Введение к работе
Актуальность и состояние проблемы.
Мировой опыт, описанный в Литературе последних лет, убедительно свидетельствует о том, что политика антибиотикотерапии может во многом зпределять частоту инфекционных осложнений и существенно влиять на основные результаты лечения и исход у самого тяжелого контингента больных і хирургических и реанимационных отделениях, в том числе - у детей .
Внедрение в клиническую практику современных антибактериальных препаратов в последние годы не снизило, а, скорее, обострило актуальность проблемы рационализации в выборе антибиотиков. Селекции и распространению полирезнстептпых госпитальных штаммов способствует необоснованно широкое использования антибиотиков супершнрокого спектра, что в свою очередь связано с отсутствием стратегических принципов выбора препаратов в ургентних условиях у пациентов высокого риска.
Традиционные критерии выбора антибиотиков при остром гнойно-воспалительном заболевании основаны на выделении возбудителя из очага, идентификации микроорганизма методами классической микробиологии и постановке теста на антибиотикочувствительность. Данные критерии абсолютно справедливы и обеспечивают высокую эффективность антибиотикотерапии, когда речь идет о локальном гнойно-воспалительном процессе, вызванном конкретным микроорганизмом.
В реальных клинических ситуациях у тяжело больного ребенка, находящегося в критическом состоянии, успешная элиминация возбудителя из очага инфекции антибиотиком, подобранным по традиционным критериям, отнюдь не гарантирует от прогрессирования септического процесса другой этиологии, что проявляется сменой возбудителя в данном очаге или присоединением нового очага воспаления (госпитальная пневмония, гнойный менингит и др.). Неудовлетворенность побуждает клиницистов необоснованно использовать комбинации препаратов суперширокого спектра между собой в надежде защитить больного по принципу "зонтика" от всех предполагаемых возбудителей, однако такая политика приводит лишь к селекции полирезистентных штаммов и суперинфекциям [G.B.Avery et al, 1994].
Не менее важным побудительным моментом для поиска новых подходов к стратегии антибиотикотерапии является тот общеизвестный факт, что значительная часть пациентов, нуждающихся в антибактериальной защите, не
имеет гнойно-воспалительных очагов, н, следовательно, к таким пациентам lit могут быть применены традиционные критерии выбора антибиотиков. Речі идет о детях, находящихся в критическом состоянии в отделения) интенсивной терапии ( шок и другие нарушения гемодинамики, гипоксия ИВЛ, состояние после сложных реконструктивных операций, травм кровопотерь и др.). Такие пациенты получают антибиотики не только с превентивной (профилактической ), но и с протективной (защитной) целью так как в силу обшей тяжести состояния нередко уже при поступленні находятся на определенной стадии инфекционного процесса, хотя носледниг регистрируется лишь на лабораторном уровне и не имеет еще клиническог манифестации в виде формирования гнойно-воспалительного очага (например недоношенные и новорожденные высокого риска, дети с онко-гематологической патологией на фоне цитостатнческой терапии и др.).
В крупных центрах Западной Европы и США используют следующиіі подход к выбору антибиотиков у пациентов высокого риска: сначала назначают эмпирическую схему антибиотикотерапии. принятую в данном отделении (стационаре), с последующим мониторингом за посевами крови. Посев крови осуществляется ежедневно в 2 флакона раздельно для аэробов и анаэробов и оценивается на автоматических анализаторах гемокультур (производства фирм США, Франции и др).
В нашей стране мониторинг за гемокулыпурой для подбора антибиотиков не нашел широкого распространения не только в связи с отсутствием автоматических анализаторов. В педиатрии, особенно в неонатолопш. такой подход существенно затруднен из-за необходимости ежедневного забора крови в количестве не менее 1 мл у новорожденных. 1 мл на 1 год жизни - у детей до 10 лет, 20 мл - у старших детей ["Textbook ot Diagnostic Microbiology", Philadelphia, 1995]. При отсутствии катетеризированных центральных вен эта процедура является достаточно инвазнвной для ребенка, а при заборе крови из катетера значительно возрастает вероятность гипердиагностики бактериемии [J.Melo-Cristino et al.1995]. Кроме того, по сводным данным литературы, частота выявления гелюкультуры для аэробных бактерий составляет около 15%-. а для анаэробов не превышает 29с от общего числа исследованных образцов крови, поэтому на практике нередки с іучап, когда при наличии клинических симптомов инфекции гемоку.чьтура остается негативной, и антибиотикотерапия проводится "вслепую" даже в условиях налаженного мониторинга гемокультур.
