Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клиника и иммунология стрептококковой инфекции (обзор литературы) 6
1.1. Этиология, эпидемиология и патогенез стрептококковых инфекций 6
1.2. Клиника и иммунология 13
1.3. Лечение и профилактика 28
Глава 2. Пациенты и методы исследования 37
Глава 3. Клинико-гематологическая характеристика стрептококковой инфекции 41
Глава 4. Иммунологические особенности стрептококковой инфекции 48
Глава 5. Эффективность иммунокорригирующей терапии ликопида у детей 67
Заключение 73
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список использованной литературы 87
- Этиология, эпидемиология и патогенез стрептококковых инфекций
- Клиника и иммунология
- Лечение и профилактика
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Среди воздушно-капельных бактериальных инфекций стрептококковые заболевания занимают ведущее, основное положение. Клинические варианты стрептококковых инфекций многообразны, но среди детей дошкольного возраста, ' реже младшего школьного, преобладает скарлатина, заболеваемость которой составляет 36,3-36,5 чел на 10 000 детского населения по г. Екатеринбургу и не отличается от среднереспубликанских значений.
В 70-е годы прошлого столетия была высказано предположение, что скарлатина, ангина, гнойные заболевания кожи и подкожной клетчатки, вызываемые Р-гемолитическим стрептококком, Str. pyogenes, являются единой нозологической формой, которая имеет этиологическое и эпидемиологические единство (В.Д. Беляков, 1978).
Несмотря на установленное этиоэпидемиологическое единство этой нозологической формы, общие и частные иммунологические закономерности исследованы недостаточно и требуют уточнения.
Противоречивость взаимосвязи фагоцитарного, гуморального и клеточного звеньев иммунитета, отсутствие исследований с диагностикой лимфоцитов, содержащих циотоплазматические цитокины, - все это послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования - выявление особенностей фагоцитарного, гуморального и клеточного звеньев иммунитета в динамике острого периода скарлатины, рожистого воспаления, гнойных заболеваний подкожной клетчатки и клинико-иммунологическая оценка иммунокорректора препарата «Ликопида» при них.
Задачи.
1. Изучить клинку скарлатины, рожистого воспаления и гнойных заболеваний подкожной клетчатки и лимфоузлов в зависимости формы
тяжести болезни.
2. Оценить состояние фагоцитарного, гуморального и клеточного
звеньев иммунитета при скарлатине, рожистом воспалении и гнойных
заболеваниях подкожной клетчатки и лимфоузлов.
Выявить частные и общие закономерности иммунной перестройки при перечисленных заболеваниях и уточнить основные адаптивно-компенсаторные иммунологические реакции при них.
Уточнить клинико-иммунологическое влияние препарата «Ликопид» при скарлатине и рожистом воспалении.
Научная новизна исследования. В отличие от ранее проведенных
исследований было установлено, что скарлатина в отличие от других
стрептококковых заболеваний, несмотря на один и тот же возбудитель- (3-
гемолитический стрептококк - скарлатина диаметрально противоположна по
иммунологической перестройке, для нее характерна по сравнению с
рожистым воспалением иммуносупрессия с развитием СДЗ, СД4, СД8; СД16
- лимфопения при высоких показателях субпопуляции СДЗ-лимфоцитов,
содержащих цитоплазматические цитокины ИЛ4. ;-(
Для рожистого воспаления характерны высокие' показатели Т-клеточного звена при низкой численности субпопуляций СДЗ-лимфоцитов, содержащих цитоплазматические цитокины (ФНОа, ИЛ2, ИФу). Общей закономерностью инфекционного процесса при стрептококковой инфекции является изменение соотношений ИФу и ИЛ4 с , преобладанием Th2-цитокинового профиля и высоким показателем ЦИК. Практическая значимость работы. Результаты исследования позволили оценить состояние фагоцитарного, гуморального и клеточного звеньев иммунитета при стрептококковых инфекциях у детей и определить показания к назначению ликопида, нерациональность его применения при среденетяжелои и легкой формах скарлатины.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. При скарлатине отмечается транзиторная иммуносупрессия клеточного звена иммунитета и высокие показатели субпопуляций СДЗ-
лимфоцитов, содержащих цитоплазматические цитокины ИЛ4.
