Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные взгляды на распространенность, особенности течения бронхиальной астмы у подростков и гормональные дисфункции у больных с бронхиальной астмой (обзор литературы) 10
1.1. Распространенность бронхиальной астмы у детей 10
1.2. Значение эндокринной системы в патогенезе бронхиальной астмы
1.3. Роль гормонов щитовидной железы в патогенезе бронхиальной астмы и тиреоидные дисфункции у больных 21
1.4. Участие гормонов репродуктивной системы в патогенезе бронхиальной астмы и выявленные гормональные дисфун-кции у больных бронхиальной астмой 26
1.5. Особенности течения бронхиальной астмы у
подростков 31
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика групп больных и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика обследованных подростков и больных бронхиальной астмой детей 36
2.2. Эпидемиологические исследования в рамках программы «ISAAC»
2.3. Методы клинического обследования больных 38
2.4. Оцешса физического и полового развития 40
2.5. Психологическое обследование больных 2.6. Гормональное обследование больных 41
2.7. Методы статистической обработки полученных данных 42
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 44
3.1 Данные эпидемиологических исследований 44
3.2. Клиническая характеристика наблюдаемых больных атопической бронхиальной астмой 50
3.3. Оценка физического развития подростков, страдающих бронхиальной астмой 65
3.4. Половое развитие подростков с бронхиальной астмой 77
3.5. Исследование функции системы гипофиз-щитовидная железа у подростков с бронхиальной астмой 80
3.6. Изучение функции системы гипофиз-гонады при бронхи альной астме у девочек 90
3.7. Изучение функции системы гипофиз-гонады при бронхи альной астме у мальчиков 103
3.8. Психологические особенности подростков с бронхиальной астмой 112
3.9. Прогностические критерии изменения тяжести течения бронхиальной астмы у подростков 116
Заключение 122
Выводы 141
Практические рекомендации 142
Список литературы
- Значение эндокринной системы в патогенезе бронхиальной астмы
- Методы клинического обследования больных
- Клиническая характеристика наблюдаемых больных атопической бронхиальной астмой
- Изучение функции системы гипофиз-гонады при бронхи альной астме у мальчиков
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время бронхиальная астма (БА) остается актуальной проблемой педиатрии ввиду большой распространенности среди детей (Балаболкин И.И., 1998; Дрожжев М.Е., 2002; Каганов С.Ю., 1999; Burney P.G., 2000; Pin I. et ah, 1999). Известно её влияние на функционирование многих систем организма, в том числе эндокринной (Беш Л.В., 1999; Вязникова М.Л., 1997; Зайдулова Г.М., 1999; Кахновский И.М. с соавт., 1995; Колосова Е.Г., 2003; Ландышев Ю.С. с соавт., 2000; Трофимов В.И. с соавт., 1991; Юхтина М.В., 1998). Дисфункции со стороны эндокринной системы описаны преимущественно у взрослых и недостаточно освещены у подростков, страдающих бронхиальной астмой. В ряде работ по изучению системы гипофиз-щитовидная железа у больных бронхиальной астмой не учитывалось легкое течение заболевания, не изучалась тиреотропная функция гипофиза и корреляционные связи с показателями физического и полового развития.
Несмотря на огромную значимость репродуктивного здоровья, в доступной нам литературе встретились немногочисленные исследования состояния системы гипофиз-гонады у детей с БА (Колосова Е.Г., 2003; Шилин Д.Е. с соавт., 2002; Юхтина М.В., 1998). Хотя, в результате изучения репродуктивной системы у взрослых всеми авторами (Григоренко А.А. с соавт., 1997; Даулетбаев Н.Б., 1995; Кагарлицкая В.А., 1991; Макаров И.Ю., 1995; Трофимов В.И. с соавт., 1991; Pauwels R., 1998; Scobeloff Е.М. et al., 1996) продемонстрировано неблагоприятное влияние на её функционирование тяжёлой или длительно протекающей БА.
