Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 33
Глава 3. Медико-социальные особенности ТБ/ВИЧ больных 52
Глава 4. Клинические, рентгенологические, иммунологические особенности больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией 66
Глава 5. Лечение больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией 123
Заключение 142
Выводы 162
Практические рекомендации 165
Библиографический указатель 166
- Характеристика клинических наблюдений и методы исследования
- Клинические, рентгенологические, иммунологические особенности больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией
Введение к работе
За последние два десятилетия во всём мире отмечается рост инфекционной заболеваемости. И особенно это касается туберкулёза (ТБ). Туберкулёз с древних времен является опасной и смертельной болезнью. Среди причин смерти от одного инфекционного заболевания туберкулёз стоит на первом месте во всём мире. Ежегодно умирают от туберкулёза 2-3 миллиона человек, т.е. одна смерть каждые 10 секунд (105). Ежегодно заболевают 8-Ю млн. человек. Высокие темпы роста заболеваемости туберкулёзом зарегистрированы во многих развитых странах - от 28 до 33% (48,49,50,52,212,189,116). В развивающихся странах отмечены очень высокие показатели заболеваемости - до 300-400 на 100000 населения. В 1993 г. ВОЗ было объявлено, что туберкулёз вышел из-под контроля и находится «в критическом положении во всём мире». Туберкулёз был признан глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб.
Туберкулёз остаётся одним из распространённых инфекционных заболеваний и в России (48,49,50,52,20,21). В России с середины 80-х годов отмечается значительное ухудшение эпидемической ситуации по туберкулёзу, о чем свидетельствует изменение показателей заболеваемости, распространённости, смертности (3,39,57,58,). В России, из общей смертности от инфекционных болезней 81% составляет смертность от туберкулёза (57). Больные погибают в основном от остро прогрессирующих форм туберкулёза, генерализованного и фиброзно-кавернозного туберкулёза лёгких.
Одной из главных причин такого роста туберкулёза во всём мире является эпидемия ВИЧ-инфекции. По последним данным ВОЗ до половины людей, живущих с ВИЧ/СПИД во всём мире, заболевают туберкулёзом (216).
За двадцать лет существования на земном шаре ВИЧ-инфекция охватила все страны и континенты. В конце 2001 г., по оценкам Программы ООН по ВИЧ/СПИД, во всём мире более 40 млн. человек жили с ВИЧ/СПИД, и уже умерли к тому времени не менее 20 млн. человек (202).
На территории Российской Федерации (РФ) учет ВИЧ инфицированных (ВИЧ+) граждан ведется с 1 января 1987 г. Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИД (ФНМЦ ПБ СПИД). По данным на 27 января 2003 г. число зарегистрированных ВИЧ+ лиц на территории РФ составляло 228981, умерло 3053. Москва и Московская область занимают одно из первых мест по числу ВИЧ+ граждан и на 27 января их было зарегистрировано 34807.
Значительный рост числа ВИЧ+ лиц в России начался с 1996- 1997гг. В 1997г. заболеваемость ВИЧ-инфекцией среди обследованного населения в России составляла 21,5 на 100000 населения, что почти в три раза выше, чем в 1996 г., и в 22 раза больше по сравнению с 1995г. (31). В Москве и Московской области прогрессивный рост числа ВИЧ+ лиц начался с 1998 -1999гг.
В условиях такого увеличения заболеваемости туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией актуально стоит проблема изучения двойного заболевания ТБ/ВИЧ-инфекции.
В России сочетанное заболевание туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией изучено мало, т.к. проблема возникла не так давно. Научные исследования по этой теме - единичные (1,18,46,15). Ещё не изучался подробно социальный статус пациентов. ТБ/ВИЧ больные не были никогда разделены на группы в зависимости от времени возникновения одного или другого заболевания. Не анализировались особенности клинического течения туберкулёза и иммунный статус у пациентов в этих группах. Не изучена в России сочетанная терапия противотуберкулёзными и антиретровирусными препаратами.
Цель работы
Изучить особенности социального статуса пациентов, клинических проявлений заболевания и эффективность лечения туберкулёза у ВИЧ инфицированных лиц.
Задачи исследования
Изучить социальный статус ТБ/ВИЧ больных, охарактеризовать медико-социальный портрет пациента и выделить группы риска по заболеванию ТБ среди ВИЧ инфицированных.
Определить особенности клинического течения и диагностики ТБ у больных ТБ/ВИЧ-инфекцией, а также изучить особенности клинического течения ТБ в группах ТБ/ВИЧ больных, в зависимости от времени выявления ТБ или ВИЧ-инфекции.
Проанализировать показатели иммунного статуса в группах ТБ/ВИЧ больных.
Изучить эффективность лечения ТБ/ВИЧ больных противотуберкулёзными препаратами и сочетание их с ант иретров ярусными средствами.
Научная новизна
Впервые, с целью научного исследования, больные туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией были разделены на три группы в зависимости от времени возникновения одного или другого заболевания. 1-я группа - пациенты, страдавшие туберкулёзом несколько лет (более 2-х лет) до заболевания ВИЧ-инфекцией. 2-я группа - пациенты, у которых одновременно (в пределах 1-2 лет) впервые выявлены оба заболевания. 3-я группа - пациенты, страдавшие ВИЧ-инфекцией несколько лет (более 2-х) до заболевания туберкулёзом. Большинство пациентов 3-й группы находились на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и относились к категории больных на стадии СПИДа.
Изучен социальный статус ТБ/ВИЧ больных и охарактеризован медико-социальный портрет пациента, на основании которого определены
группы риска. Выявлены особенности социального статуса больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в отличие от не инфицированных ВИЧ. Различия в социальном статусе зарегистрированы и среди ТБ/ВИЧ больных у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией несколько лет до заболевания туберкулезом.
На основании анализа данных, полученных в результате проведения эпидемиологических, клинико-рентгенологических, иммунологических и микробиологических методов исследования, установлено, что в настоящее время туберкулёз у большинства ВИЧ+ лиц протекает типично с характерными общими и локальными жалобами, рентгенологической картиной, бактериовыделением и положительной реакцией на туберкулин.
Выявлены клинико-рентгенологические особенности течения туберкулезного воспаления у ВИЧ+ лиц, которые касались, в основном, пациентов с ВИЧ-инфекцией в анамнезе до заболевания туберкулёзом и определялись степенью выраженности иммунодефицита (больные на стадии СПИДа). Этими особенностями были: многообразные жалобы, свидетельствующие о поражении различных органов и систем, нетипичная рентгенологическая картина изменений в лёгких, отрицательная реакция на туберкулин.
Изучены показатели клеточного иммунитета в группах ТБ/ВИЧ больных и выявлены особенности. Уровень абсолютного количества Т-лимфоцитов хелперов (CD4-ioieTKH) был в пределах нормы у больных туберкулёзом до ВИЧ-инфекции и у пациентов с одновременно впервые выявленными обоими заболеваниями. У больных туберкулёзом на стадии СПИДа (3-я группа) уровень С04-клеток был значительно ниже нормы (медиана 105 х 106/л).
Проанализирована эффективность лечения пациентов с двойным заболеванием ТБ+ВИЧ-инфекция противотуберкулёзными препаратами, а также сочетание их с антиретровирусными препаратами.
Практическая значимость
Выявлены эпидемиологические и клинические особенности ТБ/ВИЧ больных, госпитализируемых в разные лечебные учреждения: в специализированный противотуберкулёзный и в инфекционный стационар. Знание этих особенностей должно помочь врачу не фтизиатру рано заподозрить туберкулёз у ВИЧ больного, провести обследование в необходимом объёме, и во время начать специфическое лечение.
Охарактеризованы группы риска больных сочетанной ТБ+ВИЧ-инфекцией, которые ориентируют врача любой специальности на подозрение как одного, так и другого заболевания.
Выявлены особенности социального статуса, клинического течения туберкулёза и иммунного статуса у ТБ/ВИЧ больных в настоящее время. Большинство пациентов являются потребителями инъекционных наркотических веществ. У 2/3 туберкулёз протекает типично и появляется на ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда иммунная система поражена не глубоко. Постановка диагноза в данном случае не представляет трудности при выполнении обязательного диагностического минимума обследований. У 1/3 части (больные на стадии СПИДа) течение туберкулёза часто бывает нетипичным, сочетается с оппортунистическими, или вторичными заболеваниями, что затрудняет диагностику, и летальный исход наступает быстрее.
Разработаны рекомендации по ведению ТБ/ВИЧ больных в условиях стационара и тактика лечения противотуберкулёзными и антиретровирусными препаратами.
Данные, полученные в результате исследования, отражены в разработанном пособии для врачей: «Организация фтизиатрической помощи больным ВИЧ-инфекцией».
Предложены четыре клинические модели сочетанного заболевания ТБ+ВИЧ-инфекция.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
К началу двадцать первого века во всем мире сложилась неблагоприятная эпидемическая ситуация по туберкулёзу. В мире ежегодно регистрируется около 9 млн. новых случаев заболевания туберкулёзом и около 3 млн. смертей от данной инфекции (207,173,189).
