Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11-31
Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования
2.1. Характеристика больных 32-41
2.2. Методы исследования 41 -45
2.3. Технология ретростернальной лимфотропной химиотерапии 45-50
Глава 3. Эффективность ретростернальной лимфотропной химиотерапии у впервые выявленных не леченых больных
3.1. Сравнительная эффективность применения ретростер-нального лимфотропного метода и стандартной химиотерапии 51-65
3.2. Эффективность ретростернальной химиотерапии при остропрогрессирующем течении деструктивного туберкулёза лёгких 66-78
3.3. Эффективность комбинированного применения лимфотропной химиотерапии и пневмоперитонеума 78-92
3.4. Эффективность комбинированной технологии лечения у больных с остропрогрессирующим течением туберкулёза лёгких 92-106
Глава 4. Использование ретростернальной лимфотропной химиотерапии у больных после неэффективного лечения
4.1. Эффективность применения ретростернального метода в изолированном варианте и в сочетании с пневмоперито-неумом 107-133
4.2. Эффективность лимфотропных технологий у больных с остропрогрессирующим течением туберкулёза лёгких 133-145
Глава 5. Частота и характер побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при их ретростернальном введении 146-156
Заключение 157-167
Выводы 168-169
Практические рекомендации 170
Список литературы 171-209
- Характеристика больных
- Сравнительная эффективность применения ретростер-нального лимфотропного метода и стандартной химиотерапии
- Эффективность применения ретростернального метода в изолированном варианте и в сочетании с пневмоперито-неумом
- Частота и характер побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при их ретростернальном введении
Введение к работе
Актуальность проблемы
Лечение больных туберкулёзом лёгких сохраняет высокую актуальность. После основного курса лечения у 60% впервые выявленных больных по разным причинам сохраняются полостные образования (М.В.Шилова, 2008).
Важнейшей проблемой современной фтизиатрии является лекарственная устойчивость МБТ, которая приобрела в последние годы глобальное значение. Снижение показателей эффективности лечения во многом связано с нарастанием множественной лекарственной устойчивости МБТ, которая встречается более чем у 10% впервые выявленных больных, в том числе, более чем у 80% больных с остропрогрессирующим течением деструктивного туберкулёза лёгких (И.А.Васильева, 2002; В.Ю.Мишин, 2005; Б.СКибрик, 2005; J.B.Nachega, R.E.Chaisson, 2003; WHO/IUATLD, 2007). Происходит накопление больных с сохраняющимися полостными образованиями в лёгких, выделяющих мультирезистентные штаммы микобактерий туберкулёза.
Повышение эффективности лечения впервые выявленных больных и пациентов после неэффективного основного курса является актуальной задачей современной фтизиатрии. Результативность химиотерапии во многом зависит от создания эффективной концентрации препарата в зоне основной микобактериальной популяции (А.Г.Хоменко, 1996). Это также отражено в экспериментальных исследованиях Б.С.Кибрика (1963, 1969).
Одной из биологических особенностей микобактерий является её лимфотропность. В работах В.Г. Штефко (1937), В.И. Пузик (1937), А.И. Струкова (1976), показана облигатная роль лимфогенных фаз в патогенезе туберкулёзного процесса. На основании этих данных создание бактерицидных концентраций химиопрепаратов в лимфатической системе лёгких мо-
5 жет быть одним из направлений повышения эффективности лечения туберкулёза лёгких.
Наряду с эндолимфатическими технологиями введения химиопрепа-ратов, требующими микрохирургического подхода, известно несколько вариантов лимфотропного введения туберкулостатиков (Ю.М.Левин, 1982; М.Ф.Губкина, 1996; В.Я.Джугостран, 1990;С.У.Джумбаев, 1990).
В 1981 году нами, по предложению Б.С.Кибрика, был исследован и апробирован метод ретростернального лимфотропного введения химиопре-паратов. По данной технологии проведено лечение более 1000 больных с различными формами туберкулёза лёгких. Метод показал высокую клиническую эффективность (Б.С.Кибрик, В.К.Воронин, 1990; Б.С.Кибрик и соав., 1994; Б.С.Кибрик и соав., 1996; Б.С.Кибрик и соав., 1997; Б.С.Кибрик и соав., 2008).
С учётом современных проблем фтизиатрии требует изучения эффективность ретростернальной лимфотропной химиотерапии в лечении деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью, в том числе, у больных после неэффективного курса химиотерапии.
Актуальным является оценка эффективности использования ретростернального метода введения химиопрепаратов при остропрогрессирующем течении деструктивного туберкулёза лёгких, доля которого за последние 5 лет среди впервые выявленных больных составляет более 35% (В.Ю.Мишин, 2000; Б.С.Кибрик, 2005; В.Г.Макиева, 2003).