Септический шок остается одной из основных причин летальности госпитализированных больных [J.E. Parrillo 1993. W.A Lynn. J. Cohen. 1995]. Частота этого грозного осложнения при критических состояниях, в том числе - у детей любого возраста, также является отражением неадекватной антибиотикотерапии.
Наконец, остается открытым вопрос об источнике бактериемии и этиопагогенезе септических состоянии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, без первичных очагов инфекции. Наши первые данные о несостоятельности кишечного барьера для антигенов и бактерии, полученные в эксперименте и в клинике, были опубликованы в 1987 году, что почти совпадает по времени с появлением первых зарубежных работ по изучению проблемы транслокации [Е.А. Deitch 1988,1989]. С одной стороны, серьезные экспериментальные исследования этого феномена, выполненные преимущественно в США, и многочисленные сообщения из разных стран о клинических наблюдениях, не оставляют сомнений в реальности и важности транслокации кишечной флоры в патогенезе инфекций; с другой стороны, эти отдельные факты концептуально не обобщены и поэтому в разрозненном виде не могут дать теоретического и практического выхода. Нам также не удалось найти в литературе работ по изучению феномена транслокации у детей.
Сторонники современной стратегии антибиотикотерапии, названной
селективной деконтаминацией, периодически публикуют убедительные данные
контролируемых рандомизированных исследований в клиниках,
преимущественно Западной Европы [ H.K.F. Saene, 1979-1993, J. Suchorzevska et al..l995. H.M. Shardey et al„ 1995) о значительно более высоких результатах лечения при перооральном использовании невсасываюшихся антибиотиков с целью деконтаминашш. В то же время, оппоненты метода деконтамннации приводят данные об отсутствии достоверных преимуществ данного метода у некоторых категорий больных высокого риска.. Причина противоречивых результатов, на наш взгляд, состоит в недооценке ряда патогенетических механизмов, в частности, феномена транслокации, так как применение только невсасывающихся в кишечнике препаратов не может защитить больного от транслоцированных в кровь или перснстирующих в мезентериальных лимфоузлах микроорганизмов. Отсутствие полного понимания в этих вопросах дискредитирует прогрессивную в своей основе стратегаю и ограничивает ее признание и практическое использование.
Таким образом, поиск дополнительных критериев выбора и оптимизации антибиотикотерапии у детей высокого риска является важной, актуальной и нерешенной проблемой.
Цель работы.
Разработать концепцию и комплекс методических приемов оптимизации антибиотикотерапии на основе изучения этиопатогенеза инфекционного процесса при критических состояниях у детей высокого риска.
Задачи.
1. Изучить особенности видового состава этиологически-значимых и
потенциально-патогенных микроорганизмов у детей высокого риска в
хирургических, оккогематологаческих, послеоперационных отделениях и
отделениях интенсивной терапии. Сопоставить частоту выделения различных
возбудителен из гнойно-воспалительных очагов, крови, ликвора ц других
стерильных в норме жидкостей - с одной стороны, и со слизистых оболочек -
с другой.
-
Выявить особенности ассоциаций микрофлоры зева (как наиболее доступном для исследования открытом биоценозе) у детей, находящихся в критическом состоянии в отделениях интенсивной терапии, по сравнению с другими категориями больных в других отделениях.
-
Исследовать транслокацию кишечной микрофлоры в кровь мезентериальных сосудов и мезентериальные лимфоузлы у детей. На основании собственных результатов и с помощью обобщения накопленных в мировой литературе фактов о проницаемости кишечного барьера и транслокации сформулировать концепцию об этиопатогенезе инфекциоиных процессов при критических состояниях у детей.
4. Предложить способы оптимизации антибиотикотерапии с
использованием комплекса методических приемов:
а) для выявления на доступных слизистых оболочках доминирующем аэробной микрофлоры в концентрации, превышающей ІхІО5 КОЕ/мл, и способности антибиотиков сдержать рост бактерий, входящих в ассоциацию.