По данным ВОЗ к середине 80-х годов это заболевание было почти ликвидировано в Западной Европе и США. Однако в 1995 г. зарегистрировано 8,8 млн. новых случаев туберкулёза, в 2005 г. предполагается 11,9 млн. заболевших (157). В 1988-1992 гг. в некоторых западноевропейских странах наблюдался высокий темп роста заболеваемости туберкулёзом. Например, в Швейцарии - на 33%, в Дании - на 31%, в Италии -на 28% (189,212,116).
В России с начала 90-х годов также отмечается значительное ухудшение эпидемической ситуации по туберкулёзу, о чем свидетельствует изменение показателей заболеваемости, распространённости, смертности (3, 39,57). По данным MB. Шиловой (2000 г.) территориальный показатель заболеваемости, включающий все новые случаи туберкулёза, в 1999 г. составил 85,2 на 100000 населения и с момента своего роста (с 1992 г.) увеличился в 2,5 раза. Несколько повысился и показатель заболеваемости бациллярными формами туберкулёза. В 1999 г. он составил 30,8 на 100000, а в 1991 г. был 14,5, увеличение в 2,1 раза. Отмечался рост показателя заболеваемости внелёгочным туберкулёзом - на 15,6% по сравнению с 1992 г. Ежегодно увеличивается и доля больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом, в 1999 г. она составила 3,2%, а в 1988 г. - 1,6%. Общий уровень заболеваемости туберкулёзом мужчин в 3,8 раза превышает заболеваемость женщин. Эти различия увеличились по сравнению с 1992 г. (57).
Показатель смертности от туберкулёза резко вырос в 1999 г. (20,0 на 100000) и увеличился в 2,6 раза по сравнению с 1990 г. (57).
Особенно неблагоприятная ситуация существует в тюрьмах. По российским данным за 2002 Г, показатель заболеваемости туберкулёзом там 2027 на 100000, а смертности - 112/100000 (38). По данным D Wares и С Clowes распространенность туберкулёза среди заключенных в России доходит до 7000 на 100000 (206^ В структуре впервые взятых на учёт значительную долю составляют больные, прибывшие из пенитенциарных учреждений (37,7,41). В 1998 г. они составили 21,3% всех впервые выявленных больных в России. Cpt-ди контингентов, состоящих на учёте в противотуберкулёзных диспансерах, лица, освободившиеся из УИС, составляют ещё более существенную часть пациентов - от 31 до 60% (37,25,27).
Распространённость туберкулёза среди населения Российской Федерации продолжает расти, в 1999 г. этот показатель составил 245,3 на 100000 и увеличился на 4,5%. Данная ситуация свидетельствует об увеличении резервуара туберкулёзной инфекции (57).
В Московском регионе, как и во всех регионах России, существует напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу. По данным Литвинова В.И. и др. в Москве за период с 1990 по 2000 год показатель территориальной заболеваемости вырос на 105,6% с 23,0 до 47,3 на 100000 населения (по России 90,7). По сравнению с 1990 г. отмечается рост показателя заболеваемости туберкулёзом лиц в возрасте до 40 лет более высокими темпами, чем в старших возрастах (50 лет и старше). Показатель заболеваемости мужчин с 1990 г. возрос на 49,2% женщин - на 27,9% и составил 49,4/100000 и 18,8/100000 соответственно. Пик заболеваемости мужчин приходится на возраст 50-59 лет, женщин - на 20-24 (20).
Показатель заболеваемости туберкулёзом с бактериовыделением также увеличился и составил в 2000 г. 15,7 на 100000 населения. Удельный вес бактериовыделителей среди впервые выявленных больных составил 53,5% (20).
Территориальная смертность от туберкулёза увеличилась с 7,3 до 11,4 - на 56,2% (по России 20,4). Доля больных туберкулёзом, которые умирают в течение первого года наблюдения, в 2000 г. составила 17,7%.Наиболее высокий показатель смертности от туберкулёза в 2000 г. зарегистрирован среди лиц в возрасте 50-59 лет (20).
Распространённость туберкулёза среди населения г. Москвы в 2000 г. составила 138,2 на 100000 населения (по России 262,4) и увеличилась на 11,4% по сравнению с 1992 г., когда была минимальной - 124,1 (20).
Эпидемическая ситуация в Московской области аналогичная. По данным Московского областного противотуберкулёзного диспансера рост показателя заболеваемости начался с 1991 г. и составил 55,66/100000 в 2000 г. против 26,63/100000 в 1991 г., т.е. увеличился на 109%. Смертность от туберкулёза в Московской области также выросла. Показатель смертности в 1990 г. был - 5,4 на 100000 населения и увеличился на 183,3% к 2000 г. -15,3/100000. Распространённость туберкулёза в Московской области в 2000 г. составила 209,82 случая на 100000 населения.
В 2002г. территориальный показатель заболеваемости населения туберкулёзом в России (по отчетной форме №8) был 86,1 на 100000 населения, показатель смертности - 21,5/100000 (58). В Москве эти показатели составляли: 30,8 и 11,4 (21,40). В Московской области: 58,8 и 16,6 соответственно (данные Московского областного тубдиспансера).
В последние годы существенно изменился социальный состав впервые выявленных больных за счёт увеличения удельного веса неработающих, бомжей, мигрантов, лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркоманов (5, 40). По данным 1996 г. работающие граждане среди больных туберкулёзом составляли только 30%, а число алкоголиков и наркоманов возросло до 40%. Среди безработных заболеваемость туберкулёзом очень велика - 196 - 229 на 100 тыс. населения. Похожая ситуация отмечена и за рубежом (182,62,82).
Л.Е. Панкратова и другие (1999) провели анализ социальных характеристик 127 больных с различными формами туберкулёза лёгких.
Уровень образования преимущественно был невысоким: у 57,8% пациентов -среднее, у 36,8% - незаконченное. Лишь у 5,4% обследованных было высшее образование. Среди больных с фиброзно-кавернозной формой преобладали лица с незаконченным средним образованием - 64,8%. Удельный вес работающих составил 30,3%, неработающих 41,7%, остальные - пенсионеры, инвалиды, учащиеся (28).
По данным СО. Ткаченко (1999) 1/4 часть больных не имели семью, вырос удельный вес неработающих граждан с соответственным снижением лиц, занятых физическим трудом - на 11,7% (42).
Н.Я. Торопов (1999) изучил данные о 203 впервые выявленных больных старше 18 лет в 1996 г. Каждый третий злоупотреблял алкоголем, каждый десятый бывал в местах лишения свободы (43).
Причины неблагополучия эпидемической обстановки в нашей стране и за рубежом изучены и описаны (48,49,50,52,39,70,207,176).
На фоне социально-экономического кризиса и снижения активности проведения противотуберкулёзных мероприятий стала ухудшаться структура заболеваемости и расти удельный вес деструктивных форм туберкулёза. Вновь появились остро прогрессирующие формы заболевания (23,53,24). К ним, прежде всего, относится острая казеозная пневмония как впервые выявленная, так и осложняющая течение фиброзно-кавернозного туберкулёза, часто в его терминальной стадии развития (53,24).
Смертность от туберкулёза вернулась к уровню 1973-1974 гг.
По данным Л. П. Капкова и других (1999) одной из особенностей эпидситуации по туберкулёзу в России является увеличение числа впервые диагностированного туберкулёза, установленного посмертно. В 1997 г. число посмертно выявленного туберкулёза (как причина смерти) увеличилось в 11,5 раза и составило 207 случаев. Рост посмертно установленного туберкулёза произошёл, в основном, за счёт осуждённых, находящихся в учреждениях Управления исполнения наказания МВД России, и лиц БОМЖ. На эту категорию умерших приходится 64,2%. Больные погибали в основном
от остро прогрессирующих форм туберкулёза, генерализованного и фиброзно-кавернозного туберкулёза лёгких. Казеозная пневмония выступала как морфологический признак острого прогрессирования других форм туберкулёза легких (13).
В последние годы в структуре впервые заболевших туберкулёзом лёгких отмечается увеличение распространённых процессов (72,7%), фаза распада наблюдается более, чем у половины больных (55,8%), около 70% пациентов выделяли МБТ (54).
У впервые выявленных больных деструктивными формами туберкулёза лёгких отмечается широкий диапазон наличия множественных каверн в зависимости от характера, остроты течения клинических форм и распространённости лёгочного процесса (от 17,5% до 93%).
Среди впервые выявленных больных каждый четвёртый имеет сопутствующие заболевания.
Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции
Рост заболеваемости туберкулёзом был отмечен во всём мире, как в развивающихся, так и в индустриально развитых странах (174,176). Ведущей причиной этого называют эпидемию ВИЧ-инфекции(1,18,30,14,15,76,78,70).
За двадцать лет существования на земном шаре ВИЧ-инфекция охватила все страны и континенты. В конце 2001г., по оценкам Программы ООН по ВИЧ/СПИД, во всем мире более 40 млн. человек жили с ВИЧ/СПИД, и уже умерли к тому времени не менее 20 млн. человек (202).