Заинтересованность лимфатической системы лёгких в лечебных механизмах коллапсотерапии (И.А.Шаклеин, 1952) определяет целесообразность исследования эффективности сочетанного применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии и искусственного пневмоперитонеума.
Целью настоящего диссертационного исследования является - повышение эффективности лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ на основе использования мето-
да регионарной лимфотропной химиотерапии путём введения препаратов в ретростернальную клетчатку, в том числе в комплексе с малообъёмным пневмоперитонеумом.
Задачи исследования:
Изучить особенности течения деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью МВТ в современных условиях.
Изучить эффективность ретростернального лимфотропного метода введения химиопрепаратов в комплексном лечении деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью у двух категорий больных: впервые выявленных пациентов, не получавших химиопре-параты, и имеющих неэффективный химиотерапевтический анамнез.
Разработать методику, показания и оценить эффективность комбинированного применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии и искусственного пневмоперитонеума у больных деструктивным туберкулёзом с лекарственной устойчивостью.
Изучить влияние разных объёмных режимов пневмоперитонеума на регионарную лёгочную перфузию у больных деструктивным туберкулёзом лёгких.
Изучить непосредственные результаты лечения больных с остропрогрессирующим течением деструктивного туберкулёза лёгких при использовании в комплексном лечении технологии ретростернальной лимфотропной химиотерапии.
Провести сравнительную оценку частоты и характера побочных реакций на химиопрепараты при их ретростернальном введении и стандартных методах использования.
Научная новизна.
В данном исследовании впервые во фтизиопульмонологической практике:
Предложен новый метод введения химиопрепаратов, повышающий эффективность лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ.
Предложена методика и получен высокий эффект при использовании ретростернального введения растворимого левофлоксацина у больных с остропрогрессирующим течением деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ.
Предложена методика и доказана высокая эффективность комбинированного применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии и искусственного пневмоперитонеума в лечении больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ.
С использованием радионуклидных методов исследования доказано усиление регионарной микроциркуляции лёгких при малообъёмных режимах применения искусственного пневмоперитонеума.
Предложена методика и доказано повышение эффективности лечения при комбинированном применении ретростернального введения химиопрепаратов и малообъёмного пневмоперитонеума у больных с остропрогрессирующим течением деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ.
Доказано снижение количества побочных реакций химиопрепаратов при их ретростернальном способе введения у больных туберкулёзом лёгких в сравнении со стандартными методами лечения.
Практическая значимость работы:
Предложен принципиально новый метод введения химиопрепаратов, повышающий эффективность лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ.
Разработана методика комбинированного применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии и пневмоперитонеума, повышающая результативность лечения впервые выявленных больных деструк-
8 тивным туберкулёзом лёгких и больных, после неэффективной химиотерапии.
Обоснована и предложена методика комбинированного применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии и малообъёмного искусственного пневмоперитонеума, повышающая эффективность лечения больных с остропрогрессирующим течением туберкулёза лёгких.
Доказано снижение количества побочных реакций химиопрепаратов при их ретростернальном введении по сравнению со стандартным лечением, что позволяет рекомендовать метод у больных с высоким риском токсических лекарственных осложнений и сопутствующей патологией внутренних органов.
Интермитирующий режим проведения процедур ретростернальной химиотерапии позволяет рекомендовать предложенную лечебную технологию в изолированном варианте и в комбинации с пневмопери-тонеумом к использованию в комплексном лечении больных в условиях дневного стационара.
Положения, выносимые на защиту:
Ретростернальное введение химиопрепаратов является высоко эффективным и технически доступным методом лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью МВТ.
Использование ретростернальной лимфотропной химиотерапии в интенсивную фазу лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью повышает эффективность по показателю прекращения бактериовыделения на 30-35%, по заживлению полостей — на 30%.
Искусственный пневмоперитонеум усиливает регионарную микроциркуляцию в лёгких и потенцирует ретростернальную лимфотроп-ную химиотерапию, в том числе, при малообъёмных режимах коллап-сотерапии.
Комбинированное применение ретростернальной химиотерапии и пневмоперитонеума существенно повышает результативность лечения деструктивного туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью МБТ, в том числе, у больных после неэффективного лечения.
Ретростернальное введение химиопрепаратов значительно снижает количество нежелательных побочных реакций по сравнению со стандартными методами лечения и показано к применению у больных с высоким риском токсических лекарственных осложнений.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведённых научных исследований внедрены в работу ГУЗ ЯО «Туберкулёзная больница» и ГУЗ ЯОПТД, а также используются в преподавании на кафедре туберкулёза ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия».