Вместе с тем в России на современном этапе репродуктивное здоровье подростков остаётся одной из наиболее острых медико-социальных и демографических проблем, решение которой во многом зависит от сохранения и укрепления здоровья подрастающего поколения (Концепция охраны репродуктивного здоровья населения России на период 2000-2004 гг. и план мероприятий по ее реализации, 2000; Пестрикова Т.Ю. с соавт., 1999). Следует учесть, что именно подростковый период, сопровождаясь эндокринной и соматической перестройкой организма, является одним из ведущих этапов в жизни человека (Баранов А.А. с соавт., 2000), во многом определяющим прогноз бронхиальной астмы (Niggeman В. at al.,
і !'z'1 "Г~)
1992; Jenkins M. et al, 1994; Roorda R.J. et al., 1994). Известны различные способы прогнозирования неблагоприятных исходов бронхиальной астмы у детей (Besh L.V., 1999; Lieu Т.А. et al., 1998; Provotorov V.M. et al, 1997), включающие такие признаки, как пол, раннее начало заболевания, наличие атопических дерматитов, неадекватное лечение, злоупотребление антибиотиками, частота госпитализаций и другое. Изучение отклонений в гипофизарно-гонадной системе с целью определения прогноза течения бронхиальной астмы при переходе ребенка в пубертатный возраст проводится впервые.
Таким образом, представляется актуальным изучение
распространенности бронхиальной астмы, клинико-
эндокринологических особенностей течения заболевания у подростков, включая формирование гипофизарно-гонадной системы, прогнозирование тяжести течения бронхиальной астмы у подростков с целью выделения группы риска по утяжелению заболевания и проведения среди них мероприятий, предупреждающих развитие инвалидности.
Цели и задачи исследования. Целью работы явилась
разработка прогностических критериев изменения тяжести течения
бронхиальной астмы у подростков, используя клинико-
анамнестические, эндокринологические и психологические
параметры.
Для реализации цели поставлены следующие задачи:
1. Выявить распространенность и клинико-анамнестические
особенности течения БА в препубертатном и пубертатном
возрастных периодах, влияющие на тяжесть течения заболевания.
-
Установить активность гипофизарных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ, нролактина), гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) и тестостерона (ТСТ) при БА.
-
Выявить корреляционные связи функциональной активности эндокринной системы с физическим и половым развитием подростков.
-
Используя клинико-анамнестические, эндокринологические и психологические параметры, разработать прогностические критерии изменения тяжести течения БА у детей препубертатного и пубертатного возрастов.
. Научная новизна. На основании проведенных эпидемиологических исследований по опросникам программы «ISAAC» определена реальная распространенность БА среди подростков г. Благовещенска. Впервые в сравнительном аспекте изучены клинико-эндокринологические взаимоотношения при БА у детей в препубертатном и пубертатном возрастных периодах. Проведена комплексная оценка состояния системы гипофиз-гонады у подростков, страдающих БА, доказано влияние тяжелого течения БА на её становление. Определены прогностические критерии изменения тяжести течения БА при переходе ребенка в пубертатный возраст в зависимости от активности эндокринной системы и уровня физического развития подростков.
Практическая значимость. Полученные результаты исследования расширяют научные представления о функционировании эндокринной системы в подростковом возрасте у больных с БА. Предложена прогностическая таблица определения тяжести течения заболевания у детей препубертатного и пубертатного возраста, включающая анамнестические, клинические данные, результаты гормонального и психологического обследования. Предложены дискриминантные уравнения для определения изменения течения БА при переходе девушки или юноши в период пубертата, содержащие исследования гормонального статуса и уровень физического развития.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны и внедрены в практику рационализаторские предложения №1424 от 20.11.2003 «Исследование функции щитовидной железы для определения течения бронхиальной астмы у подростков», №1495 от 28.09.2004 «Исследование функции репродуктивной системы для определения течения бронхиальной астмы у подростков». Подана заявка на изобретение по способу прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы у подростков. Разработка способа позволила выделять группы риска по утяжелению заболевания среди подростков и проводить мероприятия, предупреждающие развитие инвалидности. Для врачей и студентов выпущены методические пособия «Оценка физического и полового развития подростков» (2003) и «Гормональная регуляция репродуктивной системы» (2004), методические рекомендации «Использование современных технологий при изучении
распространенности бронхиальной астмы у детей и подростков» (2004). Результаты проведенного исследования используются в работе отделений Детской муниципальной клинической больницы г. Благовещенска, в работе детских поликлиник, в учебном процессе на кафедре дегских болезней Амурской государственной медицинской академии.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-й, 3-й и 4-й региональных межвузовских научно-практических конференциях «Молодежь 21-го века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2001, 2002, 2003); на научно-практической конференции, посвященной 40-летию образования Детской муниципальной клинической больницы «Актуальные вопросы педиатрии» (Благовещенск, 2004); на заседаниях СНО по педиатрии.
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.
Основные положения, выносимые автором на защиту:
1. Наибольшее влияние на утяжеление течения БА оказывают
следующие клинико-анамнестические данные: отягощенный
наследственный анамнез, церебральная ишемия, перенесенный
бронхообструктивный синдром в раннем возрасте, социальное
неблагополучие в семье, сопутствующие заболевания нервной
системы и сочетанная соматическая патология.