Основное бремя эпидемии несет Южная Африка, где серопозитивность к ВИЧ составляет 15% среди взрослого населения (201). Всего в странах Африки проживает 70,1% людей живущих с ВИЧ/СПИД в мире (202). Однако там эта тенденция, по-видимому, стабилизируется, но всё ещё увеличивается в других крупных популяциях, например, в республиках бывшего Советского Союза (215).
В настоящее время темпы развития эпидемии ВИЧ-инфекции в России
- самые быстрые в мире (33). По данным ФНМЦ ПБ СПИД число
зарегистрированных ВИЧ+ лиц на территории РФ составляло 246822 на 1
июля 2003г. Показатель заболеваемости в 2001г. был 59,9 на 100000
населения и по сравнению с 1995 вырос в 460 раз (33).
Москва и Московская область занимают одно из первых мест по числу ВИЧ+ граждан и на 1 июля 2003г. их было зарегистрировано 43113 (данные ФНМЦ ПБ СПИД).
Среди ВИЧ+ лиц в России преобладают мужчины - 76,1% в возрасте 15
- ЗОлет - 82% (34). В Америке и в Европе мужчин до 90% и более 80% в
возрасте до 39 лет (163,196).
Передается ВИЧ тремя путями: при половых контактах, при парентеральных манипуляциях, контактирующих с кровью и вертикально, т.е. от матери к плоду. Наиболее эпидемически значимыми путями являются половой и парентеральный.
В развивающихся странах преобладает половой путь передачи - 80% (208), также и в Европе (кроме стран Португалии и Испании) - 60,5% (196), в США он широко варьируется в зависимости от штата. В Португалии 84% составляет путь при внутривенном потреблении психотропных веществ (ВППВ) и 14% - половой (186). В Испании соответственно 69% и 26% (170).
В России с 1996г. доминирует путь передачи ВИЧ при ВППВ - до 94% среди ВИЧ+ лиц с известным фактором риска заражения (33). На начальном этапе эпидемии ВИЧ-инфекции вирус преимущественно распространялся среди мужчин-гомосексуалистов, т.к. они имеют тенденцию к частой смене половых партнёров и анальные контакты чаще приводят к заражению. Во второй половине 90-х годов ВИЧ попал в популяцию наркоманов, где стал быстро распространяться, чему способствовали как увеличение их числа, так и продажа готовых (вероятно, контаминированных ВИЧ) растворов наркотика. В 1994 г. было всего 2 (1,3%) случая наркотического контакта, в 1995 - 5 (2,5), а в 1996 - 1021, что составило 66,1% от всех выявленных
случаев заражения (30). Однако рост числа заражённых наркоманов приводит к увеличению случаев инфицирования партнёров при гетеросексуальных связях. И в 2002 г. уже отмечено увеличение полового пути передачи за счёт активных гетеросексуальных контактов лиц, употребляющих инъекционные наркотические средства - это следующий этап развития эпидемии ВИЧ-инфекции в России.
В России еще одной группой высокого риска ВИЧ-инфекции являются лица, находящиеся в местах лишения свободы. До 1996г. среди них выявлялось до 1 ВИЧ+ на 100000 обследованных, в 1996-2000гг. отмечено увеличение числа инфицированных до 520,49 на 100000 (31).
Инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), относится к медленным инфекциям. Для таких болезней характерно постоянное пребывание возбудителя в организме хозяина, медленное патогенное воздействие на ту, или иную систему без выраженных клинических проявлений и развитие через несколько лет, иногда десять и более, глубоких, необратимых изменений, приводящих к смерти больного.
От момента попадания ВИЧ в организм человека до развития финальной стадии, именуемой синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) проходит в среднем 10-13 лет (127), иногда дольше (179). СПИД наступает после длительного скрытого периода многолетней борьбы макроорганизма с ВИЧ, которая истощает иммунную систему, что, приводит к усиленному размножению вируса и финальному иммунодефициту (84). В этих условиях больной не защищен не только от, безусловно-патогенных, но даже и от условно-патогенных микроорганизмов. Последние, в основном, становятся причиной развития оппортунистических, или вторичных заболеваний, осложняющих течение ВИЧ-инфекции и приводящих к смерти. О стадии СПИДа, по версии ВОЗ 1993 г., свидетельствует выявление какого-либо оппортунистического заболевания (их 26 по классификации CDC 1993г.) у взрослого лица с положительной реакцией сыворотки крови на
16 антигены ВИЧ методом иммунного блотинга (213). Именно такие случаи СПИД регистрируются Всемирной Организацией Здравоохранения и соответствуют категории СЗ в американской классификации ВИЧ-инфекции (CDC,1993). К этой категории относится туберкулёз лёгочный и внелёгочный.
На территории Российской Федерации действует классификация В.И.Покровского пересмотренная и дополненная в 2001г. (32). Согласно этой классификации понятию СПИД соответствует, в основном, стадия 4В и некоторые состояния из стадии 4Б ВИЧ-инфекции. По этой классификации лёгочный туберкулёз относится к 4Б ст., внелёгочный туберкулёз - к 4В ст.
ВИЧ-инфекцию стали активно изучать с начала 80-х гг. Заметили, что некоторые заболевания (пневмоцистная пневмония и саркома Капоши) ранее встречавшиеся только у глубоко пожилых людей на фоне иммунодефицита, регистрируются у молодых лиц. При обследовании таких пациентов был выделен возбудитель в 1983г., впоследствии названный вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ.
Попадая в организм человека, ВИЧ инфицирует иммунные клетки, содержащие на своей мембране рецептор к гликопротеину оболочки вируса -СЭ4-рецептор. Этими клетками, в основном, являются Т-лимфоциты, моноциты крови, макрофаги (МФ) и называются - СБ4-клетки. Главными патогенными эффектами вируса являются прямой цитолиз инфицированных СВ4-лимфоцитов, опосредованная через аутоиммунные механизмы гибель клеток-мишеней и формирование синцития из нескольких С04-клеток с инактивацией последних (30,106,107).
Однако моноциты и МФ резистентны к обоим патогенным эффектам ВИЧ, они не разрушаются, но теряют свои функции и служат важным резервуаром сохранения вируса и возможно транспортируют его в ЦНС (191, 169,107).
ВИЧ вызывает глубокий качественный и количественный дефект в популяции CD4+ Т-лимфоцитов, который приводит к ухудшению функций
В-клеток, цитотоксических Т-клеток, естественных киллеров (NK) и МФ включая антиген презентирующие способности, пополнение и активацию МФ (30,191,171,107). Уровень CD4+ в крови является маркёром иммунодефици ного состояния больного. Чёткая связь между прогрессированием заболевания и уменьшением количества С04-клеток, указывает, что снижение их числа является главной особенностью патогенеза заболевания. При этом динамика развития дефицита С04-клеток прямо коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания (30). В норме этот показатель составляет 500 - 2000 клеток в 1мкл крови.
Уровень CD4+ лимфоцитов в периферической крови - это один из наиболее важных факторов, определяющих возникновение вторичных, или оппортунистических инфекций и возможный индикатор прогноза прогрессии ВИЧ-инфекции к СПИДу (199,195). По иммунологическим критериям классификации ВИЧ-инфекции CDC 1993г. уровень СВ4-лимфоцитов ниже 200 клеток соответствует стадии СПИДа (213).
Эпидемиология ТБ/ВИЧ-ннфекцни
Свою роковую роль играет ВИЧ-инфекция в разрастании эпидемии туберкулёза. Около 1/3 от всех ВИЧ+граждан, проживающих в мире на конец 2000г., были ко-инфицированы Mycobacterium tuberculosis (МБТ) (63,216). Во всём мире туберкулёз является наиболее часто диагностируемым заболеванием у ВИЧ+ пациентов (63). По данным многочисленных исследований учёных разных стран туберкулёз является первой оппортунистической инфекцией у ВИЧ+ лиц и у половины из них обычно определяет диагноз СПИДа (156,142,115,180).
Южная Африка, где наивысшая заболеваемость ВИЧ-инфекцией, имеет самую высокую заболеваемость туберкулёзом и ТБ+ВИЧ. Ежегодно там регистрируют более 400 случаев туберкулёза на 100000 популяции (215) и до 2/3 больных туберкулёзом имеют ВИЧ-инфекцию (128).
В США было отмечено беспрецедентное увеличение заболеваемости туберкулёзом с 1985 по 1992 год, которое прямо коррелировало с эпидемией СПИДа (197,66,184,65,78). Однако, с 1993 по 2000 г. в США показатель заболеваемости снизился на 45%, с 10,5 случаев на 100000 населения в 1992 до 5,8/100000 в 2000г. (105). К началу 90-х годов среди больных СПИД в США 2% - 27% развивали туберкулёз (160,197,74,75,76,163,164,174,175), в странах Европы - 9% - 15% (196), в развивающихся странах - 7% - 24% (114,120,165). Данные различались в зависимости от страны или штата.
