Содержание к диссертации
Введение
Глава I Современные данные о состоянии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и глюкокортикоидной функции коры надпочечников у новорожденных детей в норме и патологии (обзор литературы) 10
Глава II. Объем и методы исследований 49
2.1. Объем проведенных исследований 49
2.2. Методы проведенных исследований 50
2.1.1. Клинические исследования 50
2.1.2. Иммуноферментные исследования 56
2.1.3. Функциональные исследования 59
2.1.4. Биохимические исследования 60
2.1.5. Статистический анализ 60
Глава III. Клинические данные новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы и их матерей 62
Глава IV. Гормональные показатели у новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы 83
4.1.1. Содержание тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови 83
4.1.2. Содержание свободной фракции тироксина (FT4) в сыворотке крови 94
4.1.3. Содержание трийодтиронина (Тз) в сыворотке крови 104
4.1.4. Содержание кортизола в сыворотке крови 114
4.2. Параклиническая оценка морфо-функционального состояния щитовидной железы 127
4.2.1. Ультразвуковые показатели щитовидной железы 127
4.2.2. Ренальная экскреция йода 131
Глава V. Обсуждение результатов исследований 137
Выводы 164
Практические рекомендации 165
Список литературы 166
- Современные данные о состоянии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и глюкокортикоидной функции коры надпочечников у новорожденных детей в норме и патологии (обзор литературы)
- Клинические данные новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы и их матерей
- Содержание свободной фракции тироксина (FT4) в сыворотке крови
- Ренальная экскреция йода
Современные данные о состоянии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и глюкокортикоидной функции коры надпочечников у новорожденных детей в норме и патологии (обзор литературы)
Исходными субстратами биосинтеза тиреоидных гормонов служат аминокислота тирозин и йод. Практически весь йод поступает в организм с пищей и водой. Основной морфофункциональной гистологической единицей щитовидной железы является фолликул, стенка которого выстлана фолликулярным эпителием (тиреоцитами), а полость заполнена коллоидом, который состоит преимущественно из гликопротеида тиреоглобулина (Тг). В его состав входит аминокислота тирозин. Попав в клетку щитовидной железы, активная форма йода присоединяется к тирозильным остаткам молекулы тиреоглобулина (Тг), образуя предшественников тиреоидных гормонов: монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем происходит конденсация двух йодтирозильных остатков с образованием гормонов щитовидной железы: при соединении двух молекул ДИТ образуется 3,3 , 5,5 -тетрайодтиронин (Т4, L-тироксин), при соединении МИТ и ДИТ - 3,3 , 5-трийодтиронин (Тз, L-трийодтиронин), а на месте исходных тирозилов остается дегидроаланин или его производные (аланин или пировиноградная кислота) [18,24,134]. Йодированный Тг секретируется в просвет фолликула и запасается в виде коллоида. Присутствующие в щитовидной железе дейодиназы отщепляют йод от негормональных йодированных аминокислот - МИТ и ДИТ, и этот йод вновь включается в описанный выше цикл. В нормальных условиях МИТ и ДИТ в крови не определяются. Повторная утилизация йода представляет собой важный механизм его сохранения; при врожденном нарушении этого этапа может развиться йодная недостаточность [24, 36, 176]. В нормально функционирующей щитовидной железе йод содержится в Тг в виде МИТ (17-18%), ДИТ (25-42 %), Т4 (35%), Т3 (5-8%) [24].
В крови тиреоидные гормоны присутствуют в свободной и в связанной форме. Основная часть циркулирующих в крови гормонов находится в комплексе с транспортными белками, такими как тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин, ТСПА) и тироксинсвязывающий альбумин (ТСА). ТСГ обладает чрезвычайно высоким сродством с гормонами [201]. На его долю приходится 78% связанного Т4 и 40% связанного Тз. Только свободные формы гормонов могут поглощаться тканями-мишенями, но их доля очень мала [62]. Содержание свободного FT3 составляет 0,1 - 1,3%, а свободного FT4 - только 0,02 - 0,05% их общего содержания в сыворотке [156, 200]. Связанная с белком часть гормонов играет роль депо, из которого по мере использования свободных Тз и Т4 происходит их возмещение благодаря отщеплению от транспортного белка. Кроме того, связь гормонов с белками предотвращает их разрушение, а также препятствует их действию на клетки-мишени. Изменения концентраций транспортных белков, их связывающей способности влияют на содержание общих (связанных) Тз и Т4. Поэтому более показательным является определение свободных фракций. Аффинность Тз к сывороточным белкам в 10 раз ниже, чем Т4, поэтому уровень FT3 имеет не такое большое диагностическое значение, как уровень FT4 [62,156].