Апробация работы проведена 22 января 2009 г. на совместном заседании кафедр Ярославской государственной медицинской академии: туберкулёза, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, клинической и лабораторной диагностики, оперативной хирургии и топографической анатомии с участием врачей Ярославского областного противотуберкулёзного диспансера и ГУЗ ЯО «Областная туберкулёзная больница».
Основные положения диссертации были представлены на III (XII) съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Екатеринбург, 1997г.), десятом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (С.Петербург, 2000г.), на заседании Научно-медицинского общества фтизиатров Ярославской области (февраль 2009г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе, 1 работа в журнале, включённом ВАК Минобразования России в Пе-
10 речень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий. Одна работа принята к печати в журнал, включённый ВАК Минобразования России в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав с изложением материалов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы содержит 365 наименований работ, в том числе 231 отечественных и 134 иностранных авторов. Работа изложена на 209 страницах машинописи, иллюстрирована 48 таблицами и 70 рисунками.
/
Характеристика больных
Эффективность предложенной технологии ретростернальной лимфо-тропной химиотерапии изучалась в двух группах. Впервые выявленные пациенты первой группы в количестве 191 больного ранее не получали лечение, у 133 больных второй группы ранее проводилась химиотерапия различной продолжительности. Ретростернальная лимфотропная химиотерапия в изолированном варианте использовалась у 109 больных, в том числе, 64 пациента ранее не лечились, у 45 - ранее проводилась химиотерапия. В сочетании с пневмоперитонеумом лимфотропная методика использовалась у 106 больных, в том числе у 63 - не леченых, у 43 — после предшествующего лечения. У 109 больных контрольной группы применялась стандартная химиотерапия, в том числе, у 64 пациентов лечение было начато впервые, у 45 — после перерыва. Изучаемые группы больных были рандомизированы и стандартизованы по полу, возрасту и формам туберкулёза лёгких. Характеристика больных по полу и возрасту представлена в таблице 2.
В группе впервые выявленных не леченых больных, по обращаемости были выявлены 173 (90,6%) пациента. Клинический анамнез по данным расспроса и оценки жалоб составил у 85(44,5%) больных — до 2 месяцев, у 73 (38,2%) - от 2 до 4 месяцев, у 24 (12,6%) - от 4 до 6 месяцев, у 9 (4,7%) больных - более 6 месяцев.
Продолжительность предшествующей химиотерапии, в том числе, с перерывами, у больных второй группы составила: у 29 (21,8%) - до 3 месяцев, у 76 (57,1%) - от 3 до 6 месяцев, у 22 (16,6%) - от 6 до 12 месяцев, у 6 больных (4,5%) - более 12 месяцев. Показания для назначения ретростер-нальной лимфотропной химиотерапии во второй группе больных были следующие: прогрессирующее течение процесса - у 64 больных (48,1%), неэффективность стандартной химиотерапии с сохранением бактериовыделения и деструктивных изменений в лёгких - 54 (40,6%), побочные реакции и непереносимость химиопрепаратов — 15 (11,3%) больных. По формам туберкулёза больные первой группы распределились следующим образом: инфильтративный туберкулёз лёгких в фазе распада — 55 больных (28,8%), диссеминированный в фазе распада - 45 (23,6%), ин-фильтративного туберкулёза лёгких в фазе распада с остропрогрессирующим течением - 37 (19,4%), диссеминированный туберкулёз лёгких в фазе распада с остропрогрессирующим течением - 32 (16,8%), казеозная пневмония-22 (11,5%).
Таким образом, у 155 (47,9%) больных обеих групп деструктивный туберкулёз лёгких имел остропрогрессирующее течение. Это определило тяжесть клинических и лабораторных параметров, а так же распространённость рентгенологических изменений у наблюдаемых больных. Основными критериями остропрогрессирующего течения деструктивного туберкулёза лёгких являлись - максимальная выраженность интоксикационного и брон-хопульмонального синдромов, распространённость инфильтративно-альтеративных изменений лёгочной ткани, массивное бактериовыделение с идентификацией лекарственно-устойчивой микобактериальной флоры, кли-нико-рентгенологическая нестабильность и доминирующая тенденция к прогрессированию изменений в короткие сроки.
Сильно выраженный бронхо-пульмональный синдром наблюдался у 146 пациентов первой группы (76,4%) и 106 (79,7%) - второй, умеренно выраженный - соответственно у 29 (15,2%) и 19 (14,3%), слабо выраженный -у 16 (8,4%) первой группы и 8 (6,0%) - второй группы.