В Европе изучали заболеваемость туберкулёзом среди ВИЧ+ пациентов с 1979 по 1989гг. В пяти странах Южной Европы - Греция, Израиль, Италия, Испания и Португалия - 1/4 часть больных со СПИД заболели туберкулёзом (196). Эти случаи составили 60% от всех в Европе за тот период. Причем в двух странах (Испания и Португалия) регистрировались наиболее высокие показатели. В Испании до 60% больных со СПИД развивали туберкулёз. В Португалии, которая имела наивысшую заболеваемость туберкулёзом, ВИЧ-инфекцией, а также ТБ/ВИЧ ко-инфекцией (203) в настоящее время 40% ВИЧ+ развивают туберкулёз (60).
По последним данным ВОЗ до половины людей, живущих с ВИЧ-инфекцией во всём мире заболевают туберкулёзом (214).
Эпидемиология туберкулёза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в России только начала изучаться, т.к. ощутимый рост заболеваемости этой двойной инфекцией в нашей стране начался не так давно, предположительно с 1998-1999 года. В России первых больных с сочетанным заболеванием ТБ+ВИЧ стали наблюдать с 1987г. и на 1 квартал 1997г. их было 91 (46).
Прогрессивный рост ТБ/ВИЧ больных в Москве и Московской Области начался с 1998-99гг. параллельно росту ВИЧ+ лиц среди внутривенных наркоманов в том же регионе. По данным ФНМЦ ПБ СПИД за 8 месяцев 2002г. среди госпитализированных в инфекционную клиническую больницу (ИКБ) №2 г. Москвы пациентов с диагнозом СПИДа, жителей
Москвы, почти половину (45,3%) составили больные туберкулёзом, в 2001г. -41,2%, в 2000-14,2%.
К началу 2003 г. уже из нескольких регионов России поступили данные о наличии больных сочетанной патологией туберкулёз+ВИЧ-инфекция. Исследования проведены в Волгограде, Владивостоке, Екатеринбурге, Калининграде, Санкт-Петербурге, Томске, Челябинске.
Л.А. Переверзева и соавт. сообщают, что в г. Челябинске ежегодно число случаев заболевания туберкулёзом ВИЧ инфицированных лиц увеличивается на 65-70% (29).
А.С. Борзенко и Н.Л. Попкова указывают, что у 75% обследованных ТБ/ВИЧ больных различные формы туберкулёза впервые возникли на фоне ВИЧ-инфекции, 25% - имели в анамнезе туберкулёз органов дыхания (6).
По данным проведённых исследований среди ТБ/ВИЧ больных большинство составляют мужчины и преимущественно молодого возраста, до 30 лет - 74-81% (26,29,44,45). Доля лиц, заразившихся ВИЧ при употреблении инъекционных наркотических веществ - 65-88% (12,29,44,45). Контакт с туберкулёзными больными зарегистрирован у 75% пациентов, поступивших в стационар, в т.ч. у 16% семейный (45). По разным данным почти половина больных сочетанной патологией находятся в ИТУ (26,44).
Взаимосвязь туберкулёза и ВИЧ-инфекции была особенно очевидной в популяции внутривенных наркопотребителей. Данные лица, как известно, являются самостоятельной группой высокого риска туберкулёза, что подтвердило проведенное в New York City исследование среди инъекционных наркоманов (178,185). Но в сочетании с ВИЧ-инфекцией этот риск возрастает до 8% ежегодно (184). Изучение, проведенное среди инъекционных наркоманов в Амстердаме, показало, что заболеваемость туберкулёзом у наркоманов без ВИЧ все же в 6 раз выше, чем в основной популяции и риск активного туберкулёза для наркомана был выше в 13 раз (131). В Испании и Португалии, где преобладает путь передачи ВИЧ при ВППВ, регистрируют высокий процент развития ТБ+ВИЧ-инфекции.
По результатам проведённых научных исследований было заключено, что оба заболевания взаимно отягощают друг друга.
ВИЧ-инфекция, или ВИЧ индуцированная иммуносупрессия, значительно повышает риск заболевания активным туберкулёзом, как в результате реактивации латентной МБТ-инфекции (163,66,65,185,125), так и в результате свежего заражения (190,177,194). Если для субъекта, инфицированного только МВТ, риск эндогенной реактивации составляет 5-10% в течение всей жизни, то для ВИЧ+ лица - 7-10% ежегодно (184,185, 172). К тому же, т.к. МВТ это более вирулентный микроорганизм, чем другие оппортунистические патогены, реактивация туберкулёза случается относительно рано в курсе ВИЧ-инфекции, когда ещё нет глубокого и необратимого иммунодефицита, и уровень С04-лимфоцитов выше 200 клеток в 1мкл крови (198,165).
В условиях повышенной инфекционное окружающей среды, например в тюрьмах, скорее всего, реализуется механизм развития туберкулёза в результате экзогенной реинфекции. Это убедительно показало научное исследование, проведённое среди заключённых больных туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией в Испании. Было доказано инфицирование двумя различными штаммами МБТ методом ДНК-типирования двукратно с IS6110 и pTBN12. Причём, второй штамм, выделяемый от пациента, оказывался полирезистентным. И в этом исследовании микробиологические результаты подтверждались клинически (81).
Есть научные данные и о неблагоприятном влиянии туберкулёза на прогрессию ВИЧ. Из двух проведенных исследований известно, что туберкулёз ускоряет прогрессию ВИЧ (151,94). In vitro было показано увеличение способности ВИЧ к репликации под действием МБТ (205,117). МБТ активирует через провоспалительные цитокины, особенно интерферон гамма (ИФ-у), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкин 1 (ИЛ-1), СВ4+Т-лимфоциты, сохраняющие латентный ВИЧ (94). В результате
увеличивается репликация ВИЧ, что подтверждается увеличением числа копий РНК вируса в периферической крови - вирусной нагрузкой (94).
Однако, как показано в некоторых исследованиях, вирусная нагрузка может временно повышаться иммунной стимуляцией в результате разных причин: и при оппортунистических инфекциях (98), включая протозойные и гельминтные, а также при вакцинациях (94), что может искажать результат.
Патогенез двойной ТБ/ВИЧ ко-инфекции изучен ещё" недостаточно, для того чтобы ответить на все вопросы (14,15,16).
Иммунный ответ на МБТ обеспечивается двумя основными механизмами: клеточным иммунитетом и гиперчувствительностью замедленного типа (ГЧЗТ) во взаимодействии между собой (91).
В норме посредством клеточного иммунитета осуществляется узнавание макрофагами (МФ) Mycobacterium tuberculosis-антигенов (МБТ-АГ), стимуляция антиген специфичных Т лимфоцитов-хелперов в лимфоузлах, миграция МФ и Т-клеток к месту МБТ инвазии и выработка цитокинов активированными МФ и Т-клетками. Среди них ИФ-у и ФНО-а, которые затем активируют МФ для уничтожения МБТ.
Активированные Т-хелперы продуцируют лимфокины, которые способствуют дальнейшей клональной Т клеточной пролиферации и повышению антиген-презентирующей способности МФ и их пополнению.
В месте инвазии МБТ с помощью активированных и не активированных МФ и Т-клеток у иммунокомпетентного хозяина формируются гранулёмы. Те же бактерии, которые сохранились внутри МФ, уничтожаются посредством другого иммунного феномена - ГЧЗТ, чьей функцией является уничтожение внутриклеточных микобактерий путём лизиса клеток. Этот избирательный лизис макрофагов, содержащих МБТ, осуществляют цитотоксические Т-клетки, когорые также имеют CD4-рецептор - CD4+ клетки (138) и NK-клетки, они же лимфокин-активированные Т-клетки, которые могут стимулироваться ИЛ-2, чтобы
разрушать МФ, содержащие МВТ (68,147). К тому же, сенсибилизированные МВТ клетки имеют повышенную чувствительность к лизису ФНО-а (109).
В результате лизиса в ткани хозяина высвобождаются энзимы (протеиназы, нуклеазы и липазы), которые провоцируют местное воспаление с последующим казеозным расплавлением и образованием полости (91). Как не парадоксально, но при обширном воспалении, казеозном некрозе, благоприятная среда для размножения МВТ может закончиться, что ведет к формированию фиброзно-кавернозного туберкулёза у относительно иммунокомпетентного хозяина.
При ВИЧ-инфекции, когда происходит постепенное истощение CD4+ клеток, по мере прогрессирования ВИЧ болезни, на стадии СПИДа теряется способность формировать гранулёмы (140). Сниженные число и функция CD4+ клеток также будут ограничивать функцию цитотоксических CD8+ лимфоцитов. В то же время сниженная CD4+ клетками продукция ИЛ-2 ограничивает функцию NK. И, наконец, повышенная чувствительность МВТ содержащих клеток к ФНО-а зависит от фактора, секретируемого CD4+ клетками (59). Такой глубокий иммунный дефект ГЧЗТ от ВИЧ позволяет беспрепятственно увеличиваться МВТ популяции в месте внедрения.