б) для мониторинга за динамикой микрофлоры
в) для оценки эффективности проводимой антибиотикотерапии. в том числе - с применением методов газовой хроматографии -
Апробировать предложенные методы, выявить их диагностическую значимость, сравнить результаты с традиционными методами классической микробиологии.
5. Оценить результаты внедрения основных концептуальных и
методологических подходов, используя различные приемы:
- выборочное сравнение исследуемых и контрольных групп больных с определенной патологией (ретроспективный или рандомизированный групповой анализ)
сравнение отчетных данных отделения (стационара) в период внедрения метода с исходными данными (ретроспективный метаанализ)
метаанализ (всех без исключения) случаев инфекций при терминальных состояниях с летальным исходом (анализ патологоанатомических протоколов).
Положения, выдвигаемые на защиту.
На защиту выносится концепция' оптимизации антибиотикотерапии у детей высокого риска, находящихся в критическом состоянии, отраженная в следующих положениях:
1. Патогенетической основой инфекционного процесса при критических
состояниях является генерализованная транслокация потенциально-патогенной
микрофлоры из естественных биоценозов вследствие несостоятельности
барьерной функции слизистых оболочек^ вызванная различными причинами:
при отсутствии первичного гнойно-воспалительного очага - комплексом
факторов неинфекционной природы (стресс, шок, гипоксия, травма,
операция, кровопотеря, нарушения гемодинамики, полное парентеральное
питание и др.)
при наличии гнойно-воспалительного очага - дополнительными факто
рами микробного происхождения (экзо- и эндотоксины, продукты метаболизма
бактерий и др.)
В результате генерализованной транслокашш организм тяжело больного ребенка представляет собой единую микроэкологическую среду с легко меняющимся видовым составом доминирующих бактерий-лидеров на слизистых оболочках и в очагах воспаления.
2. Неустойчивость ( непредсказуемость) доминирующей микрофлоры
слизистых, связанная как с воздействием антибиотиков, так и с возможностью
включения в состав микробных сообществ резистентных госпитальных
микроорганизмов, не позволяет ограничиться однократным определением
видового состава и спектра антибиотикочувствительности потенциальных и
реальных возбудителей, а требует микробиологического мониторинга на весь
период критического состояния ребенка.
Микробиологический мониторинг должен быть нацелен на выявление доминирующей микрофлоры на доступных слизистых , а при наличии очага -и в локусе воспаления.
-
При критических состояниях ребенка успех антибиотикотерапии определяется выбором препаратов, способных сдержать рост всех доминирующих потенциально-патогенных бактерий, в том числе - на слизистых, в безопасных пределах. Поэтому оценка эффективности проводимой антибиотикотерапии должна проводиться с применением экспресс-методов с оптимальным интервалом 3-4 дня.
-
При участии анаэробов и грибов в инфекционном процессе повышается уровень соответствующих газсхроматографических маркеров в биологических жидкостях больного. Количественная оценка уровня специфических метаболитов методом газохроматографического анализа отражает степень выраженности инфекционного процесса, что в свою очередь можно использовать в целях мониторинга эффективности антибиотикотерапии.
-
Превентивная антибиотикотерапия должна быть направлена на снижение общего уровня колонизации слизистых потенциально-патогенными микроорганизмами и, при необходимости, стершіизашію внутренней среды организма.
У детей высокого риска по развитию инфекции в связи с высокой вероятностью транслокации антибиотикопрофшшктика . методом деконтаминации кишечника должна проводиться с применением всасывающихся антибактериальных препаратов энтерально, а в случае использования невсасывающихся в кишечнике препаратов дополняться парентеральным введением антибиотика.
Научная новизна.
На большом клинико-микробиологическом материале впервые показана тесная прямая корреляционная связь частоты обнаружения основных этиологически-значимых микроорганизмов в крови, ликворе и гнойно-воспалительных очагах - с одной стороны, и на доступных слизистых - с другой, что дает основание рассматривать организм ребенка, находящегося в критическом состоянии, как единую микроэкологическую систему. Тем самым впервые получена возможность объективного контроля и управления инфекционным процессом даже при отсутствии гнойно-воспалительных очагов и/или отрицательной гемокультуре у тяжелобольного ребенка, нуждающегося в эмпирической антибиотикотерапии.