Выраженность интоксикационной симптоматики дополняли данные лабораторного обследования. Показатели СОЭ выше 30 мм/час отмечались у 153 больных (80,1%) первой группы и 112 (84,2%%) второй. При этом СОЭ более 50 мм/час наблюдалась у 80 больных (41,9%) первой группы и 73 (54,9%) - второй. Абсолютная лимфопения менее 800 кл/мкл наблюдалась у 112 больных (58,6%) первой группы и 86 (64,7%) второй. Гипохромная анемия зафиксирована у 99 (51,8%) больных первой и 83 (62,4%) - второй группы. Палочкоядерный сдвиг наблюдался соответственно у 106 (55,5%) и 83 (62,4%) больных. Отрицательная анергия выявлена у 95 (49,7%) пациентов первой группы и 78 (58,6%) - второй группы. Для объективной оценки выраженности и динамики интоксикационного синдрома рассчитывали гематологический показатель интоксикации (Васильев B.C., 1984) на основании данных гемограммы. ГПИ = ЛИИ х Кл х Кс ГПИ - гематологический показатель интоксикации ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации (Кальф- Калиф Я.Я., 1960) ЛИИ = (4 Ми + 3 Ю + 2 П + С) х (Пл + 1) (Л + Мо)х(Э + Б+1) Ми - миелоциты (%) Ю - юные клетки (%) П — палочкоядерные нейтрофилы (%) С - сегментоядерные нейтрофилы (%) Пл - плазматические клетки (%) Мо - моноциты (%) Л - лимфоциты (%) Э - эозинофилы (%) Б - базофилы (%) Кл — поправочный коэффициент на лейкоцитоз. При количестве лейкоцитов от 5,0 до 8,0 х 10 9/л - Кл = 1,0. При увеличении лейкоцитов на 1,0 х 10 9/л свыше 8,0 - Кл увеличивается на 0,1. при увеличении количества лейкоцитов более 20,0 - Кл увеличивается на 0,2. Кс - поправочный коэффициент на СОЭ. При СОЭ в диапазоне 3-15 мм/час - Кс = 1,0. При повышении СОЭ на каждые 5 мм Кс увеличивается на 0,1. при повышении СОЭ более 30 мм/час Кс увеличивается на 0,2. Нормальные показатели ГПИ находятся в диапазоне 0,2 - 0,8 ЕД. Перед началом лечения ГПИ более б ЕД, отражающий крайне выраженные интоксикационные проявления, в первой группе наблюдался у 97 (50,8%), во второй — у 76 (57,1%) больных. Таким образом, клинические и лабораторные показатели свидетельствовали о значительной тяжести состояния наблюдаемых пациентов. Наблюдалась отчётливая корреляция между выраженностью клинических и лабораторных показателей и распространённостью туберкулёзного процесса. Односторонние процессы отмечались у 74 (38,7%) больных первой и 41 (30,8%) второй группы, двусторонние - у 117 (61,3%) и 92 (69,2%) больных соответственно.
Сравнительная эффективность применения ретростер-нального лимфотропного метода и стандартной химиотерапии
Проведён анализ эффективности лечения 191 впервые выявленного больного деструктивным туберкулёзом лёгких с использованием технологии ретростернальной лимфотропной химиотерапии. Все больные ранее не получали лечения. Согласно поставленным задачам исследования, проведён анализ эффективности предложенной технологии в изолированном варианте и в сочетании с пневмоперитонеумом.
Давность заболевания- до 3 месяцев- 3 - 6 месяцев-6-12 месяцев-более 12 месяцев 282493 43,8 37,5 14,1 4,7 282474 44,4 38,1ПД 6,3 29 2582 45,3 39,1 12,5зд 4. Метод выявления- проверочная ФЛГ- по обращаемости 7 57 10,9 89,1 5 58 7,9 92,1 6 58 9,4 90,6 В изолированном варианте лимфотропная методика применялась у 64 больных, в сочетании с пневмоперитонеумом — у 63. Группа сравнения в количестве 64 человек сформирована методом случайной выборки и стандартизована по полу, возрасту и формам туберкулёза. В лечении использовались индивидуализированные режимы химиотерапии, стандартные патогенетические схемы и физиотерапевтические методики. Возрастно-половые характеристики, давность заболевания и метод выявления больных представлены в таблице 6.
Из таблицы 7 видно, что наибольшее количество пациентов было с инфильтративным - 55 (28,8%) и диссеминированным туберкулёзом лёгких в фазе распада - 45 пациентов (23,6%). Остропрогрессирующее течение процесса наблюдалось у 91 больного (47,6%), в том числе, больные с казе-озной пневмонией составили 22 наблюдения (11,5%).