Для рожистого воспаления характерны высокие показатели Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета, низкие субпопуляции СДЗ-лимфоцитов, содержащих цитоплазматические цитокины (ФНОа, ИЛ2, ИФу).
Применение ликопида при лечении скарлатины и рожистого воспаления целесообразно в связи с повышением показателей клеточного звена иммунитета без изменения их функциональных свойств на что указывают высокие значение СДЗ+ лимфоцитов, содержащих цитоплазматические цитокины.
Скарлатина диаметрально противоположна по иммунологическим показателям, отличается от рожистого воспаления и других стрептококковых заболеваний, несмотря на один и тот же возбудитель, являясь исключением в стрептококковых инфекциях.
Апробация работы. Материалы диссертации изложены в журнале «Иммунология Урала» г. Челябинск, 2003 г., «Клинико-иммунологические характеристики скарлатины у детей», «Иммунологические особенности стрептококковой инфекции у детей» в материалах научно-практической конференции в 2004 г., г. Екатеринбург, «Клинико-иммунологические особенности и иммунокоррегирующая терапия у детей» изд. «Медицинкая иммунология» СПб, 2004 г., «Иммунологические характеристики стрептококковой инфекции у детей» в материалах IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской» г. Москва, 2005 г., «Функциональное состояние фагоцитарного, гуморального, клеточного звеньев иммунитета при стрептококковой инфекции», Уральский медицинская журнал №3 2007 г.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в работу МУ ДГКБ № 9 г. Екатеринбург. Материалы работы используются в учебном процессе кафедрой детских инфекционных болезней и клинической иммунологии УГМА.
Этиология, эпидемиология и патогенез стрептококковых инфекций
К роду streptoccus относят большую группу микроорганизмов, характеризующихся рядом общих признаков. Это сферические или овальные клетки диаметром 0,5-0,2 мкм. Располагаются попарно или в виде коротких цепочек различной длины. Подвижностью не обладают, спор не образуют. Факультативные анаэробы. Хемоорганобраны, растут на средах, богатых органическими соединениями. Метаболизм ферментный с образованием, главным образом молочной кислоты, газ не образуют. Каталазоотрицательные. Растут при температуре 25-45 С, оптимум - 37 С.
Первые попытки классификации стрептококков в практических целях были предприняты в 1903 году Schottmioller и в 1919 году Braun. В соответствии с характером роста на агаре с кровью были выделены 3 группы стрептококков: 1. В-гемолитические(8. haemkliticus) 2. ос-зеленяящие стептококки (S viridas) 3. у-негемалитические (S. Anhae moliticus)
В-гемолитические стрептококки вызывают гемолиз эритроцитов с формированием вокруг колоний прозрачной, обесцвеченной зоны, ширина которой значительно варьирует и в отдельных случаях в несколько раз превышает размер колоний [7,94].
Удельный вес гемолитических стрептококков как этиологических агентов болезней человека значительно выше, чем зеленящих и негемолитических [9,11,17].
Среди идентифицируемых серогрупп стрептококков основную роль в патологии человека играют стрептококки группы A(S. pyogenes). Являясь облигатными паразитами человека они продуцируют ряд биологически активных экстрацеллюлярных веществ. Основным из них являются: эритрогенный токсин типов А, В и С, стрептолизин О, стрептокиназа, гиалуронидаза, ДНКаза В, липопротеиназа и другие. Клеточная стенка стептококка включает капсулу, белковый, полисахаридный и мукопротеидный слой. Капсула состоит из гиалуроновой кислоты и является одним из факторов вирулентности. [ 144,146,160]
В антигенном отношении (по М-белку) выделяют свыше 80 серотипов стрептококка группы А. Помимо М-белка клеточная стенка стрептококков содержит целый ряд других структурных компонентов, играющих важную роль в патогенезе вызываемых им заболеваний. Это нетипоспецифические Т-и F-белки, белки-рецепторы, литоцейхоевая кислота, групповой полисахарид, петидогликан и др.[6,68,35,133,168]
Основным токсическим компонентом стрептококка является экзотоксин (эритрогенный токсин, токсин Дика). Помимо эритрогенной активности он обладает пирогенностью, способностью повреждать ткани, подавлять функции РЭС, вызывать иммуносупрессию, влиять на проницаемость мембран и так далее. Токсическими свойствами обладает термолабильная фракция, термостабильная является стрептококковым аллергеном.[11,17,134,138,158]
Стрептококки группы А чувствительны к воздействию антибиотиков, особенно пенициллина [56]. В 9 издании Bergey (1994) ряд стрептококков входит в 17 группу «Грамположительные кокки» и включают в себя 38 видов (типоспецифический вид streptococcus pyogenes).