2. При легком течении БА повышается активность системы
гипофиз-щитовидная железа, а при тяжелом течении - развивается
вторичный гипотиреоз. Гормоны щитовидной железы имеют прямую
корреляцию с показателями физического и полового развития
подростков.
3. При утяжелении течения Б А происходит снижение уровней ЛГ,
ФСГ, повышение пролактина и тестостерона у подростков с БА.
Прослеживаются прямые корреляционные связи гормонов
гипофизарно-гонадной системы с показателями физического и
полового развития подростков.
4. На основании использования клинико-анамнестических данных,
оценки физического развития подростка, его психологического и
гормонального статуса можно прогнозировать изменение тяжести
течения БА.
,4
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 263 источников, из них 137 отечественных и 126 - зарубежных. Работа выполнена в Амурской государственной медицинской академии (ректор - д.м.н., профессор В.А. Доровских), на кафедре детских болезней АГМА (зав. кафедрой - д.м.н., профессор А.Ф. Бабцева).
Значение эндокринной системы в патогенезе бронхиальной астмы
Достижения современной эндокринологии занимают одно из главных мест в копилке знаний о регулирующих системах организма. Любая функция клеток организма в целом зависит от комплекса гормонов, хотя главная роль может принадлежать одному из них [5, 44].
Синтез и секреция гормонов регулируются нервной системой или непосредственно, либо путём выделения других гормонов и гормональных факторов. Обнаружение регуляторных пептидов, общих как для нервной, так и для эндокринной системы вызвало эволюцию в наших представлениях о неврологии и эндокринологии [6]. Единство нервной и гуморальной регуляции в организме обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью гипофиза и гипоталамуса (ГПТ). Этот комплекс определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы [5]. Образующиеся в медиобазальном гипоталамусе либерины, статины (гонадолиберин, соматостатин и др.), нейротрансмиттеры (серотонин, субстанция Р и др.) по богатой сети кровеносных сосудов попадают в гипофизарную портальную систему и, взаимодействуя с клетками гипофиза, участвуют в синтезе гипофизотропных гормонов.
С открытием опиатных рецепторов в лимбической системе, ГПТ, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах появился новый класс «нейротрансмиттеров» (энкефалинов и эндорфинов), посредников между нервной, иммунной и эндокринными системами, что дало основание объединить их в функциональный «нейро-иммуно-эндокринный блок» [42, 62, 158, 164].
Это имело большое значение в развитии клинической аллергологии, поскольку рядом авторов были получены убедительные данные об участии 10 регуляторных пептидов, обнаруженных в лёгких человека, в патогенезе БА: в развитии нейрогенного воспаления и углублении хронического воспалительного процесса в бронхах [76, 170, 172, 178].
Очевидно, что при БА, всегда сопровождающейся хронической или острой гипоксией, состоянием стресса в момент приступа, происходит сбой в налаженной системе гомеостаза [61]. Эти нарушения, с одной стороны, могут иметь компенсаторный характер при лёгком течении болезни, а с другой стороны, отягощать тяжёлое течение заболевания своими необратимыми изменениями.
Интерес к изучению этой проблемы прослеживается на протяжении последних двух десятилетий. Рядом авторов были получены убедительные данные о роли нейроэндокринной регуляции гомеостаза при БА как у взрослых [56, 75, 91, 164], так и у детей [42, 67, 76].
Согласно современным представлениям, с периода раннего эмбриогенеза клеточная динамика находится под гормональным контролем, который снижает скорость появления новых антигенов на образующихся клетках иммунной систем, а участие гормонов в патогенезе БА осуществляется через воздействие на иммунную систему путём реализации антистрессорного эффекта и адекватной защитной реакции организма против антигена [116]. Оба эффекта осуществляются через системы: - Половые железы (гонадолиберин - пролактин, шотеинезирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон - тестостерон, прогестерон, эстрогены). При этом указанные системы оказывают регулирующий эффект как на уровне гуморального, так и клеточного иммунитета.
Участие гормонов системы гипофиз - надпочечники в патогенезе БА и её дисфункция при различной степени тяжести заболевания достаточно хорошо изучена у взрослых и детей [8, 29, 67, 76, 85]. Все авторы пришли к мнению, что в приступном периоде БА с лёгким и среднетяжелым течением наблюдается повышение функциональной активности коры надпочечников с нормализацией её в межприступный период, но при тяжёлом течении заболевания отмечается гипофункция коры надпочечников вплоть до развития хронической надпочечниковой недостаточности. Уменьшение функциональных резервов коры надпочечников сопровождается у больных снижением чувствительности некоторых тканей к воздействию глюкокортикоидов, уменьшением глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах, образованием сенсибилизированных лимфоцитов [8, 38, 85].