Побочные реакции при проведении химиотерапии встретились у 42 (22,0%)) больных, в том числе, токсические - у 21 (11,0% ), аллергические - у 15 (7,9%), токсико-аллергические - у 6 (3,1%) больных. Характер рентгенологических изменений у наблюдаемых больных представлен в таблице 8. Как видно из таблицы, преобладали деструктивные полостные образования более 2 см (85,3%), пневмониогенного характера (90,1%) с протяжённостью инфильтративных изменений более 1 доли (84,8%).
Размер и характер деструкции, протяжённость инфильтрации у впервые выявленных не леченых больных
Как следует из таблицы, прослеживается ассоциация между тяжестью процесса и множественной лекарственной устойчивостью МБТ. При остро 56 прогрессирующих процессах МЛУ МБТ наблюдалась у 50% больных, при казеозной пневмонии - у 86,4%. Среди пациентов, выделяющих МБТ с полирезистентностью, преобладали штаммы, устойчивые к изониазиду (24,6%).
Спектр МЛУ МБТ представлен в таблице 10. Из таблицы видно, что МЛУ МБТ с устойчивостью к основным химиопрепаратам составила 60,9%, резервным - 39,1%. Спектр МЛУ МБТ в изучаемых группах приблизительно одинаков, что позволяет проводить сравнительный анализ эффективности лечения в группах с разными лечебными технологиями.
Устойчивость к конкретным химиопрепаратам представлена в диаграмме на рис. 11. Как видно из диаграммы, наиболее часто устойчивость определялась к стрептомицину - 136 случаев и изониазиду - 113. Устойчивость к рифампицину установлена у 88 больных, к канамицину — у 60, к этамбутолу - у 49, к этионамиду/протионамиду - у 15, циклосерину и фтор-хинолонам - по одному случаю.
Диаграмма устойчивости к конкретным химиопрепаратам у впервые выявленных не леченых больных (количество больных). Эффективность лечения оценивали по темпам регрессии клинико-лабораторных маркеров туберкулёзного процесса, динамике прекращения бактериовыделения, рассасывания инфильтративных и очаговых изменений, заживлению полостей деструкции. В клинической картине прослежена динамика основных симптомов, определяющих структуру интоксикационного (слабость, тахикардия, температурная реакция, снижение массы тела) и бронхопульмонального (кашель, одышка, боли в грудной клетке, количество и характер мокроты, аускультативная симптоматика, кровохарканье) синдромов.
Проведён анализ динамики купирования интоксикационного синдрома при ретростернальном введении препаратов и стандартной химиотерапии. Учитывались больные с максимальной степенью выраженности интоксикации.
Больные с выраженным интоксикационным синдромом, как правило, имели остропрогрессирующее течение процесса. Как следует из диаграммы на рис. 12, к концу 3 месяца лечения интоксикационный синдром сильной степени выраженности купирован полностью у 31 больного (70,5%), полу 59 чавшего ретростернальное введение химиопрепаратов, и лишь у 20 пациентов (46,5%) при стандартном лечении (р 0,05).
Из 52 больных, получавших лимфотропную терапию и имевших СОЭ более 30 мм/час к концу 3 месяца лечения, нормализация данного показателя наблюдалась у 43 пациентов (82,7%), в том числе у 21 (75,0%) из 28, имевших СОЭ более 50 мм/час. При стандартной химиотерапии нормализация СОЭ к 3 месяцу лечения отмечена у 31 из 51 больного (60,8%) при показателе более 30 мм/час и у 15 из 26 больных (57,7%), имевших показатель СОЭ более 50 мм/час. Другие параметры гемограммы так же быстрее нормализовались при использовании в лечении ретростернальной лимфотропной химиотерапии. К концу 2 месяца лечения количество лимфоцитов нормализовалось у 29 из 38 больных (76,3%) при использовании лимфотропной лечебной технологии и у 17 из 37 (45,9%) — при стандартном лечении. К указанному выше сроку анемия купирована у 29 из 34 (85,3%) при ретро-стернальном введении препаратов и у 19 из 33 больных (57,6%) - при стандартном. Палочкоядерный сдвиг восстановлен в аналогичные сроки у 32 из 36 больных (88,9%) при лимфотропной терапии и у 21 из 35 (60,0%) при стандартной терапии. Через 3 месяца лечения восстановление туберкулиновой чувствительности наблюдалось у 28 больных (87,5%) из 32 с отрицательной анергией при лимфотропном лечении и у 21 (67,7%) из 31 - при стандартном. Гематологический показатель интоксикации, интегративно отражающий гематологические сдвиги и свидетельствующий о степени выраженности интоксикационных проявлений, через 3 месяца снизился до 1,0 и ниже у 52 больного (81,3%) при лимфотропной терапии и у 39 (60,9%) при стандартном лечении.