В научном исследовании группой итальянских ученых под руководством G Di Perri (1996) было получено гистологическое подтверждение недостаточности контроля над репликацией МВТ в лёгких у ВИЧ+ лиц по сравнению с не инфицированными (96). Продемонстрирована обратная связь между уровнем CD4+ клеток и пролиферацией МВТ в лёгочной паренхиме.
МФ, которые выполняют центральную роль в генерации иммунного ответа против МВТ (51,83,90,102,101), и имеют С04-рецептор на своей мембране, также вовлекаются в иммунодефицит. Т.к. в условиях сниженной секреции лимфокинов недостаточна активация и пополнение МФ, имеет место слабое сдерживание МВТ, поэтому становится возможна частая реактивация латентной МБТ-инфекции, лимфогенная, а затем и широкая
гематогенная диссеминация с развитием МБТ-емии. Бактериемия типично имеет место на стадии «продвинутого СПИДа» со средним уровнем CD4+ клеток около 50 в мкл (204). К тому же, при такой сниженной естественной защитной функции альвеолярных МФ, для пациента на стадии СПИДа достаточно вдохнуть относительно небольшое количество МБТ, чтобы развилась первичная инфекция (191,169,171).
Исходя из данных этих исследований, ВИЧ-больной на стадии СПИДа имеет высокий риск развития активного туберкулёза, как из очагов латентной МБТ-инфекции (172), так и в результате свежего заражения (95,190). ВИЧ-инфекция также увеличивает риск развития вторичного туберкулёза (112), как вследствие эндогенной реактивации, так и в результате экзогенной реинфекции (88).
Определить ведущий механизм патогенеза развития туберкулёза в сочетании с ВИЧ-инфекцией бывает сложно. Иногда помогает реакция Манту или туберкулиновый кожный тест (ТКТ). У невакцинированных иммунокомпетентных лиц негативный результат показывает отсутствие первичной инфекции, а значит, существует риск развития первичного туберкулёза за счет экзогенного инфицирования. У ВИЧ+пациентов негативный тест может быть результатом либо отсутствия первичной инфекции, либо кожной анергией, маскирующей предыдущее заражение. В последнем случае также возможен риск реактивации (185). Положительный ТКТ у невакцинированного субъекта обнаруживает первичную МБТ-инфекцию, и риск реактивации составляет около 10% в течение жизни у иммунокомпетентного хозяина, но для ВИЧ+ лица он 8% в течение года (184). Интерпретация результатов ТКТ становится затруднительной по мере снижения CD4+ клеток и постепенного ухудшения ГЧЗТ.
Клинические особенности туберкулёза у ВИЧ больных
Клинико-рентгенологические особенности туберкулёза на стадии СПИДа были подробно изучены и описаны в литературе 80-х и начала 90-х
годов. Было много сообщений об атипичной клинической и рентгенологической картине туберкулёза, частой заболеваемости внелёгочной и диссеминированной формами, обычной туберкулиновой анергии, что затрудняло диагноз (1,18,14,15,161,79,163,146,199,164,150,185, 118). Реже появлялись сообщения о типичных проявлениях туберкулёза у ВИЧ+ пациентов, с типичной рентгенологической картиной в лёгких и обычно позитивным ТКТ (79,150).
Результатом проведенного в Африке исследования стало мнение, что клинико-рентгенологические особенности ВИЧ ассоциированного туберкулёза зависят от стадии ВИЧ-инфекции и связаны со степенью иммунодефицита. Было найдено, что у ВИЧ+ субъектов с несколько сохранённым клеточным иммунитетом (CD4+ более 200/мкл) к началу заболевания туберкулёзом его клинические формы подобны тем, которые обычно встречаются в серонегативной популяции (172). У лиц с CD4+ ниже критических уровней туберкулёз часто проявляется атипично (150,118).
Похожие результаты демонстрируют и отечественные исследования. В ИКБ №2 г. Москвы, где существует специализированное отделение для ВИЧ+ лиц были проанализированы пациенты с туберкулёзом за период с 1987 по 1991 г. (1,18). Из 16 больных, кроме одного, туберкулёз развился на фоне ВИЧ-инфекции, 14 были мужчинами, средний возраст - 34 года. Диагноз СПИДа по классификации ВОЗ был поставлен всем, у шести была генерализованная форма туберкулёза с поражением лёгких и других органов, у троих внелёгочный туберкулёз, у остальных типичный лёгочный туберкулёз. Средний уровень СВ4+лимфоцитов у пациентов с генерализованным процессом был 90 клеток в 1мкл. крови. Из всех больных 10 умерли в срок от 14 до 420 дней с генерализованным туберкулёзом в лёгких и/или вне лёгких.
Таким образом, по данным А.В. Кравченко (1996) течение и исходы туберкулёза у больных с ВИЧ-инфекцией непосредственно зависели от выраженности иммунодефицита, имевшегося у пациента (18).
Позднее, в 1998 г., было проведено совместное исследование А.Г. Рахмановой и О.П. Фроловой, установившее зависимость течения туберкулёза от стадий ВИЧ-инфекции. Проанализирован 91 больной сочетанным ТБ/ВИЧ заболеванием из разных регионов России с 1990 г. по первый квартал 1997г. Среди пациентов было 75 мужчин и 16 женщин, 37 человек страдали наркоманией, и столько же имели судимость, и находились в ИТУ. В 70,3% случаев инфицирование ВИЧ наступило до заболевания ТБ, в 18,7%-после (36,46).
Проведенные исследования показали: на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (срок инфицирования 1-2г.) туберкулёз имеет те же клинические формы, что и у неинфицированных ВИЧ. На поздних стадиях преобладает диссеминированный туберкулёз лёгких и ТВГЛУ, составляя суммарно 61,4%. Изолированный внелёгочный туберкулёз встречался только в 2,2% случаев. Полости распада на поздних стадиях ВИЧ-инфекции имели место у 20% больных. Доля бактериовыделителей среди ТБ/ВИЧ+ лиц на ранних стадиях была 45%, на поздних - 18,2%, реакция на ТКТ с 2ТЕ была 75,1% и 6,7% соответственно. Эффективность лечения на поздних стадиях была оценена в 23,5% случаев, а среди остальных случаев туберкулёз был ведущей причиной смерти в 86,7% (47).
По последним данным отечественных исследований (2003 г.) среди клинических форм туберкулёза чаще регистрируют инфильтративную - 35-60%, диссеминированную - 8,5-25%, фиброзно-кавернозную - 17-22%, остро прогрессирующие формы - 4-8,5% (2,29,44). Полости распада имеют место у 51-82% ТБ/ВИЧ больных, бактериовыделение - у 51-77% (2,29,44,45).
Сравнительные микробиологическое и патологическое изучения, проведённые в Африке, нашли, что бациллярность на поздней стадии ВИЧ-инфекции выше, чем на ранней и организующая реакция ткани меньше в местах МВТ инвазии (152,168,169,188). В двух исследованиях показали, что более 50% пациентов имеют положительные мазки мокроты на МБТ (111,192). Также было обнаружено, что отсутствие кавитарных поражений не
существенно снижает частоту положительных анализов мокроты и, что эта частота предположительно может увеличиваться до 96% у лиц с генерализованным туберкулёзом (192).
По данным отечественных исследований ВИЧ-инфекция оказывает резко выраженное отрицательное влияние на симптоматику и течение туберкулёза, утяжеляя заболевание (1,2,18,14,36,15,16,46,6,8). Лёгочными симптомами: кашель, мокрота, кровохарканье, одышка туберкулёз часто манифестирует в ранней ВИЧ-инфекции. На поздней стадии преобладают симптомы интоксикации: лихорадка, ночные поты, слабость, снижение веса, а также симптоматика места внелёгочного поражения. Лёгочные поражения случаются у 70 - 93% ТБ/ВИЧ больных.
Рентгенологическая картина бывает атипичной (161,197,100,79,162, 164,137). Внутригрудная и медиастинальная лимфаденопатия, нижнедолевые инфильтраты, диффузные альвеолярные, линейные или миллиарные инфильтраты - относительно обычны у более тяжело иммуносупрессивных пациентов с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа (100,139,197,79,119). Может иметь место одно- или двусторонний плеврит. Иногда диффузные линейные интерстициальные инфильтраты в лёгких могут быть при пневмоцистной пневмонии, что затрудняет постановку диагноза (161). Классические рентгенологические признаки фиброзно-кавернозного туберкулёза, верхнедолевые инфильтраты и каверны более обычны среди пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции (171,165,200).
Бедный Т клеточный иммунный ответ у ВИЧ иммуносупрессированных лиц объясняет сниженную частоту формирования каверн и фиброза и увеличенную частоту милиарных инфильтратов, внутри -и внегрудной лимфаденопатии, представляющей регионарное и отдаленное распространение МБТ.