1.3. Роль гормонов щитовидной железы в патогенезе бронхиальной астмы и тиреоидные дисфункции у больных
Основные гормоны щитовидной железы: Т4 -тироксин и Т3 -трииодтиронин имеют большое значение в организме в процессе дифференцировки тканей и систем, в процессе регуляции функции эндокринных органов и соматическом развитии [13]. Кроме того, гормоны ЩЖ являются регуляторами и катализаторами иммунной системы, воздействуя преимущественно на гуморальный иммунитет [8, 14, 23, 57, 158, 164]. В работе Я.И. Жакова (1989) была показана высокая корреляционная зависимость ТТГ с Ig Е, цитохимическими показателями ферментного статуса эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов [42]. Таким образом, происходит участие системы гипофиз - ЩЖ в патогенезе БА. Помимо этого, биологическое действие тиреоидных гормонов чрезвычайно разнообразно при участии в окислительных процессах, регуляции скорости потребления кислорода, активности ферментативных систем в растущем организме и многом другом [129]. Следует учесть, что недостаточность йода в окружающей среде Амурской области делает наш регион эндемичным по распространению зоба среди населения любого возраста. Всё это подчеркивает актуальность изучения функционирования гипофиз-тиреоидной системы как в норме, так и при любой хронической патологии.
По данным В.К. Козлова с соавторами (2001) по мере ухудшения состояния здоровья школьников Приамурья снижается активность ЩЖ с наиболее выраженным уменьшением концентрации в крови свободных (биологически активных) фракций гормонов [61]. Между состоянием ЩЖ и характером течения БА многими исследователями отмечена тесная связь, но в большинстве своём у взрослых больных [27, 75, 123].
Сведения, полученные авторами не всегда однозначны и схожи, хотя многие исследователи склоняются к мнению, что состояние системы гипофиз-щитовидная железа, прежде всего, зависит от степени тяжести БА и длительности глюкокортикоидной терапии.
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что в приступном периоде при лёгком и среднетяжёлом течении болезни отмечается повышение функциональной активности ЩЖ, когда явления сенсибилизации и аллергии резко выражены. И этот процесс является целесообразной неспецифической реакцией организма, звеном в сложной цепи адаптационно-компенсаторных приспособлений нейрогуморальной защиты в условиях тяжёлого дыхательного стресса. По мере прогрессирования и присоединения осложнений у больных БА наблюдается истощение компенсаторных механизмов и снижение функциональной активности ЩЖ [8, 20, 54, 72]. Данные выводы были подтверждены при изучении морфофункционального состояния ЩЖ: дистрофические, атрофические и гиперпластические процессы в ЩЖ у больных Б А нарастают прямо пропорционально длительности заболевания [27].
Методы клинического обследования больных
Диагноз атопической БА у наблюдаемых нами детей устанавливали на основании изучения анамнестических данных, выявления факторов, способствующих и предрасполагающих к возникновению заболевания, провоцирующих возникновение приступа болезни, обобщения клинических проявлений патологического процесса, результатов клинико-лабораторных, биохимических, инструментальных, аллергологических и иммунологических исследований. При формулировании клинического диагноза использовали классификацию бронхиальной астмы у детей, рекомендованную рабочей группой экспертов Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [92].
Из общего числа наблюдаемых нами пациентов (76 детей) обследовано 40 мальчиков и 36 девочек. Всем детям выставлен диагноз атоническая БА. В таблице 6 обозначен возраст начала заболевания и его продолжительность у детей разного возраста.
Как видно из представленных в таблице данных, БА может начаться и в грудном, и в подростковом возрасте, но продолжительность заболевания у всех обследуемых больных составила 3 года и более. Можно считать, что этот факт повышает значимость выявленных отклонений в эндокринной системе, так как болезнь имеет относительно длительное течение у всех подростков.