К настоящему времени на основании ДНК/ДНК гибридизации и сиквенса 16р РНК составлено филогенетическое древе 34 видов стрептококков. В нем выделено 6 групп. Наиболее значительными, в медицинском отношении, являются филогенетические группы Pyogenic и Mitis.
В настоящее время общепринята точка зрения о стрептококковой этиологии рожи, хотя на лечении антибиотиками крайне редко удается выделить гемолитический стрептококк из крови и очага воспаления- у больных. В связи с этим вновь выдвинута гипотеза о полиэтилогичности рожи с ведущей ролью стрептококка в её возникновении (В:А. Проскуров, 1994) [19,74]. Это привело к широкому и, как правило, безуспешному назначению антистафилакокковых иммунопрепаратов для профилактики и лечения рожи.
Известно, что при роже возможно развитие ассоциации разнообразных микробов, в том числе и стафилококка с гемолитическим стрептококком, в связи с фиксирующей ролью местного очага воспаления (Э.А. Гальперин и P.P. Рыскин, 1960). Однако с позиции клиницистов кажется маловероятным, чтобы стафилококк имел сколько-нибудь серьезное значение в этиологии неусложненных форм рожи. Быстрое купирование острых проявлений болезни пенициллином, крайняя редкость осложнений в виде сепсиса и тромбоэмболических процессов, серозный и серозно-геморрагический характер воспаления абсолютно не характерны для стафилококковых поражений кожи. Редкое выделение гемолитического стрептококка; у больных с рожей объясняется как высокой чувствительностью микроба к назначенным антибиотикам, так и несовершенством применяемых бактериологических методов [24,87].
Стрептококковые инфекции относятся к числу наиболее распространенных во всех странах мира заболеваний бактериальной природы.[125,170] По данным Н.И Несевич и М.О. Гаспарян [72] на протяжении первой четверти XX века скарлатина была одной из самых тяжелых детский инфекций. В начале века у большинства больных (60-70%) заболевание сопровождалось тяжелыми гнойными и некротическими осложнениями и каждый 5 из заболевших умирал. В начале второй половины столетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости и облегчению тяжести течения.
Клиника и иммунология
Клиника скарлатины по форме тяжести и характеру проявления изменчива и разнообразна. В первой половинеХХ века в России описывали тяжелое течение скарлатины с осложнениями и большой летальностью. В последние годы скарлатина утратила черты тяжелой болезни (ME Сухарева 1973) с характерным в прошлом грозным токсикозом либо стрептококковой септикопиемией.
Скарлатина в современных условиях сохраняет типичные клинические проявления. В классификации, предложенной А.Ф. Колтыпиным, выделяют типичные формы с преобладанием местных симптомов, смешанные и атипичные формы: скарлатина без сыпи, экстрабукальная, гипертоксическая и геморрагическая. По тяжести разделяют е легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Критериями тяжести формы является нейротоксикоз, ранний симпатикопарез, ДВС-синдром, некротическая ангина. По течению скарлатина может быть осложненной и неосложненной. Бактериальные осложнения чаще всего развиваются на первой неделе заболевания. Это могут быть гнойный отит, аденофлегмона, воспаление придаточных пазух носа. Аллергические осложнения чаще возникают в поздние сроки, на 2-3 неделе с начала заболевания. Течение скарлатины характеризуется цикличностью [21,81,102].
Инкубационный период при скарлатине составляет 2-7 дней. Он может укорачиваться до нескольких часов и удлиняться до 12 суток. Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела, появляются боли в горле и при глотании. Больные жалуются на головную боль, может быть рвота.
Основные клинические симптомы - сыпь, ангина и регионарный лимфаденит [51,76,152].