Внелёгочный туберкулёз случается у 34-72% ТБ/ВИЧ больных в результате лимфогенной или гематогенной диссеминации с поражением двух и более не сочетанных мест. Среди внелёгочных локализаций часто
встречаются: менингиты (133,67,99), абсцессы мозга (110,69,197,133), вертебральный абсцесс (97), менингомиелит (219), хориоидит (87), перикардит (89), эмпиема (73), ректальный абсцесс (197,134), абсцесс поджелудочной железы с перитонитом (163), абсцесс печени (168), абсцесс селезёнки (218) и генерализованная лимфаденопатия (162) - все были описаны среди больных СПИДом.
В отечественной литературе описано течение костно-суставного туберкулёза в сочетании с ВИЧ-инфекцией на примере 10 больных. У этих пациентов преобладали поражения от 3 до 5 позвонков с развитием глубоких деструктивных процессов и ранних параличей. Период формирования костно-фиброзного блока был в 3-4 раза длиннее, чем у больных без ВИЧ (8).
Обычно лёгочный и внелёгочный туберкулёз сосуществуют, имея место почти у 36%-55% больных (163), т.к. на стадии СПИДа высока скорость генерализации туберкулёзной инфекции.
В результате гематогенной генерализации МБТ-инфекции возрастает частота встречаемости туберкулёзных менингитов (67,99). По данным проведенного в Испании исследования среди наркоманов, менингиты туберкулёзной этиологии у ВИЧ+ пациентов встречаются в 10 раз чаще, чем у лиц без ВИЧ (86).
В результате выделения культуры МБТ из крови, были получены положительные данные у 26% - 42% ТБ/ВИЧ больных (146,187, 64, 65). МБТ является наиболее обычной причиной бактериемии у ВИЧ+ лиц, которые госпитализируются с лихорадкой, и обнаруживается в крови в 10-20% случаев (204).
Мазки и посев из мокроты и бронхоальвеолярного лаважа могут быть положительны на МБТ даже тогда, когда рентгенологическая картина нормальна или обнаруживает только лимфаденопатию (161,162). Мазки являются позитивными у 44% - 65% ВИЧ+ пациентов (132, 165, 200). Чувствительность кислотоустойчивых микобактерий в мазках имеет тенденцию быть выше у ТБ/ВИЧ больных, которые менее
иммуносупрессированы и показывают типичную рентгенологическую картину лёгочного туберкулёза, по сравнению с лицами имеющими глубокий иммунный дефект и рентгенологические признаки первичного или миллпарного туберкулёза (132,150,65).
При СПИДе туберкулёз часто сочетается с оппортунистическими инфекцией или опухолью, в т.ч. в одном и том же органе или ткани. Среди оппортунистов совместно с МБТ чаще выделяли пневмоцисту в лёгких (161), токсоплазму в головном мозге (НО), Mycobacterium avium imracellulare complex из мокроты, кожных поражений (135) и совсем недавно из головного мозга (113), саркому Калоши и лимфому Ходжкина обнаруживали в одном лимфоузле с МБТ (122). Цитомегаловирус часто выделяли из лёгочных секретов больных со СПИДом, и в моделях на морских свинках этот вирус заметно снижал метаболические функции альвеолярных МФ (145).
Заболеваемость оппортунистическими инфекциями среди ВИЧ инфицированных пациентов с активным туберкулёзом выше, чем без туберкулёза (209). И наличие оппортунистических заболеваний определяет прогноз или выживание пациента (210)
Одновременное поражение лёгких МБТ и другими (оппортунистическими) патогенами существенно затрудняет диагностику и своевременное лечение туберкулёза у ВИЧ больных.
Лечение ТБ/ВИЧ больных
Основным фактором, уменьшающим резервуар туберкулёзной инфекции, является полноценная химиотерапия. За последние десятилетия в области химиотерапии туберкулёза лёгких достигнуты значительные успехи (50,52,55).
Современный подход к лечению впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с бактериовыделением состоит в проведении контролируемого (6-8 месячного) курса химиотерапии, разделённого на два этапа. 1-й этап интенсивной химиотерапии проводится с применением
изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина (или этамбутола) ежедневно в течение 2-х месяцев и предназначен для подавления размножающейся бактериальной популяции. 2-й этап - ежедневный приём изониазида и рифампицина, оказывающий воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, на персистирующие формы микобактерий и предупреждение их размножения (50,52,55).
В процессе лечения больных туберкулёзом встречается много причин, резко снижающих эффективность химиотерапии. Среди них огромное влияние на эффективность химиотерапии оказывают характер течения самого туберкулёзного процесса, его распространённость, множественность деструкции, массивность бактериовыделения, полирезистентность МБТ, сопутствующие заболевания и лекарственная непереносимость.
Наиболее существенной причиной неэффективности химиотерапии является лекарственная устойчивость МБТ (52,53). По данным отечественных авторов лекарственная устойчивость МБТ к основным ПТП установлена у 41-56% ТБ/ВИЧ больных (2,45), первичная - у 51% (2), множественная - у 8-13% пациентов (2,44). Так, A.M. Исаков показывает, что среди 26 ТБ/ВИЧ больных, находящихся в ИТУ Томской области, у 8 выявлена лекарственная устойчивость, из них с множественной устойчивостью - 4.
Среди сопутствующих заболеваний у ТБ/ВИЧ больных наиболее часто регистрируют вирусные гепатиты В, С, как результат инфицирования при внутривенных инъекциях психотропных веществ (2,12,44,45).
Недостаточная эффективность лечения больных с различными формами деструктивного туберкулёза лёгких непосредственно связана с нарушением показателей иммунитета и отсутствием их положительной динамики в процессе химиотерапии (52,53,55,23,24).
Существенным препятствием в проведении длительной и эффективной химиотерапии является возникновение побочных реакций, что сопровождается частой отменой и заменой препаратов (56).
Для повышения эффективности лечения ВОЗ была рекомендована DOTS-терапия (WHO, Geneva 1998).
Многочисленные зарубежные исследования показали, что, несмотря на имеющуюся иммуносупрессию, ТБ/ВИЧ больные, подчиняющиеся режиму стандартных ПТП, включая оба изониазид и рифампицин, имеют быструю стерилизацию мокроты, рентгенологическое и клиническое улучшение и довольно низкий риск рецидива (161,197,61,79,139,198,162,200,165). Хотя рецидивы туберкулёза после лечения у ВИЧ+ лиц все же наступают в 10 раз чаще, чем не инфицированных и связаны, в основном, с лекарственной непереносимостью и не приверженностью (104,181). ВОЗ рекомендует DOTS (Directly observed therapy short) как одну из ряда мер с целью повышения приверженности лечению и его завершения (143). В рекомендациях делается акцент на рифампицин-содержащие режимы, т.к. при их использовании среди больных излечение выше (153), смертельный исход реже (157,103) и рецидивы ниже (124,104).
Однако опыт применения DOTS в России показал, что процент излечения низкий и важная причина этого - устойчивость к препаратам 1 ряда. Она делает короткие курсы химиотерапии неприемлемыми в качестве единственного метода лечения, т.к. наблюдается эффект усиления устойчивости. Возможно, поможет решить проблему модифицированные программы DOTS.
Есть и отечественные рекомендации О.П. Фроловой. Рекомендовано лечение туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией проводить по тем же принципам, что и у не инфицированных ВИЧ, с учётом некоторых рекомендаций (47).
Лечение ТБ/ВИЧ больных очень сложное и его изучению посвящено несколько исследований за рубежом. Категорически не рекомендуют сочетать одновременный прием рифампицина и игибиторов протеазы ВИЧ, а также ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (кроме
ифавиренца). Рифампицин индуцирует выработку цитохрома-450 в печени, и таким образом ускоряет метаболизм ингибиторов протеазы.
Большой проблемой является гепатотоксичность и нейротоксичность противотуберкулёзных препаратов, а также их количество и длительность приема. Это способствует не приверженности лечению у большинства пациентов.
Сочетать ли противотуберкулёзное лечение с антиретровирусным лечением ВИЧ-инфекции? По данным зарубежных исследований ответ однозначный - сочетать (129.193,108). В Африке, где до 2/3 лиц с туберкулёзом имеют ВИЧ, 30% таких больных умирают в течение года на фоне лечения туберкулёза, но без антиретровирусной терапии. Она снижает смертность на 90% (128). Одно изучение показало, что у ТБ/ВИЧ больных скорее случается прогрессия к СПИДу при низком уровне CD4+ клеток (медиана - 70 кл/мкл) и более вероятно в отсутствии антиретровирусной терапии (92).
Побочные эффекты случаются у 18-54% ТБ/ВИЧ больных (79,155,167). На фоне совместной противотуберкулёзной и антиретровирусной терапии может возникнуть так называемое парадоксальное ухудшение, которое объясняют восстановлением иммунного ответа на патоген в виде воспаления. Проявляется это ухудшение лихорадкой, лимфаденопатией, новыми лёгочными инфильтратами и/или плевральной экссудацией и длится в среднем два месяца (154).
Большая часть пациентов прерывают лечение - 34% (71).