Единственным источником Т4 служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80-90 мкг Т4. Около 30% Т4 превращается в Т3 (30 мкг/сут). Считают, что только 15-20% циркулирующего Тз секретируется щитовидной железой, тогда как 80-85% [215] образуется в результате 5 -монодедейодирования внешнего фенольного кольца Т4 в периферических тканях при помощи дейодиназ I и II типов. 5 -дейодиназа I типа экспрессируется в печени, мышцах, почках и коже, а фермент П типа - в аденогипофизе, мозге, бурой жировой ткани и особенно в самой щитовидной железе. Печени принадлежит главенствующая роль в метаболизме Т4 в Тз [91, 170]. Другой путь метаболизма Т4 - 5-монодедейодирование внутреннего фенольного кольца при участии дейодиназы Ш типа, в результате чего образуется реверсивный Тз (гТз), не обладающий гормональной активностью. Дейодиназа Ш типа присутствует в мозге, коже и кишечнике [199]. Гормональная активность Тз в 3 раза выше, чем у Т4, а скорость его метаболизма выше в 10 раз [18,24,62].
Окончательные эффекты тиреоидных гормонов на тканевом уровне обусловлены изменением экспрессии чувствительных генов с соответствующими метаболическими изменениями [6, 18]. Попав в клетку, тиреоидные гормоны проникают в ядро, где с высоким родством и специфичностью связываются с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (ТР). В последнее десятилетие доказано существование многих негеномных эффектов тиреоидных гормонов [91, 168, 190]. Эти гормоны действуют на плазматическую мембрану клетки, цитоплазму, митохондрии. Механизмы большинства внеядерных эффектов йодтиронинов недостаточно изучены и для ряда таких эффектов пока не установлены специфические рецепторы. Многие негеномные эффекты тиреоидных гормонов играют, по-видимому, большую роль в клеточном гомеостазе [22].
Регуляция функции щитовидной железы осуществляется на трех уровнях: гипоталамическом, гипофизарном, тиреоидном. Тиреотропный гормон (ТТГ), который вырабатывается тиреотропными клетками передней доли гипофиза, стимулирует все этапы гормоногенеза, усиливает способность щитовидной железы концентрировать йод из крови, ускоряет биосинтез и выделение гормонов в кровь. ТТГ управляется в свою очередь гипоталамическими рилизинг-факторами -тиролиберином (ТРГ) и соматостатином. Функция щитовидной железы может изменяться под непосредственным влиянием нервных импульсов из центральной нервной системы, минуя гипоталамус и гипофиз. Передача сигналов из ЦНС осуществляется, главным образом, через ретикулярную формацию. Секреция ТРГ и ТТГ контролируется также тиреоидными гормонами по механизму обратной связи. На синтез и секрецию гормонов щитовидной железы влияет и доступность йода. Разнообразные воспалительные, инфекционные, травматические процессы, а также нарушения питания, медикаментозные препараты могут вызывать изменения в гипофизарно-тиреоидной системе и в периферическом метаболизме тиреоидных гормонов [47, 97, 115, 155, 188,235].
Щитовидная железа играет ведущую роль в процессах формирования основных структур мозга и поддержания на высоком уровне его функциональной активности, участвует в реализации компенсаторно-приспособительных реакций плода, оказывает влияние на рост и процессы оссификации. В эмбриональном периоде развития тиреоидные гормоны обеспечивают процессы нейрогенеза, в том числе и кортикального, и миграции нейроцитов, т.е. активно участвуют в формировании основных структур мозга, определяющих важнейшие церебральные функции человека. В эти же сроки под влиянием тиреоидных гормонов дифференцируется улитка, т.е. формируются слух и те церебральные структуры, которые отвечают за моторные функции человека. Фактически, в эмбриональный период развития закладываются основы интеллектуальных возможностей человека в будущем [28,51].
Зачаток щитовидной железы возникает на 3-4 неделе беременности как выпячивание вентральной стенки глотки между первой и второй парами жаберных карманов у основания языка, Из него формируется щитовидно-язычный проток, который потом превращается в эпителиальный тяж. Боковые доли щитовидной железы формируются к 7-8-й неделе развития из дистального конца тяжа, который раздваивается на уровне ІП-IV пар жаберных карманов. Проксимальный конец эпителиального тяжа в норме атрофируется, и от него остается только перешеек, связывающий обе доли железы. Группа энтодермальных клеток, дающая начало щитовидной железе, врастает в подлежащую мезенхиму, этим обеспечивается постоянное формообразующее индукторное влияние тканей: в отсутствие контакта с мезенхимой происходит аплазия щитовидной железы. С 8-Ю недели появляются первые фолликулы. На сроке 12 недель паренхима правой доли железы и к 14-й неделе - левой доли фетальной щитовидной железы имеет фолликулярное строение. Период 12-15 недель является завершающим в дифференцировке органа и характеризуется активацией метаболических процессов в фетальной щитовидной железе. Абсолютная масса щитовидной железы в целом увеличивается параллельно нарастанию массы плода и его гестационного возраста. [24, 36, 50,123,126,127].
Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) развивается из эпителия дорсальной стенки ротовой бухты в виде пальцевидного выроста к 7-8 неделе антенатального развития. Клеточный состав в эти сроки представлен двумя видами клеток: хромофобами и базофилами. Тиреоциты, продуцирующие тиреотропный гомон (ТТГ), относятся к классу базофилов. Их количество на данном этапе развития невелико.
На 9-12 неделе развития отмечается как увеличение количества тиреоцитов, так и возрастание содержание в них ТТГ. В сроки 20-25 недель выявляются признаки дегрануляции в клетках, что может свидетельствовать о наличии секреции гормонов [36,123,159].
Клинические данные новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы и их матерей
Результаты работы основаны на клиническом наблюдении и обследовании 107 новорожденных детей. Гестационный возраст новорожденных был от 28 до 40 недели, масса тела при рождении от 1100 до 3750 грамм. Соотношение мальчиков и девочек составило 47%: 53% (таблица 4).
Изучив анамнестические данные матерей, было выявлено, что женщин до 30 лет было 60 (64,5%), старше 30 - 38 (35,5%). Только 19 (17,7%) матерей были практически здоровы. У 57 (53,3%) женщин имелась соматическая патология, причем у матерей недоношенных новорожденных различные хронические заболевания встречались достоверно чаще (р=0,047, ТКФ), чем у женщин, родивших доношенных детей. Наиболее часто отмечались такие заболевания, как хронический бронхит, тонзиллит, вегето-сосудистая дистония как по гипер-, так и по гипотоническому типу, хронический гастрит, пиелонефрит. Незадолго до беременности или во время беременности у 17 (15,8%) женщин было выявлено носительство герпетической, цитомегаловирусной, хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной инфекции.
Акушерско-гинекологический анамнез отягощен у 69 женщин (62,5%). Ведущей гинекологической патологией являлись эрозия шейки матки (26,2%) и сальпингоофорит (15%). Медицинские аборты предшествовали беременности у 41 женщины (38,3%), невынашивание беременности отмечалось у 14 (13%). Бесплодием страдали 9 женщин (8,4%). Сочетанная патология, соматическая и акушерско-гинекологическая, определялась у 38 женщин (35,5%).
Беременность протекала без осложнений только у 16 (15%) женщин. По мере возрастания срока беременности, увеличивалась и частота осложнений. Так, в первом триместре патология встречалась у 55 (51,4%) женщин, во втором - у 67 (62,6%), а в третьем уже у 75 (70%). В большинстве случаев беременность протекала с угрозой прерывания (70%), нефропатией (65%), анемией (35%), токсикозом (30%), ОРВИ (22,4%). Гормональную терапию во время беременности получали 16 (15%) женщин. Курили во время беременности 10% будущих матерей. Столько же не наблюдались в женской консультации. Многоплодных беременностей (двойни) было 12 (11,2%).
Распределение соматической и акушерско-гинекологической патологии у матерей младенцев различного гестационного возраста представлено в таблице 5.
Роды без патологии были у 20,3% женщин. В остальных случаях наблюдались такие осложнения, как лремительные роды (26%), длительный безводный промежуток (23%). Оперативное родоразрешение применялось у 32% матерей. Двое детей были рождены в домашних условиях. Наиболее частыми причинами преждевременного рождения были: дородовое излитие вод (28,4%) и преждевременная отслойка плаценты (10%).
Хроническую внутриутробную гипоксию испытывали 88% детей, острая гипоксия наблюдалась у 48,5%. От сочетанной гипоксии страдало 43% младенцев. Острая гипоксия достоверно чаще встречалась в группе недоношенных детей (р=0,021, ТКФ). Сочетанной гипоксии также чаще были подвержены незрелые и маловесные младенцы. Выраженных межгрупповых отличий по встречаемости хронической гипоксии выявлено не было (таблица 6).
С признаками асфиксии средней тяжести (оценка по шкале Апгар на 1 минуте 4 - 6, на 5 минуте 7-9 баллов) было 37 (34,6%) новорожденных, тяжелую асфиксию (опенка по шкале Апгар на 1 минуте 4, на 5 минуте 7 баллов) перенесли 11 (10,3%) младенцев [72]. Как видно из таблицы 7, асфиксия средней тяжести встречалась достоверно чаще у недоношенных детей, а тяжелая асфиксия-у глубоконедоношенных.