Изучена динамика купирования бронхопульмонального синдрома на фоне лимфотропной и стандартной химиотерапии. При анализе учитывались больные с максимальной выраженностью синдрома, количество которых соответственно составляло 44 и 43 человека. Результаты анализа представлены в диаграмме на рис. 13. Таким образом, регрессия бронхопульмо-нальной симптоматики достигнута через 3 месяца у 28 больных из 44 (63,6%) при ретростернальном введении препаратов и у 18 из 43 (41,9%) -при стандартной химиотерапии.
Одним из главных критериев эффективности проводимой терапии является показатель прекращения бактериовыделения. Результаты сравнительного анализа динамики прекращения бактериовыделения при разных лечебных технологиях представлены в таблицах 11 и 12.
Эффективность применения ретростернального метода в изолированном варианте и в сочетании с пневмоперито-неумом
В соответствии с поставленными задачами исследования изучена результативность ретростернальной лимфотропной химиотерапии у 88 впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью после неэффективного лечения. Ретростернальный метод изолированно применялся у 45 больных, в комбинации с пневмоперитонеумом - у 43. Группу сравнения составили 45 больных, у которых использовалась стандартная химиотерапия. Основными показаниями для применения ретростернальной лимфотропной химиотерапии явились: прогрессирующее течение деструктивного туберкулёза лёгких у 43 (48,9%) и неэффективность предшествующей химиотерапии с сохранением бактерио-выделения и деструктивных изменений - у 45 (51,1%) больных. Диаграмма на рис. 41 иллюстрирует показания для применения лимфотропного метода химиотерапии у больных после неэффективного лечения.
Как видно из диаграммы на рис. 41, причинами неэффективного лечения у 45 больных явились: туберкулёз бронхов, осложняющий заживление деструктивных полостей - 6 больных (6,8%), побочные реакции и непереносимость химиопрепаратов - 11 (12,5%), сопутствующая патология, ограничивающая проведение полноценной химиотерапии - 11 (12,5%), плохая приверженность к лечению, как следствие злоупотребления алкоголем - 17 (19,3%) больных.
Химиотерапию с использованием препаратов основного ряда применяли ранее у 42 больных (31,6%), у 91 больного (68,4%) использовали в лечении резервные препараты. Спектр используемых химиопрепаратов представлен в диаграмме на рис. 43. Как следует из диаграммы на рис. 43, у 42 (31,6%) больных ранее использовался первый режим химиотерапии (приказ МЗ РФ № 109) с применением препаратов основного ряда - изониазида, ри-фампицина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина.
У 12 из 42 пациентов применялся стрептомицин. У 24 больных предполагая высокую вероятность лекарственной устойчивости, а также распространённость процесса, в комбинации с препаратами первого ряда использовались фторхинолоновые препараты (офлоксацин, левофлоксацин). У 91 (68,4%) больного ранее применялись резервные химиопрепараты, в том числе, про-тионамид - у 79 больных, циклосерин - у 39, ПАСК - у 73, капреомицин - у 58, канамицин - у 62 больных. Фторхинолоновые препараты применялись в сочетании с резервными у 86 больных.
Остропрогрессирующее течение процесса среди всех больных наблюдались у 43 больных (32,3%)), казеозная пневмония у 21 больного (15,8% ). Кавернозный туберкулёз наблюдался у 23 (17,3%) и фиброзно-кавернозный туберкулёз у 11 больных (8,3%). Показаниями для ретростернального метода при кавернозных процессах была выраженная активность воспалительных изменений и сохраняющийся потенциал для заживления деструкции. Микроциркуляторные нарушения в перикавитарной зоне способствуют созданию субингибирующих концентраций химиопрепаратов и стимулируют лекарственную устойчивость МБТ. Больные фиброзно-кавернозным туберкулёзом имели относительно ограниченный характер изменений. Целесообразность назначения ретростернальной химиотерапии при фиброзно-кавернозном туберкулёзе объяснялась попыткой абациллирования при отказе больных от оперативного лечения.
Таким образом, преобладали пневмониогенные полостные образования (64,7%) с протяжённостью инфильтративно-очаговых изменений в трёх и более долях (61,7%).
Неэффективная предшествующая химиотерапия у больных изучаемой группы способствовала нарастанию лекарственной устойчивости МБТ. Структура лекарственной устойчивости представлена в таблице 35.