По данным проведённых исследований прогноз двойной ТБ+ВИЧ-инфекции зависит от тяжести иммуносупрессии и ответа на антибактериальное лечение (105). Смертность на первом году оценена от 20% до 35%, как в развивающихся, так и в индустриально развитых странах (93,130).
По мнению Dr. Wafaa El-Sadr: "Наиболее возможная причина смерти в течение первых нескольких месяцев противотуберкулёзного лечения среди
ВИЧ+ лиц - это обычно туберкулёз. После этого смерть, скорее всего, обусловлена оппортунистическими инфекциями"( 105).
Средняя длительность выживания у ВИЧ+ пациентов с туберкулёзом составляет 24 месяца против 48 месяцев в группе больных ВИЧ-инфекцией без туберкулёза, как показано в изучении, проведённом М Badri, и соавт. в Южной Африке между 1992 и 1996 гг. (63). Эти данные совпадают с результатами исследований в США (209,210) и Европе (158).
РЕЗЮМЕ.
В зарубежных странах сочетанное заболевание туберкулёз + ВИЧ-инфекция изучается более 20 лет, но исследования проводились, в основном, среди больных на стадии СПИДа. Изучены эпидемиологические, клинико-рентгенологические, иммунологические особенности этих пациентов.
В России туберкулёз у больных ВИЧ-инфекцией стали изучать недавно. Первые научные исследования проведены в 1996 - 1999 гг. Алексеевой Л.П., Кравченко А.В., Фроловой О.П. (1,18,46). Их результатом стало заключение, что туберкулёз на поздней стадии ВИЧ-инфекции (стадии СПИД) протекает часто атипично и генерализуется, на ранних стадиях -типично. Т.е. исследована зависимость течения туберкулёза от стадий ВИЧ-инфекции. Но не изучены особенности туберкулёза у ВИЧ больных в зависимости от времени заболевания как туберкулёзом, так и ВИЧ-инфекцией.
Не изучался подробно социальный статус ТБ/ВИЧ больных в России. Не были ещё определены группы риска этой двойной инфекции. Не анализировались клинико-рентгенологические и иммунологические особенности больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в зависимости от времени того или другого заболевания.
Не изучено комбинированное лечение противотуберкулёзными и антиретровирусными препаратами.
ВИЧ+ лиц - это обычно туберкулёз. После этого смерть, скорее всего, обусловлена оппортунистическими инфекциями"(Ю5).
Средняя длительность выживания у ВИЧ+ пациентов с туберкулёзом составляет 24 месяца против 48 месяцев в группе больных ВИЧ-инфекцией без туберкулёза, как показано в изучении, проведённом М Badri, и соавт. в Южной Африке между 1992 и 1996 гг. (63). Эти данные совпадают с результатами исследований в США (209,210) и Европе (158).
РЕЗЮМЕ.
В зарубежных странах сочетанное заболевание туберкулёз + ВИЧ-инфекция изучается более 20 лет, но исследования проводились, в основном, среди больных на стадии СПИДа. Изучены эпидемиологические, клинико-рентгенологические, иммунологические особенности этих пациентов.
В России туберкулёз у больных ВИЧ-инфекцией стали изучать недавно. Первые научные исследования проведены в 1996 - 1999 гг. Алексеевой Л.П., Кравченко А.В., Фроловой О.П. (1,18,46). Их результатом стало заключение, что туберкулёз на поздней стадии ВИЧ-инфекции (стадии СПИД) протекает часто атипично и генерализуется, на ранних стадиях -типично. Т.е. исследована зависимость течения туберкулёза от стадий ВИЧ-инфекции. Но не изучены особенности туберкулёза у ВИЧ больных в зависимости от времени заболевания как туберкулёзом, так и ВИЧ-инфекцией.
Не изучался подробно социальный статус ТБ/ВИЧ больных в России. Не были ещё определены группы риска этой двойной инфекции. Не анализировались клинико-рентгенологические и иммунологические особенности больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в зависимости от времени того или другого заболевания.
Не изучено комбинированное лечение противотуберкулёзными и антиретровирусными препаратами.
Характеристика клинических наблюдений и методы исследования
За период с января 2000 г. по март 2002 г. было обследовано 117 больных с сочетанной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и Mycobacterium tuberculosis (МБТ). Все пациенты были жителями Москвы и Московской области и были госпитализированы в два лечебных учреждения: Московскую областную туберкулезную больницу (МОТБ) и инфекционную клиническую больницу (ИКБ) №2 г. Москвы. В МОТБ направлялись больные с уже диагностированным туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией, в 2-х случаях диагноз ВИЧ-инфекции был установлен в стационаре. В специализированное отделение ИКБ №2 поступали больные с диагнозом ВИЧ-инфекция, а туберкулез устанавливали в процессе обследования и лечения, либо только при патологоанатомическом исследовании. В МОТБ за период наблюдения находилось 82 больных туберкулёзом, сочетающимся с ВИЧ инфекцией, в ИКБ - 35, всего 117 ТБ/ВИЧ больных. Контрольную группу составили 150 больных туберкулёзом без ВИЧ-инфекции, госпитализированные в МОТБ за первые шесть месяцев 2000 г.
Первоначальной целью исследования был анализ клинической картины, течения, исходов туберкулёза между этими группами. Но в процессе научного изыскания выявились отличия не только между больными туберкулёзом и ТБ+ВИЧ, но и внутри группы между больными с двойной инфекцией. Для анализа необходимо было разделить эту группу пациентов.
Мы разделили ТБ/ВИЧ больных в зависимости от формы туберкулёза, но получили разнородные данные, которые не систематизировались. Поэтому проанализировали ТБ/ВИЧ больных в тех ситуациях, в которых врач фтизиатр или врач инфекционист сталкивается с ними на практике. Таких ситуаций три. Первая - пациент, имеющий туберкулез в анамнезе в течение нескольких лет (более двух), обращается к фтизиатру с обострением процесса и обследуется перед госпитализацией, анализ крови на антитела к ВИЧ даёт положительный результат. Вторая - пациент обращается к врачу (инфекционисту или терапевту) с клиникой болезни, обследуется, и в течение 1-2 лет выявляются оба заболевания, ранее не диагностированные. Третья -пациент, имеющий ВИЧ-инфекцию в анамнезе несколько лет (более двух), обращается к врачу инфекционисту, обследуется, консультируется врачом фтизиатром, выявляется туберкулёз. Так из группы ТБ/ВИЧ больных мы сформировали три группы пациентов в нашем исследовании.
В 1-й группе было 24 (20,5%) пациента с туберкулёзом в анамнезе ранее ВИЧ-инфекции, во 2-й группе - 60 (51,3%) пациентов, у которых одновременно выявляли оба заболевания, т.е. в процессе обследования при обращении к врачу и в 3-й группе - 33 (28,2%) больных ВИЧ-инфекцией в анамнезе ранее туберкулёза.
Среди 117 больных сочетанной ТБ/ВИЧ-инфекцией туберкулёз был выявлен впервые у 93 (79,5%), 5 (4,3%) в прошлые годы лечились по поводу различных форм туберкулёза, и после длительного периода благополучия у них развился рецидив болезни, 19 (16,2%) имели хронический процесс. Среди 150 больных только туберкулёзом 114 (76%) - впервые выявленных пациентов, 12 (8%) - с рецидивом болезни, 24 (16%) - хронически больных.
Диагноз туберкулёза устанавливали на основании анамнестических, клинико-рентгенологических, микробиологических, гистологических и патологоанатомических данных. Диагноз туберкулёза был подтвержден обнаружением МБТ методом люминесцентной микроскопии у 50(42,7%) больных, по Цилю-Нильсену - 11(9,4%), гистологически - 5(4,3%), на аутопсиии при исследовании макро- и микропрепаратов - 20(17,1%), у остальных пациентов - в процессе динамического наблюдения и получения эффективности от специфического лечения. Лёгочный туберкулез определяли в случае обнаружения МБТ в мазке мокроты, очаговых, или инфильтративных изменений в лёгких на грудной рентгенограмме. Внелёгочный туберкулёз определяли как заболевание снаружи этих мест. Туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) и первичный экссудативный плеврит относили к внелёгочному туберкулёзу.
Диагноз ВИЧ-инфекции у большинства был установлен до госпитализации на основании клинико-эпидемиологических данных и подтверждён обнаружением антител к ВИЧ методами иммуноферментного анализа и иммунного блотинга. Клиническая стадия ВИЧ-инфекции определялась по классификации В.И. Покровского 2001г. Согласно этой классификации лёгочный туберкулёз соответствует 4Б стадии, внелёгочный -4В стадии (32). По второму варианту классификации туберкулёз может быть выявлен на любой стадии ВИЧ-инфекции (35). В соответствии с этим распределение больных представлено в таблице I.