Так, неблагополучное аллергенное окружение (печное отопление, повышенная влажность в жилых помещениях, наличие в доме животных, птиц, рыб, множество книг и другое) имели 53,9% семей независимо от степени тяжести БА. При детальном рассмотрении встречаемость 3-х и более факторов неблагополучия у одного ребенка составила 15,8% при легком течении болезни, 39,5% при среднетяжелом течении заболевания и 71,4% больных с тяжелой БА; выявлена достоверная положительная корреляция с тяжестью БА (г=0,36). Одним из факторов, наиболее отягощающим течение заболевания, можно считать сырость в жилых помещениях и наличие плесневого грибка, который присутствует в квартирах у 5,3% детей с легкой астмой, 13,9% - со среднетяжелой и у 21,4% детей с тяжелой БА. Следует отметить, что некоторые подростки с БА курили или продолжают курить после установления диагноза БА. У детей пубертатного возраста факт активного курения встречается немного чаще: у 6 подростков против 2 детей препубертатного возраста. Примечательно, что среди курящих детей двое юношей 15-16 лет имели тяжелое течение заболевания (28,6%), 4 подростка - среднетяжелое течение (16,7%) и 2 подростка - легкую степень тяжести БА (22,2%). Кроме того, замечено, что курят, в основном, дети из социально неблагополучных семей. Пассивное курение среди детей распространено шире: такая ситуация складывается в семьях 31,6% детей с легкой, 41,8% со среднетяжелой и в 35,7% подростков с тяжелой БА. 34,2% больных детей имели неблагополучный социальный анамнез (неполная или многодетная семья, вредные привычки родителей, низкое материальное обеспечение и другое), что многими авторами расценивается как фактор риска раннего неблагоприятного исхода БА [82, 93, 145, 183, 242]. С этими проблемами сталкиваются дети любого возраста и с различным течением заболевания, но всё же при легком течении БА отмечено социальное неблагополучие в 5 семьях (26,3%), при среднетяжелом течении — в 14 семьях (32,6%) и при тяжелом течении - у 7 детей (50%); выявлена положительная корреляция со степенью тяжести БА (г=0,23), У подростков пубертатного возраста с тяжелым течением БА несколько чаще отмечены неполные семьи (воспитание матерью), непростые отношения с отчимом и вредные привычки в семье (курение родителей и самих подростков). Низкий материальный доход можно считать самым значимым фактором социального неблагополучия, влияющим на тяжесть течения астмы. Это характерно для 5,3% детей с легкой БА, 20,9% детей - со среднетяжелой и 42,9% подростков с тяжелой астмой (р 0,01, г=0,29). Частые конфликты в семье отмечены в 2 семьях детей с легкой БА (10,5%), в 6 семьях подростков со среднетяжелой БА (13,9%) и у 3-х детей с тяжелой БА (21,4%). Неполная семья встречается у 2-х (10,5%) детей с легкой БА, у 6 (13,9%) — со среднетяжелой и у 2-х (14,3) детей -с тяжелой БА.
При анализе течения беременности и родов у матерей больных БА детей выявлены следующие особенности, представленные в таблице 7. Таблица 7
Как следует из табл. 7, при всех формах заболевания наиболее часто перинатальный период осложнялся гипоксическими состояниями плода и новорожденного, ранними и поздними токсикозами беременных, воздействием никотиновой интоксикации и патологическим течением родов. При тяжелой БА осложненное течение беременности и родов встречалось в анамнезе у всех обследуемых детей. Наиболее значимые прямые корреляции выявлены между тяжестью БА и ХВУГ плода (г=0,46), курением матери (г=0,37) и неблагополучным течением родов (г=0,39).
Результаты, представленные в таблице, показывают, что только 1/3 всех детей, страдающих БА (28,9%) находились на естественном вскармливании до 1 года. Причем доля детей, получавших грудное молоко более 3-х месяцев была наименьшей в группе больных с тяжелой формой БА: при легком течении БА на раннем искусственном вскармливании находилось 10,5% детей, при среднетяжелом течении - 32,5%, при тяжелом течении - 71,4% детей (р 0,01 по сравнению с Б А легкого течения); корреляция со степенью тяжести Б А прямая средней силы: г=0,40.
Частота встречаемости церебральной ишемии гипоксического и геморрагического генеза у детей с легкой БА составила 26,3%, со среднетяжёлой - 55,9%, а при тяжелом течении - 85,7% (р 0,01 по сравнению с БА легкого течения). То есть, у половины детей больных БА (-54%), в анамнезе имеются указания на перенесенное поражение центральной нервной системы, которое проявлялось у детей преимущественно в виде гипертензионно-гидроцефального синдрома, синдрома вегето-висцеральных дисфункций и задержки речевого развития. При этом при нарастании степени тяжести БА прямо пропорционально увеличивается число детей с диагнозом церебральной ишемии: г=0,37.