Как следует из таблицы 35, при фиброзно-кавернозном туберкулёзе и казеозной пневмонией множественная лекарственная устойчивость установлена в 100% случаев. При остропрогрессирующем течении туберкулёза лёгких МЛУ МБТ составила 62,8%, при кавернозном туберкулёзе - 91,3%. При деструктивных формах инфильтративного и диссеминированного туберкулёза лёгких мультирезистентность установлена у 14,3%.
Спектр МЛУ при различных формах туберкулёза лёгких представлен в таблице 36. Как видно из таблицы, с нарастанием тяжести процесса увеличивается спектр МЛУ МБТ. Наиболее частыми сочетаниями препаратов были: HRS - 25 больных (29,4%), HRSK - 22 (25,9%), HRSE - 16 (18,8%), HRSKE - 11 больных (12,9%о).
Бронхологическое обследование проведено у 98 больных (73,7%). Патологические изменения в бронхиальном дереве выявлены у 91 больного, в том числе, туберкулёз бронхов - у 69 больных. Катаральный эндобронхит наблюдался у 7 больных (7,7%), гнойный эндобронхит - у 15 (16,5%), ин-фильтративный туберкулёз - у 54 (59,3%), язвенный туберкулёз - у 9 (9,9%), рубцовые изменения - у 6 (6,6%) больных. Структура эндобронхиальной патологии представлена в диаграмме на рис. 46. Как следует из диаграммы на рис. 46, в структуре эндобронхиальной патологии у больных с неэффективным лечением превалировала инфильтративная форма туберкулёза бронхов (59,3%), оказывающая существенное влияние на заживление полостей деструкции в лёгочной ткани.
Частота и характер побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при их ретростернальном введении
Проведён анализ частоты и характера токсических побочных реакций у 546 впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью. Мужчин было 503 (92,1%), женщин - 43 (7,9%), возраст больных составил от 19 до 67 лет. По формам туберкулёза лёгких больные распределились следующим образом: инфильтративный в фазе распада - 316 (57,9%), диссеминированный в фазе распада - 125 (22,9%), казеозная пневмония — 45 (8,2%), кавернозный - 34 (6,2%), фиброз-но-кавернозный - 26 (4,8%). Полости распада имелись у всех больных, причём деструкции 4 см и более наблюдались у 184 (33,7%) пациентов. Двусторонние изменения отмечались у 344 (63,0%), протяжённостью три и более долей — у 379 (69,4%). Бактериовыделение методом посева установлено у всех больных, лекарственная устойчивость определена у 398 (72,9%) больных, в том числе, МЛУ MET - у 218 (39,9%). Ретростернальное введение химиопрепаратов использовалось у 281 больного, у 265 — применялась стандартная химиотерапия. Обе группы больных были рандомизированы по полу, возрасту, характеру специфических изменений, спектру лекарственной устойчивости и объёму проводимой терапии. Препараты основного ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) применялись у 136 (24,9%), у 410 больных в режимах химиотерапии использовались резервные препараты (протионамид, циклосерин, канамицин, амикацин, ка-преомицин, циклосерин, ПАСК). Фторхинолоновые препараты (офлокса-цин, левофлоксацин) мы использовали в режимах химиотерапии с первых дней лечения у больных с распространёнными, остропрогрессирующими процессами, при высоком риске лекарственной устойчивости. При проведении ретростернальной лимфотропной химиотерапии использовали: изониазид - у 219 (77,9%) больных, стрептомицин - у 44 (15,7%), канамицин - у (19,9%), амикацин - у 35 (12,5%), капреомицин - у 94 (33,5%), растворимый таваник —у 16 (5,7%) больных.
У 369 (67,6%) больных наблюдались 511 побочных реакций токсического характера, при этом у 118 (32,0%) пациентов отмечались две реакции, у 12 (3,3%) - три побочные реакции. Наиболее часто выявлялись гепатоток-сические нарушения - у 158 (30,9%) больных. Выраженная клиническая симптоматика наблюдалась в 42 (26,6%) наблюдениях, инаперцептное течение с повышением индикаторных ферментов - АЛТ, ACT, общего и прямого билирубина, тимоловой пробы - у 116 (73,4%) пациентов. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта наблюдались в 137 (26,8%) случаях и сопровождались снижением аппетита, нелокализованными болями в животе, диспептическими расстройствами, нарушениями стула, обострением хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, проявлениями дисбактериоза. Расстройства со стороны центральной нервной системы в виде головокружения, головной боли, расстройств сна, психических эквивалентов, судорог, приступов эпилепсии отмечались у 55 (10,8 %) больных. Гематологические токсические реакции наблюдались у 41 (8,0%) больного и сопровождались анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Периферические нейропатии в виде парестезии, периферической полинейропатии зафиксированы у 38 (7,5%) больных. Ототоксические нарушения в виде снижения слуха, шумовых эффектов наблюдались у 35 (6,8%) больных. Токсические поражения почек развились 32 (6,3%) больных и проявились умеренной лейкоцит- и эритроцитурией, появлением в моче белка, нарушением концентрационной и азотвыделительной функции почек. Артро - и миопатии наблюдались у 15 (2,9%) больных. Следует отметить, что у 178 (48,2%) больных токсические реакции развились на один препарат, у 191 (51,8%о) - на два и более препарата. В течение первого месяца химиотерапии побочные токсические реакции развились у 311 (84,3%) больных.