Экзантема появляется на 2 день болезни. На гиперемированном фоне распространенная мелкоточечная сыпь, склонная к сгущению на сгибательных поверхностях конечностей, боковых отделов туловища, внизу живота, на внутренней поверхности бедер, в естественных складках кожи. На лице остается бледный носогубный треугольник («спастический»). Вследствии повышенной проницаемости капилляров в местах наибольшего давления может отмечаться геморрагическая сыпь, которая может образовывать красные линии (синдром Пастиа). Интенсивность сыпи более выражена при тяжелой форме скарлатины, чем при легкой и среднетяжелой. При токсической скарлатине она приобретает геморрагический характер. Сыпь практически всегда сопровождается зудом, особенно у детей с отягощенным аллергоанамнезом. На 10-14 день от начала болезни у больных отмечается пластинчатое шелушение на кистей и стоп, общая сухость кожных покровов. Следует иметь ввиду, что сыпь может быть атипичной -кореподобной, везикулезной.
Постоянным признаком скарлатины является острый тонзилит. Небные миндалины гипертрофированы, гиперемированы, на поверхности содержится большое количество серозного экссудата. Ангина может быть катаральной, фолликулярной, лакунарной, а в тяжелых случаях некротической. При осмотре зева отмечается яркая геперемия («пылающий зев») с четкими границами. В начале заболевания удается выявить энантему на мягком небе которая в последствии имеет петехиальный характер. На фоне антибактериальной терапии налеты исчезают к 3-4 дню. Параллельно ангине появляется регионарный лимфаденит. Увеличиваются, в первую очередь, подчелюстные передние шейные лимфоузлы. Они становятся плотными, увеличиваются обычно не более чем на 2 см. В осложненных случаях, сопровождающихся некрозами, в процесс вовлекается шейная клетчатка, окружающая лимфатические узлы и возникает клиника периаденита и даже аденофлегмоны.
Дополнительными симптомами заболевания рассматриваются признаки симпатикотонии, определяемые в начале периода заболевания: тахикардия, повышение артериального давления, белый дермографизм. Белый дермографизм в начале заболевания имеет удлиненный скрытый (10-12 ) и укороченный (1-1,5 ) явный период (у здорового человека скрытый период 7-8 , а явный 2,5-3 ). В дальнейшем скрытый период укорачивается, явный становится более стойким. На ЭКГ синусовая тахикардия, сглаженность зубцов Р и Т. Характерны изменения языка. В начале заболевания он сухой, обложен серовато-бурым налетом, со 2-3 дня начинает очищаться с кончика и краев, становится ярко-красным с рельефно выступающими набухшими сосочками («малиновый язык») [74,80,96].
Через 4-5 дней начинает преобладать тонус парасимпатической системы, что проявляется брадикардией, приглушением тонов сердца, снижением артериального давления (вагус-фаза). В этом периоде болезни со стороны сердца нередко отмечается небольшое расширение границ4 относительной сердечной тупости, систолический шум. На ЭКГ обычно выявляется синусовая брадикардия и аритмия. Это изменение принятое трактовать как «инфекционное сердце» [59].
С учетом литературных данных изменения в сердце при скарлатине-можно разделить на 5 групп: 1) изменения, обусловленные влиянием симпатического отдела вегетативной нервной системы, тонус которого в начале заболевания явно преобладает; они отмечаются в основном при легкой и среднетяжелой форме заболевания и, следует думать, участились в настоящее время в связи с увеличением частоты легких форм заболевания; 2) токсический миокардит, наблюдающийся при субтоксических, токсических и токсико-септических формах заболевания уже в самом начальном периоде заболевания; частота токсического кардита значительно уменьшилась в связи с уменьшением частоты указанных форм скарлатины; 3) синдром «скарлатинного сердца», возникающий в конце 1-ой-начале 2-ой недели заболевания, в основе которого лежит преобладание тонуса парасимпатической нервной системы; частота этого синдрома за последние годы также уменьшилась, что трудно объяснить, поскольку с учащением легких форм заболевания начальные изменения в сердце, обусловленные преобладанием симпатического отдела нервной системы, встречаются чаще;
Лечение и профилактика
Восприимчивость людей к возбудителям стрептококковой" инфекции определяется состоянием генетически детерменированной естественной резистентности и приобретенным к стрептококкам иммунитетом. Приобретенный иммунитет при стрептококковой инфекции является і антитоксическим и антимикробным. Антимикробный иммунитет возникает в результате аманефестного или бессимптомно перенесенного стрептококкового процесса. Антитоксический иммунитет определяет степень защищенности организма от скарлатины. Врожденный антитоксический иммунитет утрачивается в течение первого года жизни новорожденного. С помощью пробы Дика представляется возможным оценить динамику формирования антитоксического иммунитета у отдельного индивидуума и коллектива в целом, а также вероятность развития инфекционного- и эпидемиологического процесса скарлатины. Госпитализация больных со скарлатиной осуществляется по эпидемическим и клиническим показаниям.