О состоянии СПИДа у ТБ/ВИЧ больного делали заключение при выявлении какого-либо оппортунистического или т.н. СПИД-индикаторного заболевания (их 26 по версии ВОЗ 1993 г.). А также при условии низкого уровня С04+лимфоцитов в крови больного (200 клеток в 1мкл. и ниже). Учитывали такие признаки, как лихорадка длительностью более 1 месяца, потеря массы тела более 10%, хроническая диарея более 1 месяца. В нашем исследовании больные на ст. СПИД - это, в основном, пациенты 3-й группы.
Существовали различия между группами ТБ/ВИЧ пациентов, госпитализированных в МОТБ и ИКБ №2 г. Москвы (Табл.2). В специализированное противотуберкулёзное лечебное учреждение преимущественно поступали больные с ТБ и ВИЧ-инфекцией, выявленными одновременно - 52 (63,4%) по сравнению с 8 (22,9%) пациентами госпитализируемыми в ИКБ (р 0,001). Тогда, как в инфекционный стационар - больные с известной ранее ВИЧ-инфекцией - 23 (65,7%) по сравнению с 10 (12,2%) в МОТБ (р 0,001).
Клинические, рентгенологические, иммунологические особенности больных туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией
Проведённый анализ клинических форм ТБ позволил обнаружить ряд особенностей (Таб. 13). В группе больных смешанной инфекцией туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) встречался у 3 (2,6%), диссеминированный ТБ лёгких у 11 (9,4%) пациентов. Острый милиарный ТБ множественной локализации, протекающий как туберкулёзный сепсис, был у 21 (17,9%) ТБ/ВИЧ больного, причём у 17 диагноз установлен только при патологоанатомическом исследовании. При этом поражение лёгких и других органов регистрировали у 15 (12,8%), в нелёгочные поражения у 6 (5,1%) пациентов. Очаговая форма ТБ была у 7 (6%), инфильтративная - у 46 (39,3%), туберкулёмы - у 2 (1,7%), фиброзно-кавернозный ТБ - у 20 (17,1%), экссудативный плеврит - у 6 (5,1%), ТБ костей и суставов, подтверждённый гистологически - у 1 (0,9%) пациента. Среди больных ТБ без ВИЧ-инфекции (контрольная группа) диссеминированный ТБ лёгких регистрировали у 28 (18,7%), острый милиарный ТБ с поражением лёгких и других органов - у 1 (0,7%), очаговый ТБ - у 12 (8%), инфильтративный ТБ - у 87 (58%), казеозную пневмонию, как самостоятельную клиническую форму, - у 2 (1,3%), туберкулёмы - у 3 (2%), фиброзно-кавернозный ТБ - у 15 (10%), экссудативный плеврит - у 2 (1,3%) больных.
Таким образом, если первичный экссудативный плеврит, ТВГЛУ и ТБ костей и суставов относить к внелёгочным локализациям, то среди ТБ/ВИЧ больных внелёгочные поражения, сочетанные с поражением лёгких и без, имели место у 31 (26,5%) пациентов, среди больных только ТБ у 3 (2%), различия статистически достоверны (р 0,001) и обусловлены патогенным воздействием ВИЧ на иммунную систему больных двойной инфекцией. В 1-й гр. ТБ/ВИЧ пациентов у одного (4,2%) больного регистрировали внелёгочные поражения, которые сочетались с процессом в лёгких и были результатом гематогенной генерализации МБТ-инфекции. Достоверно чаще по сравнению с контрольной гр. (р 0,005), а также с 1-й гр. (р 0,05) и 3-й гр. (р 0,001) внелёгочные поражения встречались во 2-й гр. - 11 (18,3%), но наиболее часто в 3-й гр- 19 (57,6%), по сравнению с остальными (р 0,001). Среди больных на ст. СПИДа (3-я гр.) более, чем у каждого второго пациента регистрировали внелёгочные процессы, как результат глубокой иммуносупрессии. По данным литературы лёгочные поражения имеют место у 70 - 93% ТБ/ВИЧ больных, внелёгочные поражения случаются у 34-72% ТБ/ВИЧ больных на ст. СПИДа в результате лимфогенной или гематогенной диссеминации с поражением двух и более не сочетанных мест (90,137,165). И, т.к. на стадии СПИДа высока скорость генерализации туберкулёзной инфекции, то обычно лёгочный и внелёгочный туберкулёз сосуществуют, имея место почти у 36%-55% больных (163).
При сравнении ТБ/ВИЧ больных с контрольной группой определены статистически достоверные различия в частоте встречаемости диссеминированной, инфильтративной, и гематогенно-генерализованной (острый милиарный ТБ множественной локализации) форм ТБ (Таб. 13). Инфильтративную форму регистрировали чаще (р 0,005) у больных ТБ без ВИЧ-инфекции. Также диссеминированный ТБ в лёгких достоверно чаще (р 0,05) встречался у больных ТБ по сравнению с ТБ/ВИЧ больными. Гематогенно-генерализованный процесс чаще (р 0,001) регистрировали у больных сочетанной ТБ+ВИЧ-инфекцией за счёт поражения лёгких и других органов (р 0,001), а также внелёгочных поражений (р 0,02). Преобладание лёгочных локализаций у больных ТБ без ВИЧ-инфекции свидетельствует о сохранности иммунного ответа, суммарно инфильтративный и диссеминированный ТБ лёгких среди пациентов без ВИЧ-инфекции составил 115 (76,7%) случаев против 57 (48,7%) среди больных ТБ+ВИЧ (р 0,001).
Между группами ТБ/ВИЧ больных определены достоверные различия в частоте встречаемости диссеминированного, инфильтративного, гематогенно-генерализованного и фиброзно-кавернозного ТБ (Рис.4). Диссеминированный ТБ лёгких встречался реже среди ТБ/ВИЧ больных, чем среди пациентов без ВИЧ-инфекции, и это связано с неоднородностью совокупности ТБ/ВИЧ больных. Тогда, как в 1-й гр. ив 3-й гр. ТБ/ВИЧ больных по сравнению с контрольной гр. диссеминированный ТБ лёгких встречался реже - 1 (4,2%) (р 0,01) и 2 (6,1%) (р 0,05) соответственно, то во 2-й гр. практически с той же частотой - у 8 (13,3%). Инфильтративный ТБ встречался наиболее часто во 2-й гр. - 32 (53,3%) по сравнению с 1-й гр. - 4 (16,7%) (р 0,001) и с 3-й гр. - 10 (30,3%) (р 0,05) и практически с той же частотой, что и в контрольной гр. Гематогенно-генерализованный процесс регистрировали наиболее часто в 3-й гр. - 15 (45,4%) по сравнению с 1-й гр. -1 (4,1%) (р 0,001) и со 2-й гр. - 5 (8,4%) (р 0,001), а также с контрольной (р 0,001). Причём поражение лёгких и других органов чаще выявляли в 3-й гр. - 11(33,3%), чем в 1-й гр. - 1(4,2%) (р 0,05), во 2-й гр. - 3 (5%) (р 0,01) и контрольной гр. - 1 (0,7%) (р 0,001). Генерализованный внелёгочный ТБ, протекающий по типу молниеносного туберкулёзного сепсиса и подтверждённый результатами патологоанатомического исследования, преимущественно имел место среди ТБ/ВИЧ больных на ст. СПИДа (3-я гр.) - 4 (12,1%), во 2-й гр. - 2 (3,3%), а в 1-й и контрольной группах таких пациентов не было (р 0,05). Фиброзно-кавернозный ТБ регистрировали наиболее часто (р 0,001) в 1-й гр. - 15 (62,5%) по сравнению со 2-й гр. - 5 (8,3%) и контрольной - 15 (10%) (р 0,001), а в 3-й гр. таких больных не было. Интересно отметить, что по частоте встречаемости клинических форм ТБ/ВИЧ пациенты 2-й гр. были наиболее близки к контрольной гр. больных ТБ без ВИЧ-инфекции. Преобладание инфильтративной формы, по-видимому, свидетельствует о сохранении иммунного ответа на момент заболевания ТБ и ранней стадии ВИЧ-инфекции. Более выраженные отличия, по сравнению с пациентами контрольной гр., существовали среди ТБ/ВИЧ больных на 3-й гр. Инфильтративный ТБ встречался реже (р 0,005), гематогенно-генерализованный чаще (р 0,002), в т.ч. за счет распространения процесса в лёгких и других органах (р 0,05) и вне лёгких (р 0,05), с фиброзно-кавернозным ТБ не было пациентов. Эти отличия обусловлены ранее наступившей ВИЧ-инфекцией и сформировавшимся до заболевания ТБ иммунодефицитным состоянием.
Таким образом, по клиническим формам лица, у которых ТБ и ВИЧ-инфекция были выявлены одновременно, практически идентичны больным ТБ без ВИЧ. Атипичных больных ТБ среди ВИЧ+ лиц было больше всего в 3-й гр., где ВИЧ-инфекция протекала в течение нескольких лет, и у большинства вступила в стадию СПИДа. По данным литературы у лиц с глубоким иммунодефицитом туберкулёз часто проявляется атипично (1,181,161,79,163,146,199,164,150,185).
Похожие диссертации на Особенности клинического течения и эффективность химиотерапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц
