о тяжести своего заболевания, а также о возможных его последствиях [37]. КЖ определяется и субъективной оценкой эффективности проводимого лечения. Рациональное лечение устраняет симптомы болезни и повышает функциональные возможности больного, тем самым, улучшает качество жизни. Однако лечение может быть и неблагоприятным фактором, вызывающим новые нежелательные симптомы, ухудшая самочувствие и снижая жизненные функции. Частая причина этого - побичные эффекты препаратов, возникающие при длительном лечении почти у 1/3 больных. Проявление побочных эффектов и отрицательное влияние лекарственных средств на качество жизни являются важными причинами отказа больных от продолжения лечения, ухудшая комплаенс больного и врача.
Оценка КЖ в клинических исследованиях проводится по опросникам. Среди наиболее распространенных следует отметить: разработанные в 70-е годы - "Quality of Well-Being (QWB) Index", "Sickness Impact Profile (SIP)"; в 80-90-е годы -"Nottingham Health Profile (NHP)", "Quality of Life (QLI) Index" "Short-Form Health Survey (SF-36)".
В медицинской практике изучение КЖ используется в различных целях: для оценки эффективности методов лечения и реабилитации, для оценки степени тяжести больного и определения прогноза заболевания.
Улучшение показателей КЖ в процессе терапии повышает приверженность пациента к лечению и, в связи с этим, дает возможность ожидать лучшие результаты лечения.
41 Заключение обзора литературы
1. Представленный обзор данных литературы подтверждает
. значимость строгого контроля АД в лечении и профилактике повторных
сердечно-сосудистых заболеваний. На основании различий в
солечувствительности АД представляется целесообразным
индивидуализация антигипертензивной терапии с целью подбора эффективных комбинаций и повышения качества лечения.
2. Ввиду отсутствия в литературе работ по комплексному
изучению суточного нп.трийуреза и чувствительности АД к нагрузке
пищевым натрием у пациентов с осложненными формами АГ
представляется актуальным их оценка для индивидуализации
. антигипертензивной терапии.
3. Высокая взаимосвязь сердечно-сосудистых и тревожно-
депрессивных расстройств с учетом общности патофизиологических
механизмов требует необходимости раннего включения современных
антидепрессантов и психотерапии в программы лечения и реабилитации
больных АГ высокого риска.
![Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс]](/i/i/4390/181262.png "Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс] Блинникова Вероника Валерьевна")