Анализ развития токсических побочных реакций при различных методах лечения представлен в таблице 47. Как видно из таблицы, достоверно реже при использовании ретростернального лимфотропного метода введения химиопрепаратов по сравнению со стандартной химиотерапией наблюдалось развитие гепатотоксических реакций (22,8%) и 77,2%, р 0,05) и желудочно-кишечных расстройств (32,1% и 67,9%, р 0,05). Отчётливо реже наблюдались при использовании ретростернального метода нарушения ЦНС - 34,5% и 65,5%. В целом, побочные реакции токсического характера наблюдались у больных при использовании ретростернальной химиотерапии в два раза реже, чем при стандартных методах введения химиопрепаратов.
Отдельно проведён анализ частоты развития гепатотоксических реакций в зависимости от способа введении изониазида по данным общепринятых биохимических маркеров. Под наблюдением находилось 145 впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких в возрасте от 22 до 63 лет. Мужчин было 138 (95,2%), женщин 7 (4,8%). По клиническим формам туберкулёза лёгких больные распределились следующим образом: инфильтративный туберкулёз - 112 (77,2%), диссеминированный туберкулёз - 26 (17,9%), фиброзно-кавернозный - 7 больных. Злоупотребление алкоголем зафиксировано у 98 (67,6%) пациентов. Полости распада имелись у всех больных, бактериовыделение методом люминесцентной бактериоскопии выявлено у 143 (98,6%) больных, посевом - у 100%. Лекарственная устойчивость установлена у 133 (93,0%) больных, в том числе к одному препарату у 9 (6,3%), полихимиорезистентность - у 67 (46,8%), МЛУ МБТ - у 57 (39,9%). У 54 (37,2%) пациентов выявлены маркеры хронического вирусного гепатита В, у 26 (17,9%) - вирусного гепатита С, 86 (59,3%) пациентов имели клинико-лабораторное подтверждение функционального нарушения печени. Биохимическими маркерами патологии являлись показатели активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), аспарагиновой трансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), тимоловой пробы, уровни общего билирубина и его фракций. За норму принимали следующие параметры указан 150 ных показателей: АЛТ - 42 Е/л, ACT - 37 Е/л, ЩФ - 30-117 Е/л, билирубин - 20,5 мкмоль/л, тимоловая проба - 0-4 ед. Превышение нормальных показателей АЛТ в 3 раза и более отмечено у 89 (61,4%) больных, ACT - у 59 (40,7%). Тимоловая проба была повышена более чем в 2 раза у 25 (17,2%) пациентов, увеличение ЩФ в 2 и более раза зафиксировано у 62 (42,8%) больных. У 65 (44,8%) больных было выявлено снижение общего белка крови ниже 70 г/л, у 66 (45,5%) — повышение показателей общего билирубина. По 1 режиму с использованием препаратов основного ряда (изониазид, ри-фампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) лечение получали 96 больных (66,2%). С учётом распространённости процесса и высокого риска лекарственной устойчивости у 49 (33,8%) пациентов сразу применяли 2 Б режим с включением в схему химиотерапии резервных препаратов (кана-мицин, амикацин, протионамид, циклосерин, ПАСК, капреомицин, лево-флоксацин, офлоксацин). После получения результатов устойчивости МВТ своевременно производили коррекцию режима лечения. Химиопрепараты применяли в дозах, рассчитанных на кг. веса больного с учётом коэффициента ацетилирования препаратов ГИНК. По показаниям пациентам обеих групп назначалась гепатопротекторная терапия - карсил, эссенциале, геп-трал, желчегонные препараты, внутривенные инфузии глюкозо-витаминных растворов, процедуры малообъёмного фракционного плазмафереза. Больные были рандомизированы в две группы: основная - 73 и группа сравнения - 72 человека. Изучаемые группы были идентичны по возрастно-половому составу, характеру специфического процесса, спектру лекарственной устойчивости и объёму проводимого лечения, что позволяло проводить сравнительные исследования частоты развития гепатотоксических реакций в зависимости от способа введения изониазида. У больных первой группы использовалось ретростернальное введение изониазида.