Среди детей с легким течением БА в 42,1% случаев встречались проявления пищевой аллергии в период раннего возраста в виде аллергического диатеза и атопического дерматита. При среднетяжелом течении заболевания - в 86% случаев (р 0,01), а при тяжёлой БА пищевая аллергия наблюдалась у всех обследуемых детей (р 0,01 по сравнению с БА легкого течения). Таким образом, проявления пищевой аллергии в период раннего возраста отмечены у 77,6% детей (п=59). Нами выявлена слабая прямая корреляция между переводом ребенка на раннее искусственное вскармливание и проявлениями пищевой аллергии в период раннего возраста (г=0,25).
Клиническая характеристика наблюдаемых больных атопической бронхиальной астмой
В норме, концентрация ЛГ во II фазе менструального цикла превышает уровень базальной секреции гормона девочек препубертатного возраста примерно в 1,5-4 раза [62, 99]. Такая же закономерность прослеживается и в нашем исследовании среди девочек контрольной группы: в пубертатном возрасте во II фазе менструального цикла (N=10) уровень Л Г составляет 10,34±0,71 мМЕ/мл (р 0,001 в сравнении с уровнем гормона в I фазу), а у девочек препубертатного возраста в контрольной группе концентрация этого гормона равна 5,01 ±0,43 мМЕ/мл (р 0,001 по сравнению с периодом пубертата). В то же время в общей группе девушек пубертатного возраста с БА в лютеиновой фазе цикла (N=7) уровень ЛГ составил 6,1±1,36 мМЕ/мл, что не имеет различий с группой девочек в препубертатном возрасте (р 0,05). У двух девушек 15 и 16 лет с тяжелым течением БА на фоне отсутствия менструаций количество в крови ЛГ составило 1,4 ± 0,5 мМЕ/мл, что соответствует уровню гормона при тяжелой БА в период препубертата.
Относительно девушек контрольной группы при нарастании степени тяжести БА количество ФСГ у больных детей постепенно достоверно снижается. По литературным данным базальный уровень ФСГ в пубертатном периоде увеличивается по сравнению с результатами девочек препубертатного возраста примерно в 2-4,5 раза [58, 62, 117, 247]. В нашей работе у девочек контрольной группы концентрация ФСГ при переходе в пубертатный период достоверно увеличивается примерно в 2 раза (р 0,001). В тоже время в общей группе девушек с БА в пубертатном возрасте не происходит заметного увеличения количества ФСГ (р 0,05) по сравнению с неменструирующими девочками. Для наглядности описанных данных представлен рисунок 11.
В норме уровень фолликулостимулирутощего гормона в 1-ю фолликулярную фазу менструального цикла немного выше, чем в лютеиновую фазу цикла [58, 62, 117, 247], по результатам исследования других авторов [99]-наоборот, но, в целом, характерна довольно монотонная секреция этого гормона [221]. Среди девочек контрольной группы прослеживается такая же закономерность: в пубертатном возрасте в I фазе менструального цикла (N=10) уровень ФСГ составляет 8,29±0,72 МЕ/л, а во II фазе цикла (N=10) - 8,13±0,60 МЕ/л (р 0,05). Такие же тенденции выявлены в общей группе девушек пубертатного возраста с БА: в фолликулярной фазе менструального цикла (N=10) уровень ФСГ составляет 5,49±0,6 МЕ/л, а в лютеиновой фазе цикла (N=7) - 5,37±0,85 МЕ/л (р 0,001 по сравнению с контрольной группой), что примерно соответствует данным девочек в препубертатном возрасте (р 0,05). У двух девушек 15 и 16 лет с тяжелым течением БА на фоне отсутствия менструаций количество в крови ФСГ составило 2,7±0,4 МЕ/л. Эти результаты продемонстрированы на рисунке 15.
Следует отметить, что выработка гипофизом пролактина достоверно отличается у девушек контрольной группы от больных БА только при тяжелом течении заболевания. Можно заметить тенденцию к увеличению концентрации этого гормона при утяжелении астмы.
В сравнении с группой девочек препубертатного возраста количество пролактина достоверно повышается во всех группах. Для наглядности описанных данных представлен рисунок 13.
Если проследить характер изменения уровня пролактина в зависимости от фазы менструального цикла, то получатся результаты, продемонстрированные на рисунке 14.
В пубертатный период дальнейшее созревание репродуктивной системы определяется переходом к характеру ее функционирования по «зрелому» образцу — переход от ановуляторного к овуляторному циклу, что проявляется повышением уровня пролактина, особенно во второй фазе менструального цикла [13, 34, 117].
Среди гормонов системы гипофиз-гонады выявлена сильная положительная корреляция ЛГ и ФСГ: г= 0,83, оба гонадотропных гормона достоверно снижаются по мере утяжеления течения БА.