Впервые получены прямые доказательства реальной трапслокации потенциально-патогенной микрофлоры из кишечника через неповрежденную слизистую в кровь и мезентеріїальные лимфоузлы у детей.
Предложен универсальный способ подбора эффективных превентивных схем антибиотикотерашш на основе скрининга активности антибиотиков к микрофлоре доступных слизистых, который обеспечивает равно высокую эффективность при самых сложных реконструктивных операциях любой локализации и критических состояниях.
Впервые обоснована, предложена и апробирована система микробиологического мониторинга за пациентами, находящимися в критическом состоянии с высоким риском по развитию инфекции, представляющая собой комплекс методических приемов с применением экспресс-микроскопии, культуральных методов и ГХ-анализа с интервалом 3-4 дня.
Впервые определены критерии допустимых фоновых концентраций специфических маркеров-метаболитов неклостридиалъных анаэробов летучих жирных кислот в биологических средах у детей в норме и в условиях гнойно-воспалительного процесса.
Впервые продемонстрирована возможность объективной оценки эффективности противогрибковой терапии путем оценки уровня специфических маркеров-метаболитов грибов - арабинитола и маннозы. Методом ГХ-аналнза. определены критерии допустимых фоновых концентраций арабинитола и маннозы в сыворотке крови и ликворе у детей в норме и при генерализованных формах кандидоза.
Впервые доказано, что в развитии аспирационных пневмоний у новорожденных высокого риска принимает участие неклострпднальная анаэробная микрофлора.
Практическая значимость.
Доказано, что полигика выбора к назначения антибиотиков, основанная на современных представлениях об этиопатогенезе, при использовании микробиологического мониторинга сегодня дает реальную возможность значительно улучшить результаты лечения детей при критических и терминальных состояниях.
Внедрение полученных в диссертации результатов "в практику детской
хирургии позволяет решить проблему антибиотикопрофилактики
послеоперационных инфекционных осложнений при реконструктивных операциях самого высокого риска на пищеводе, кишечнике, мочевыводящпх путях и др. Равно высокая эффективность антибиотикопрофилактики при
сложных операциях любой локализации достигнута пересмотром
этиопатогенеза осложнений в пользу ведущей роли потенциально-патогенной микрофлоры больного ребенка, применением накануне оперативного вмешательства превентивных схем антибиотикотерапии , подобранных индивидуально предложенными экспресс-методами.
Предложена и апробирована система микробиологического мониторинга для отделений интенсивной терапии, которая обеспечивает контроль за динамикой инфекционного процесса у детей, находящихся в критическом состоянии. Антнбиотикотерапия под микробиологическим мониторингом надежно защищает тяжелых больных от ре- и суперинфекций, предотвращает опасность септического шока - одного из самых грозных инфекционных осложнений у пациентов высокого риска.
Обоснована необходимость службы антибиотикотерапии в крупных детских стационарах , имеющих хирургические, онко-гематологаческие, реанимационные отделения и/или отделения интенсивной терапии новорожденных; определены стратегические и тактические задачи, микробиологическое обеспечение для эффективного функционирования. Целесообразность и результаты продемонстрированы на примере 8-летнего опыта работы службы антибиотикотерапии крупного детского лечебного учреждения г.Москвы.
снижение общего числа инфекций в 1.4 раза
сокращение случаев сепсиса в 5.9 раза
достоверно « 3,5 раза (р<0,0001) сократилось число инфекций как осложнений основного хирургического заболевания
Внедрение метода антибиотнкопрофилактики, включающего деконтамннацию кишечника по индивидуально подобранным схемам, в ДГКБ N 13 им. Н.Ф.Филатова, позволило снизить риск послеоперационных инфекционных осложнений до минимума
за последние 5 лет удалось о 1,5-2 раза снизить частоту развития аспирационной пневмонии у новорожденных, поступивших в отделение для проведения ИВЛ после аспирации в родах, и в 3-3,5 раза снизить летальность при аспнрационных пневмониях
предложенная тактика антибиотнкопрофилактики приводит к значительно более спокойному течению послеоперационного периода: у больных практически отсутствует гипертермия выше 38, период субфебрилитета не превышает 1-2 послеоперационных дней, достоверно (р < 0,001) в среднем на 12 дней сокращается период послеоперационного выхаживания в условиях стационара.
В ходе выполнений работы получены данные о концентрациях летучих жирных кислот в моче при инфекциях различной локализации, протекающих
с участием анаэробов, и фоновые концентрации в моче в норме. Это позволяет обеспечить мониторинг эффективности терапии анаэробных инфекций натвазивным методом по динамике уровня ЛЖК в моче как в наиболее доступной для исследования биологической жидкости организма ребенка.
Обоснована необходимость включения в схему лечения новорожденных с аспирашюнной пневмонией антибактериальных препаратов с антианаэробным спектром действия под ГХ-контролем за уровнем ЛЖК.
Результаты работы внедрены в Московских детских городских больницах, в детскпх отделениях Московских городских больниц, в Республиканской Детской клинической больнице РФ, в других городах России (Волгоград, Ижевск, Рязань, Ростов-на-Дону) и стран СНГ (Украина, Молдавия. Киргизия), включены в учебную программу для студентов и врачей - курсантов ФУ В РГМУ.
Апробация работы.
Основные положения работы и результаты в течение последних 10 лет неоднократно обсуждались и докладывались на Российских и Международных съездах, симпозиумах, совещаниях, конференциях и конгрессах, а именно на:
3 Съезде анестезиологов и реаниматологов по проблемам интенсивной терапии улетен раннего возраста, Волгоград, 1986
Международной конференции "Гнотобиологня в теоретической и практической медицине", Москва, 1987
3 Республиканской конференции по проблеме "Сепсис", Тбилиси, 1987
Всесоюзном семинаре во ВНИИ антибиотиков "Колонизационная
резистентность и химиотерапевтические препараты", Москва, 1988
У1 Всесоюзной конференции детских хирургов , Суздаль, ноябрь, 1988
съезде хирургов по проблеме "Хирургия легких и пищевода", Витебск, 1988
на 5 Республиканском съезде анестезиологов-реаниматологов по проблеме гнойной инфекции в хирургии, Ворошиловоград. сентябрь, J 988,
на Всесоюзном семинаре по проблемам антибиотикотерапии, Москва, май. 1990
на Научно-практической конференции по клинической микробиологии в МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского. Москва, май, 1992
« на 6 Всероссийском съезде хирургов , Волгоград, сентябрь, 1993
на Совещании в МНИИ им.Г.Н.Габричевского по микробиологической диагностике бактериемии и сепсиса, Москва, январь, 1993
на I Европейском Совещании по химиотерапии инфекционных заболеваний. Будапешт, ноябрь, 1993
на 2 Европейском Совещании по химиотерапии инфекционных заболевании, Коимбра, сентябрь, 1994
на Всероссийской научно-практической конференции по неспорообразующим анаэробам, Москва, октябрь. 1994
на Всероссиііскои конференции по антибиотнкотерапни бактериальных инфекций у детей, Москва, май, 1994
на Конференции по химиотерапии бактериальных и грибковых инфекции, Дебреиен, июль, 1994
на Международном англо-российском симпозиуме по педиатрии и детской хирургии, Москва, сентябрь, 1994
на Международном франко-российском симпозиуме по неонатолопш, Ярославль, июнь, 1994
на 6 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Прага, май,1994
» на научно-практической конференции "Нетромишш в педиатрии", Москва,
февраль 1995
« на Всероссийском конгрессе "Человек и лекарства", Москва, апрель, 1995
на 7 Европейском Конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням, Вена, апрель, 1995
на 3 Европейском Совещании по химиотерапии инфекционных заболеваний, Париж, май, 1995
на 8 Всероссийском съезде хирургов по проблеме госпитальных инфекций. Краснодар, сентябрь. 1995
на 3 Международном микологическом симпозиуме. Санкт-Петербург, октябрь, 1995
на семинаре Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Москва, декабрь, 1995
а также на обществах детских хирургов, анестезиологов и реаниматологов, конференциях и совещаниях - всего более 40 докладов.
![Эффективность диеты в профилактике пищевой аллергии при высоком риске развития атопии у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4276/201602.png "Эффективность диеты в профилактике пищевой аллергии при высоком риске развития атопии у детей [Электронный ресурс] Гамалеева Анжела Владимировна")