Лечебные мероприятия при скарлатине включают этиотропные, патогенетические мероприятия, профилактику стрептококковых реинфекций и суперинфекций. В этиотропной терапии препаратом выбора является бензилпенициллин в среднетерапевтических дозах, используют также полусинтетические пенициллины: амоксициллин, оксациллин. В случае непереносимости пенециллиновой группы используются в лечении скарлатины макролиды [69,86,96]. Необходимо отметить, что антибактериальная терапия при скарлатине имеет отрицательную сторону-подавление антитоксического иммунитета и, как следствие, развитию повторного заболевания скарлатиной.[130]
По литературным данным отмечается высокая частота резистентности гемолитического стрептококка к группе тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола, хлорамфеникола, поэтому их применение не рекомендуется [88,135,166,167]. Патогенетическая терапия включает дезинтоксикацию, десенсебилизацию, витаминотерапию, местные антисептики, физиотерапию (компрессы, УВЧ).
Специфической профилактики при скарлатине нет. Комплекс неспецифических мероприятий включает изоляцию больного до 9 лет на 22 дня. В случае госпитализации при гладком течении болезни больной выписывается из стационара на 10-день болезни, а последующие 12 дней находится на домашнем режиме. Обязательной госпитализации подлежат дети из закрытых детских коллективов, которые независимо от возраста выдерживаются в стационаре 22 дня. В организованном коллективе на контактных детей дошкольных учреждений и первых двух классов накладывается карантин на 7 дней. В условиях домашнего очага контактные, подлежащие карантинизации, изолируются на 7 дней при госпитализации больного и на 17 дней - если больной скарлатиной остается дома. Неспецифическая профилактика включает правильное, сбалансированное питание, закаливание детещ соблюдение- основных гигиенических требований к содержанию помещения в- детских учреждениях. [155] С целью профилактики возникновения повторных случаев скарлатины в очаге может использоваться метилурацил, оказывающий положительное действие на общую резистентность макроорганизма. Препарат назначают контактным детям в дозе 50 мг/кг в течение недели. [30] При роже проводится комплексная терапия с учетом клинической формы и тяжести заболевания. Принципы лечения: 1) антибактериальная; 2) десенсибилизирующая; 3) дезинтоксикационная; 4) витаминотерапия; 5) назначение стимуляторов регенирации и антиинфекционной резистентности; 6) физиотерапия. [107]
Антибактериальная терапия. При лечении рожи наиболее часто применяются бензилпенициллин, который эффективно действует как на сами бактерии, так и на L-формы возбудителя рожи — В-гемолитического стрептококка группы А [116,128,129].
Лечение проводят как бензилпенициллином, полусинтетическими пенициллинами, так и пенициллином длительного действия - бицилином, значительно снижаюим процент рецидивов [24,37,40,87].
При непереносимости пенициллина можно использовать цефалоспорины, макролиды или препараты группы тетрациклина [87,131,172].
При инвазивных БГСА-инфекциях эффективность бета-лактамных антибиотиков, в первую очередь пенициллина, оказалась значительно меньшей, особенно при задержке начала лечения. На основании проведенных экспериментальных исследований установлено, что при инвазивных формах микробная масса в очаге инфекции чрезвычайно высока. В этих условиях большинство бактерий переходит в стационарную фазу размножения (так называемый inoculum-эффект). Данное обстоятельство само по себе снижает действенность пенициллина, поскольку хорошо известно, что максимальная эффективность бета-лактамных антибиотиков наблюдается в экспоненциальной (логарифмической) стадии размножения, когда-бактерии обладают наибольшей биохимической и биологической активностью. Кроме того, основной мишенью действия бета-лактамных антибиотиков являются і специфические ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана-клеточной стенки - так называемые пенициллинсвязывающие белки, экспрессия которых в стационарной фазе значительно снижена. В результате применение бета-лактамных антибиотиков (особенно при поздно начатом лечении) в подавляющем большинстве случаев инвазивных БГСА-инфекций) оказывается безуспешным (Б.С.Белов, 2001) [7].