Важно проследить взаимоотношения между гонадотропными гормонами гипофиза с физическим и половым развитием детей с БА. Так как мы отмечали ранее признаки ускорения физического развития больных с легкой БА и отставания развития при тяжелой БА, предположительно участие в этой патологии не только гормонов щитовидной железы, но и гормонов репродуктивной системы.
На физическое развитие девочек с БА, преимущественно на рост и в меньшей степени на массу тела оказывают положительное влияние ЛГ и ФСГ. Это влияние, вероятно, реализуется косвенно через выработку яичниками эстрогенов под контролем гонадотропных гормонов, обладающими анаболическими свойствами. Значения окружности грудной клетки у девочек разных возрастных групп и при различной степени тяжести БА изменяются разнонаправлено, видимо, поэтому здесь не удается выявить четкие корреляционные взаимоотношения с гонадотропными гормонами.
При анализе коэффициента корреляции между гормонами системы гипофиз-гонады и показателями полового развития определяется положительная взаимосвязь ЛГ и ФСГ в препубертатном возрасте со степенью развития молочных желез: соответственно г=0,48 и г=0,67. У девушек периода пубертата положительная связь средней силы со степенью развития молочных желез сохраняется только у ЛГ: г=0,48. Именно указанные гормоны обеспечивают выработку эстрогенов, регулирующих развитие грудных желез, а на процессы оволосения влияют преимущественно андрогены.
Обобщая результаты исследования системы гипофиз-гонады, можно прийти к заключению, что при БА у девушек пубертатного возраста сохраняется циклическая секреция гормонов гипофиза, что делает возможным возникновение менархе и наличие менструаций в подростковом возрасте. Однако, уровень этой секреции по сравнению с девушками контрольной группы достоверно ниже в пубертатном возрасте в отношении ФСГ и ЛГ. Данные изменения в большей степени касаются уровня ЛГ, что, возможно, будет приводить к нарушению образования и функционирования желтого тела и возникновению ановуляторных циклов в дальнейшем, а это может являться одной из причин бесплодия. Указанные изменения отчетливо видны при тяжелой БА, которая, негативно отражаясь на секреции указанных гормонов, вызывает в ряде случаев задержку полового и физического развития. Основными клиническими проявлениями задержки полового развития являлись нарушения менструальной функции по типу первичной аменореи, позднего менархе, отставания развития вторичных половых признаков.
Изучение функции системы гипофиз-гонады при бронхи альной астме у мальчиков
Мы провели исследование состояния репродуктивной системы путем определения гонадотропных гормонов гипофиза ЛГ, ФСГ; кроме того, пролактина у девочек и тестостерона у мальчиков. Поскольку выявленные изменения в физическом и половом развитии подростков с БА, не могут происходить без участия половых гормонов, представлялось целесообразным изучить взаимодействия в системе гипофиз-гонады. Кроме того, одной из задач исследования являлось установление взаимосвязи клинического течения БА с формированием репродуктивной системы в подростковом возрасте. Нами обнаружен ряд патологических отклонений содержания гормонов, как у девочек, так и у мальчиков, начиная с препубертатного возраста, которые усугубляются по мере взросления детей и утяжеления течения БА. У девочек периода препубертата мы выявили достоверно низкие значения ЛГ по сравнению с контрольной группой. При нарастании тяжести заболевания концентрация гормона постепенно уменьшалась. Со стороны выработки гипофизом ФСГ выявлена тенденция к увеличению его количества при легком и среднетяжелом течении заболевания и снижение концентрации гормона ниже контрольного уровня при тяжелой БА. При этом значения ФСГ практически во всех случаях выше чем уровень ЛГ, что нарушает соотношение ЛГ/ФСГ, которое у здоровых девочек равно 1,2±0,02, а у девочек с БА - 0,55±0,08 (р 0,001). Уровень пролактина у больных девочек выше, чем в группе контроля и с утяжелением течения БА достоверно повышается. Подобные данные у девочек в препубертатном возрасте относительно гормонов ЛГ и ФСГ описаны в работе Колосовой Е.Г. (2003) [63].
Таким образом, выявленные у девочек препубертатного возраста гормональные отклонения даже при отсутствии внешних признаков задержки полового развития приведут к патологии репродуктивной системы в период пубертата. Кроме того, они будут способствовать отставанию девочек в физическом развитии, так как мы отмечаем положительные корреляционные связи ЛГ и ФСГ с ростом (соответственно г=0,69 и 0,49).