В удовлетворительном состоянии родились 12 детей (11,2%), но среди них не было ни одного глубоконедоношенного новорожденного. Состояние средней тяжести было у половины доношенных и более чем у половины недоношенных новорожденных. В тяжелом состоянии родились 3 доношенных и 22 недоношенных младенца (таблица 8). Определялась линейная зависимость между гестационным возрастом и состоянием при рождении (г=0,43; р 0,05). С тугим обвитием пуповины вокруг шеи родились 14 (13%) новорожденных. В проведении ИВ Л нуждались 10 детей, половина из которых были глубоко недоношенными. Трем новорожденным проводилась искусственная вентиляция в течение 10 суток.
Ведущей патологией в раннем неонатальном периоде, были изменения со стороны центральной нервной системы (85%), причем симптомы угнетения преобладали над симптомами возбуждения. Синдром дыхательных расстройств отмечался у 56% всех новорожденных. Достоверно чаще он отмечался у недоношенных детей, у глубоконедоношенных дыхательные нарушения отмечались в 91%. Общий отечный синдром наблюдался у 34 (31,8%) детей. Геморрагический синдром в виде желудочных, легочных кровотечений, внутричерепных кровоизлияний, массивных экхимозов наблюдался у 13 детей и чаще у младенцев, рожденных до 32 недели. Диагноз внутриутробного инфицирования был поставлен 21 ребенку (таблица 9).
При дальнейшем наблюдении за детьми на втором этапе выхаживания у всех новорожденных были выявлены признаки перинатального поражения центральной нервной системы различной тяжести (таблица 10). При поступлении превалирующим был синдром угнетения ЦНС (58%, п=62), причем у глубоконедоношенных детей он отмечался в 87%. К месяцу жизни он сохранялся только у 13% детей, половина из них были рождены до 32 недель. Синдром возбуждения ЦНС наблюдался у 35% детей при поступлении, а к концу неонатального периода он отмечался уже у 48%. У 22 (20%) младенцев синдром угнетения сменился синдромом возбуждения. У 29 (27%) признаки повышенной нервно-рефлекторной возбудимости сохранялись на протяжении всего неонатального периода. У части детей (13%), в основном глубоконедоношенных, на фоне общей вялости, гипотонии, гипорефлексии отмечался тремор конечностей, подбородка, спонтанный рефлекс Моро. К концу первого месяца жизни доминирующим был синдром мышечной дистонии (84%, п=90). Вегето-висцеральные нарушения встречались у 12 детей (11%), у 5 сохраняясь на протяжении всего периода наблюдения, гипертензионный синдром-у 8(7,5%), гидроцефальный - у 4 (3,7%).
Из представленных в таблице 11 данных, видно, что вторым по распространенности заболеванием являлась конъюгационная желтуха, которая отмечалась у 77 (72%) новорожденных. Достоверно чаще (р=0,009, t) желтуха диагностировалась у недоношенных детей, что свидетельствует о незрелости глюкоронилтрансферазной системы печени. Частичные ателектазы легких также достоверно чаще (р=0,012, ТКФ) встречались у недоношенных детей по сравнению с доношенными. У младенцев, рожденных до 32 недели, дыхательные нарушения отмечались в 65%. Кроме того, удалось выявить статистически значимые отличия между группами доношенных и недоношенных младенцев в частоте встречаемости острых респираторных вирусных инфекций и анемий (р=0,045, ТКФ). И в том и в другом случае эти заболевания достоверно чаще встречались в группе глубоконедоношенных детей (р=0,017 и р=0,04 соответственно, ТКФ) по сравнению с более зрелыми детьми. Что касается других заболеваний, то значимых различий между группами выявить не удалось. С гипотрофией наблюдалось 44 (41%) ребенка: гипотрофия I степени была у 15, II степени - у 11, III степени - у 18 детей. Признаки вторичной надпочечниковой недостаточности выявлялись у 15 (14%) малышей. Купирование ее симптомов в основном наблюдалось на 14-18 день жизни, но у троих младенцев она сохранялась до конца неонатального периода. Внутриутробная пневмония развилась у 9 (8,4%) малышей, постнатальная у 4 (3,7%). Такие локальные инфекционные процессы, как омфалит и тромбоваскулит пупочных сосудов диагностировались у 27 (25,2%) младенцев, конъюктивит и отит у 13 (12,1%) и 10 (9,3%) соответственно. К концу первого месяца жизни у 25 (23,4%) детей выявлялись пупочная или паховая грыжи. Дефект межжелудочковой перегородки был у двух детей, еще у одного выявлена аневризма межпредсердной перегородки. Диагноз: гипоксическая кардиопатия был выставлен двум детям, язвенно-некротический энтероколит - двум, халазия кардии - двум, сепсис - одному ребенку.
Содержание свободной фракции тироксина (FT4) в сыворотке крови
По данным литературы, в ответ на резкое повышение ТТГ в результате родового стресса, происходит повышение тироксина в течение первых-вторых суток жизни. Его значения могут достигать 50 пмоль/л. После этого происходит постепенное снижение концентрации Т4 к 2-3-й неделе жизни [46,47,119,165,189].
Уровень FT4 у обследуемых нами доношенных младенцев (I группа, п=26) на второй неделе жизни был в пределах возрастной нормы. К третьей неделе наблюдалось его увеличение, а к концу первого месяца жизни уменьшение. Колебания значений FT4 были статистически не значимы (рисунок 20).
У недоношенных детей 33-36-недельного гестационного возраста при рождении (П группа, п=58), уровень FT4 на второй неделе жизни был выше, но не достоверно, чем у доношенных новорожденных. К третьей неделе жизни отмечалась тенденция к снижению, которая сохранялась до конца неонатального периода (рисунок 21).
У глубоконедоношенных детей (Ш группа, п=23) на 7-14 день жизни отмечались сниженные значения FT4 по сравнению с младенцами I (р=0,004, t; р=0,024, Me) и П (р=0,000, t; р=0,0046, Me) групп. К 14-20 дню FT4 достоверно увеличивался (р=0,015, t), но был значимо меньше по сравнению с доношенными детьми (р=0,0056, t; р=0,0057, Me). К концу неонатального периода наблюдалось незначительное снижение FT4 (рисунок 22).. Его уровень по-прежнему оставался ниже, чем у доношенных (р=0,0013, t; р=0,0023, Me) и более зрелых недоношенных (р=0,046, t; р=0,49, Me).
Нами была определена прямая корреляционная зависимость между уровнем FT4 и гестационным возрастом при рождении, причем с увеличением постнатального возраста эта зависимость увеличивалась (на 7-13 день - Rs=0,36, р=0,023; на 14-20 день - Rs=0,42, р=0,008; на 21-30 день -Rs=0,45, р=0,0015) (рисунок 23). Также определялась и зависимость уровня FT4 от массы ребенка при рождении (на 7-13 день - Rs=0,45, р=0,003; на 14-20 день - Rs=0,49, р=0,0015; на 21-30 день - Rs=0,34, р=0,018) (рисунок 24).
У детей, имеющих легкую перинатальную патологию ЦНС (I а и II а подгруппы, п=13) на второй и третьей неделе жизни уровень FT4 был достаточно высоким. Его снижение наблюдалось лишь к концу первого месяца жизни в отличие от здоровых доношенных детей, у которых, по данным литературы, снижение концентрации тироксина наблюдается к второй недели жизни (рисунок 25). Дети с внутриутробной гипотрофией имели более низкие показатели FT4 (Rs=-0,73, р=0,024) на второй неделе жизни. У младенцев с легкими изменениями ЦНС определялась обратная корреляционная зависимость между длительностью конъюгационной желтухи и уровнем FT4 (Rs=-0,81, p=0,0G7).
Доношенные дети, имеющие более выраженную неврологическую симптоматику в период наблюдения (І б группа, п=14) имели более низкие значения FT4 (р=0,0004, t) на 7-13 день по сравнению с младенцами I-II а подгруппы. Только к концу первого месяца жизни у них наблюдалось постепенное повышение FT4 до значений, достоверно превышающих их уровень FT4 на первой неделе (р=0,047, t) (рисунок 26).
Дети, рожденные с гипотрофией, имели более низкие показатели FT4 на второй неделе жизни (Rs=-0,89, р=0,01).
У недоношенных детей 33-36-недельного гестационного возраста с перинатальным поражением ЦНС средней тяжести (П б подгруппа, п=41) на протяжении всего первого месяца жизни не наблюдалось статистически значимых изменений FT4. Его значения оставались приблизительно на одном уровне, незначительно уменьшаясь на 14-20 день (рисунок 27).
Дети, у которых развивались вегето-висцеральные нарушения, уровень FT4 был выше (Rs=0,58, р=0,046). У тех из них, кто имел проявления синдрома угнетения, уровень FT4 также был более высокий (Rs=0,55, р=0,003), Напротив, малыши с проявлениями синдрома возбуждения ЦНС, имели более низкую концентрацию FT4 (Rs=-0,72, р=0,007). Дополнительным подтверждением этого факта может быть найденная обратная корреляционная зависимость между такими симптомами, как спонтанный рефлекс Моро (Rs=-0,45, р=0,021), тремор подбородка (Rs=-0,64, р=0,0005), рук (Rs=-0,52, р=0,007) и ног (Rs=0,36, р=0,07) с показателями FT4
В группе недоношенных детей 28-32-недельного гестационного возраста с перинатальной патологией ЦНС средней тяжести (Ш б подгруппа, п=9) уровень FT4 был достоверно ниже по сравнению с детьми, имеющими признаки перинатального поражения легкой степени (р=0,017, t; р=0,014, Me). На третьей неделе жизни значения FT4 незначительно, но снижались, и были ниже, чем у детей с легкими перинатальными изменениями ЦНС (р=0,004, t; р=0,005, Me) и доношенных новорожденных со среднетяжелой патологией ЦНС (р=0,06, t; р=0,057, Me). К концу месяца отмечалось дальнейшее снижение FT4, статистически значимое при сравнении с младенцами І-П а (р=0,034, t), I б (р=0,029, t), П б (р=0,065, t; р=0,057, Me) подгруппами (рисунок 28).
Таким образом, у глубоконедоношенных младенцев, в отличие от более зрелых детей, уже в конце первой недели жизни наблюдалось уменьшение секреции свободного тироксина. В дальнейшем, под действием развившихся патологических изменений в состоянии здоровья, происходило истощение функциональных способностей щитовидной железы, результатом чего становилось дальнейшее снижение значений FT4
На рисунке 29 представлены изменения FT4 у недоношенных детей рожденных на 33-36 (II в подгруппа, п=13) и 28-32 (III в подгруппа, п=14) неделе гестации с тяжелыми формами перинатальной патологии ЦНС.
Уровень FT4 у детей II в подгруппы на 7-13 день жизни был сопоставим с таковым у младенцев с легкими проявлениями перинатальной патологии ЦНС (І-ІІ а подгруппа) и недоношенными 33-36 недель со среднетяжелыми проявлениями (II б подгруппа). В последующие дни наблюдалось постепенное снижение уровня FT4, и на третьей неделе он был достоверно ниже по сравнению с детьми І-П а подгруппы (р=0,056, t). К концу неонатального периода отмечалось дальнейшее снижение его содержания в крови.
В группе глубоконедоношенных детей на 7-13 день уровень свободного тироксина был очень низким, показатели его концентрации были почти в два раза меньше нижней границы нормы. Значения его были ниже по сравнению с младенцами П в (р=0,0002, t; р=0,0016, Me), III б (р=0,009, t; р=0,09, Me) и I-II а (р=0,000, t; р=0,008, Me) подгрупп. На 14-20 день наблюдалось повышение FT4, его показатели были приблизительно на том же уровне, что и в группе более зрелых недоношенных малышей с тяжелыми проявлениями перинатальной энцефалопатии, но меньше, чем у детей с легкими изменениями ЦНС (р=0,03, t). К месяцу наблюдалась тенденция к снижению FT4. По сравнению с детьми, имеющими легкое перинатальное поражение ЦНС и доношенными со среднетяжелым перинатальным поражением ЦНС, его значения были достоверно ниже (р=0,023, t; р=0,038, Me и р=0,022, t, соответственно). Дети с тяжелыми изменениями ЦНС, перенесшие острую гипоксию в родах, имели более низкие показатели FT4 на 7-13 день (Rs=-0,80, р=0,002), а страдавшие от хронической гипоксии - на 14-20 день жизни (Rs=-0,59, р=0,052). У младенцев с геморрагическим синдромом уровень FT4 был ниже (Rs=-0,65, р=0,005) на второй неделе. Определялась обратная линейная зависимость между длительностью конъюгационной желтухи у детей (Rs=-0,64, р=0,003) и концентрацией FT4 на 3-4 неделе.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что содержание свободной фракции тироксина в сыворотке крови тем ниже, чем более морфо-функционально незрелый ребенок и чем более выражены признаки перинатальной патологии ЦНС. У недоношенных детей с тяжелым перинатальным поражением ЦНС независимо от степени зрелости и у глубоконедоношенных малышей с поражением ЦНС средней тяжести к концу неонатального периода сохранялись сниженные показатели FT4 по сравнению с младенцами, у которых изменения со стороны нервной системы были менее выражены.
Ренальная экскреция йода
Иод относится к жизненноважным микроэлементам питания, суточная потребность в нем для новорожденных и детей грудного возраста по рекомендациям ВОЗ, ЮНИСЕФ и МСКЙДЗ, 2001 год, составляет 90 мкг/сутки. Дефицит йода ведет к нарушениям функции мозга у плода и новорожденного. При тяжелом йодном дефиците развивается кретинизм, но в настоящее время он встречается довольно редко. В Европе и России доминирует легкий и умеренный йодный дефицит, который приводит к снижению интеллектуального уровня, но не до такой степени, которая наблюдается при кретинизме [47]. От дефицита йода страдает не только мозг ребенка, но и, согласно результатам многочисленных исследований, его слух, зрительная память и речь [21]. Серьезность повреждения связана не только со степенью йодной недостаточности, но и со стадией развития, в течение которой таковая имела место. Наиболее тяжелыми являются последствия йодного дефицита в течение первых двух триместров беременности [195, 239]. Достаточное поступление йода в организм будущей матери должно гарантировать нормальную работу ее щитовидной железы в период беременности и в период кормления грудью. Йода должно быть достаточно для повышенных потребностей самой женщины и для обеспечения развивающегося плода. Неадекватное снабжение йодом может быть особенно опасно в случае преждевременного рождения, когда недоношенный ребенок лишается не только материнских гормонов, но и йода, прежде чем их собственные железы способны накапливать йод в тех же количествах, что и у доношенных новорожденных [78]. Согласно исследованиям Ares S. [1997г.], глубоконедоношенные дети с гестационным возрастом 27-30 недель и новорожденные, имеющие какие-либо заболевания (болезнь гиалиновых мембран, инфекционные болезни, сердечно-сосудистые изменения, анемию, внутричерепное кровоизлияние, ОАП) или задержку внутриутробного развития, имели отрицательный йодный баланс, т.е. экскреция йода была выше, чем потребление, в течение нескольких первых недель после рождения [78]. Этот факт подтверждается и другими исследователями [110, 111]. Выделение йода с мочой у этих младенцев было в 1,5 раза выше по сравнению с доношенными, несмотря на более низкое потребление йода. Позже, с увеличением постконцептуального возраста и веса тела, эти дети имели положительный йодный баланс. Чем более незрелый недоношенный ребенок, тем более увеличена йодная экскреция. Выделение йода у недоношенных детей, которые имели отрицательный баланс, увеличивалось с повышением йодного потребления. Это наблюдение позволяет сделать вывод, что недоношенные младенцы с отрицательным йодным балансом неспособны утилизировать весь поступающий йод, способность щитовидной железы для накопления йодида и синтеза Т4 ограничена, следовательно увеличение потребления йода не исправит их отрицательный баланс [78].
Как полагают, одним из факторов, ведущих к повышенному выделению йода у недоношенных новорожденных, является незрелость их почек [120]. Но это не является единственным объяснением. В отличие от других электролитов, тубулярная реарсор5ция йодида незначительна, а гломерулярная фильтрация полност - зависит от циркулирующей концентрации йода [163]. Вероятно, вовлечены и другие факторы. Учитывая тот факт, что экскреция йода превалирует над его потреблением, можно заключить, что происходит мобилизация всего предварительно накопленного йода (или тиреоидных гормонов) для удовлетворения гормональных потребностей ребенка [78].
Большинство здоровых недоношенных детей с гестационным возрастом 31-36 недель и доношенные младенцы имели положительный йодный баланс, который увеличивался с повышением йодного потребления и, в меньшей степени, с увеличением возраста. Однако уровень экскретируемого йода у доношенных и недоношенных детей не может быть приравнен к йодному потреблению, как в исследованиях более старших детей или взрослых, т.к. пропорция потребленного и выделенного йода не постоянна. [78]. До конца не выясненным является вопрос о возрасте, когда содержание йода в щитовидной железе стабилизируется, и экскреция йода становится сопоставимой с потреблением.
У 76,5% обследованных нами новорожденных экскреция йода была выше 100 мкг/л. У остальных 23,5% детей концентрация йода в моче соответствовала легкой степени йоддефицитных состояний (min 58,8мкг/л). В большинстве своем эти младенцы были недоношенными, с гестационным возрастом при рождении 33-36 недель. Статистически значимых межгрупповых различий в экскреции йода с мочой выявить не удалось, отмечалась только тенденция к достоверности (р=0,07), но из представленных в таблице 17 данных видно, что выделение йода с мочой больше в группе детей, рожденных на 28-32 неделе. Кроме того, большинство новорожденных, у которых экскреция йода превышала 200 мкг/л, также относились к группе глубоконедоношенных детей. При проведении корреляционного анализа статистически значимых связей экскреции йода с показателями тиреоидкых гормонов, объемом щитовидной железы, гестационным возрастом выявлено не было. Однако у детей с повышенным выделением йода выявлена прямая линейная зависимость между экскрецией и уровнем ТТГ (Rs=0,65, р=0,056).
Все дети с повышенной экскрецией йода страдали от хронической гипоксии. 7 малышей из 11 родились в тяжелом состоянии и требовали проведения реанимационных мероприятий. В дальнейшем у всех младенцев отмечались выраженные признаки дизадаптации. Выхаживание в условиях инкубатора было необходимо всем детям, длительность пребывания варьировала от 15 до 53 дней. Отмечалась поздняя эпитализация пупочной ранки, на 15-27 день. У 10 из 11 наблюдалась конъюгационная желтуха, у 8 -синдром дыхательных расстройств, у 7 - инфекционные процессы. Впоследствии у 7 младенцев развернулась клиническая картина перинатального поражения ЦНС тяжелой степени, у 3 - средней тяжести. Таким образом, у всех обследуемых нами детей с повышенным выделением йода в состоянии здоровья отмечались выраженные патологические изменения. Анализ содержания тиреоидных гормонов у этих детей показал, что у большинства из них уровень тироксина был в пределах нижней границы нормы, уровень Т3 был относительно снижен, а содержание ТТГ находилось на уровне верхней границы нормы или превышало ее. Полученные данные согласуются с исследованиями Ares S., 1997 и подтверждают мнение, что у глубоконедоношенных детей и детей, имеющих тяжелые заболевания, отмечается высокое выделение йода с мочой.
Правомерность указанного утверждения вполне подтверждаются на примере истории болезни ребенка Г.
Мальчик Г. родился на 31 неделе гестации в тяжелом состоянии у 30-летней женщины, соматически здоровой, курящей, имеющей в акушерско-гинекологическом анамнезе эрозию шейки матки, три аборта. Настоящая беременность-пятая (первая беременность закончилась срочными родами, ребенок здоров), протекала с токсикозом в первом триместре, анемией, артериальной гипотензией в 3 триместре. Роды путем экстренного кесарева сечения в связи с дородовым излитием вод, полным ножным предлежанием. После рождения проводились реанимационные мероприятия, давался кислород через маску. При рождении масса тела была 1940 грамм, рост 42 см, окружность головы 30 см, груди - 28 см, оценка по шкале Апгар 5 баллов на 1 минуте, 7 - на пятой минуте. Состояние новорожденного в родильном доме расценивалось как тяжелое за счет выраженного угнетения ЦНС, дыхательной недостаточности в связи с аспирационным синдромом, частичными ателектазами легких, общим отечным синдромом, коньюгационной желтухой. Мальчик был переведен в тяжелом состоянии на второй этап выхаживания на 4 сутки жизни. Ребенок потерял в весе 180 г (9,3%), восстановление веса наблюдалось только на 21 день жизни. У малыша был диагностирован катаральный омфалит, тромбоваскулит пупочных сосудов, симптомы которых сохранялись до 16 дня. Пупочная ранка эпителизировалась к 20 дню. Конъюгационная желтуха купировалась к 12 дню. Выхаживание в условиях инкубатора было необходимо до 25 дня жизни. Мальчик сосал очень вяло, с 10 дня стал обильно срыгивать в связи с чем питание получал только через зонд до 26 дня, но и впоследствии, при попытке самостоятельного сосания быстро уставал, появлялся выраженный цианоз носогубного треугольника. В течение всего неонатального периода отмечалась мраморность кожных покровов, периоральный и акроцианоз. Дыхательные нарушения купировались к 14 дню. Тоны сердца были ритмичными, выслушивался систолический шум на верхушке. На протяжении первых трех недель жизни у ребенка отмечался выраженный синдром угнетения: вялость, гиподинамия, гипотония, угнетение оральных и спинальных рефлексов. Наблюдалась глазная симптоматика в виде плавающих движений глазных яблок, горизонтального нистагма. С третьей недели мальчик стал немного активнее, открывал глаза, появился хватательный рефлекс, рефлексы орального автоматизма, хотя они быстро истощались. Спинальные рефлексы оставались угнетенными. При проведении ультразвукового исследования мозга, внутренних органов патологии выявлено не было. Ультразвуковое исследование сердца зарегистрировало наличие открытого овального окна до 3 мм. Объем щитовидной железы, по данным ультразвука, составил 0,6 мл. На протяжении всего первого месяца жизни отмечался лейкоцитоз (18,6-11,3 l(f/л). Иммуноглобулины G 796мг%, М 34 мг%, А следы, СРБ + +. Исследование гормонов проводилось на второй (Тз - 2,06 нмоль/л, FT4 -15,65 пмолъ/л, ТТГ- 10,21 мкг/мл, кортизол 45,78 нмоль/л) и четвертой (Тз- 4,31 нмоль/л, FT4 -22,17 пмоль/л, ТТГ - 1,74 мкг/мл, кортизол 213, 78 нмоль/л ) неделе жизни. На второй неделе отмечалось снижение содержания FT4 и повышение - ТТГ, уровень кортизола также был снижен; к концу первого месяца жизни все гормональные показатели нормализовались. Экскреция йода на четвертой неделе была 230 мкг/л. Ребенку проводилась антибактериальная, симптоматическая, ноотропная терапия. За время наблюдения состояние улучшилось. Мальчик был выписан домой на 53 день жизни.