Пубертатный период характеризуется активацией центрального и периферического звена репродуктивной системы с повышенной чувствительностью к действию неблагоприятных факторов внешней среды. Этот период определяет гинекологическое и эндокринное здоровье будущей женщины-матери. Результаты нашего исследования показали значительные нарушения гормонального фона у девушек с БА, а именно: в период пубертата не происходит достоверного увеличения концентрации ЛГ и ФСГ по сравнению с неменструирующими девочками. У больных БА девушек количество ЛГ и ФСГ достоверно ниже, чем в контрольной группе, с нарастанием степени тяжести заболевания выявленные нарушения усугубляются. При БА сохраняется цикличность выброса гормонов в кровь в зависимости от фазы менструального цикла, но уровень ЛГ в лютеиновую фазу цикла меньше, а ФСГ примерно равен значениям девочек препубертатного возраста. На фоне отсутствия менструаций у 2-х девушек пубертатного возраста значения этих гормонов очень низкие, а уровень пролактина достоверно не отличается от неменструирующих девочек 8-12 лет. Выработка гипофизом пролактина достоверно отличается у девушек контрольной группы от больных БА только при тяжелом течении заболевания. Можно заметить тенденцию к увеличению концентрации этого гормона при утяжелении астмы.
В исследовании Е.Г. Колосовой (2003) у девушек пубертатного возраста тоже выявлены достоверно низкие значения ЛГ и ФСГ по сравнению с группой контроля, концентрация ФСГ меньше, чем у здоровых девочек препубертатного возраста [63]. Однако пролактин также имеет тенденцию к снижению, а по нашим сведениям - к повышению. Мы получили данные аналогичные исследованиям Д.Е. Шилина (2002), свидетельствующие о том, что гиперпролактинемию, достоверную при тяжелом течении БА, можно расценить как вторичную, являющуюся проявлением тиреоидной недостаточности, которая так же достоверно встречается у детей с тяжелой БА [132]. Среди гормонов гипофиз-тиреоидной и репродуктивной системы отмечается отрицательная связь средней силы между пролактином и трииодтиронином: в препубертатпом периоде г= - 0,57, в пубертатном возрасте г= - 0,63. Возможно, лактотропный статус будет самостоятельно нормализоваться при компенсации гипотиреоза. Изменение уровня пролактина, по литературным данным [13, 62], может тормозить секрецию эстрогенов, ингибировать секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и отчасти обуславливать ановуляторность циклов. В то же время и в контрольной группе девушек не отмечается достоверное повышение пролактина во второй фазе цикла, что свидетельствует об отсутствии овуляторных циклов у многих здоровых девушек в этом возрасте. Патологическое течение периода полового созревания является непосредственной причиной нарушений генеративной функции. Кроме того, изучаемые гормоны опосредованно (через эстрогены гонад) влияют на рост и формирование костей скелета и мышечной массы, а их дефицит соответственно приводит к задержке физического развития у девушек с тяжелой БА. Это подтверждается установлением прямых корреляционных взаимоотношений между ЛГ и ростом в препубертатном и пубертатном возрасте (соответственно г=0,69 и 0,49), между ФСГ и ростом в обоих группах (соответственно г=0,49 и 0,47), между ЛГ, ФСГ и массой тела в период пубертата (соответственно 1=0,49 и 0,48). Также на процессы задержки роста у детей с тяжелой БА может влиять периодическое назначение глюкокортикоидов для купирования приступов, поскольку известен катаболический эффект этих гормонов, стимулирующих распад цитоплазматических белков. На формирование вторичных половых признаков изучаемые гормоны оказывают меньшее воздействие, прямые корреляционные связи ЛГ и ФСГ в препубертатном возрасте отмечены со степенью развития молочных желез: соответственно г=0,48 и г=0,67. У девушек периода пубертата положительная связь средней силы со степенью развития молочных желез сохраняется только у ЛГ: г 0,48. Именно указанные гормоны обеспечивают выработку эстрогенов, регулирующих развитие грудных желез, а на процессы оволосения (которые большей частью нарушаются при задержке полового развития) влияют преимущественно андрогени.
Немаловажное значение в генезе выявленных отклонений репродуктивной системы имеет кислородное голодание тканей мозга, сопровождающее обострение астмы и приводящее, с одной стороны к нарушению выработки гонадотропных гормонов, а с другой стороны — к нарушениям функционирования системы гипофиз-щитовидная железа. Известно, что на особенности менструальной функции влияют различные психогенные факторы путём воздействия на миндалевидные ядра и лимбическую систему коры головного мозга. Поэтому различного рода нарушения менструальной функции у девочек, страдающих БА можно объяснить, помимо прочего, выявленными особенностями психоэмоционального статуса в подростковом периоде.
