Введение к работе
Актуальность проблемы. Ювенильный ревматоидный артрит представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии со сложным иммуноагрессивным патогенезом Ведущим в картине болезни является прогрессирующий суставной синдром, который вызывает ухудшение качества жизни больного ребенка и высокую вероятность ранней инвалидиза-ции (Алексеева Е И , Шахбазян И Е , 2004, Кузьмина Н Н , Шайков А В , 2000, Prieur А М , Petti R Е , 1993)
Наиболее неблагоприятным течением отличаются системные варианты ювенильного ревматоидного артрита (Шахбазян И Е , 1979, Алексеева Е И , 2004) В связи с этим разработка эффективных методов их лечения является одной из актуальных проблем современной ревматологии
Стратегически обоснованным в настоящее время является раннее назначение базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов, ведущие позиции среди которых занимает метотрексат, выступая в качестве эталона противоревматической терапии (Кузьмина Н Н , 2000, Алексеева Е И , Шахбазян И Е , 2004, Singsen В Н , 1997, Passo М Н , 1998, Cron R Q , 1999, Cassidi J Т , Petty R Е , 2002)
Несмотря на довольно значительный опыт клинического применения метотрексата при ювенильном ревматоидном артрите, накопленный за последнее десятилетие, вопрос о тактике его использования как препарата «первого ряда» пока остается дискуссионным (Mahoney Н D , Shuster J J , Lauer S J , 1998)
Использование агрессивного лечения с применением пульс-терапии базисными препаратами (в том числе метотрексатом) диктует необходимость оценки ее эффективности в сравнительных исследованиях (EL-Gabalawy Н D , Lipsky Р Е, 2003) В ревматологии имеется единичный опыт пульс-терапии метотрексатом у больных системной формой ревматоидного артрита, в том числе у детей (Totokawa S , Furuya Т , Kashiwzaki S , 1997)
Применение метотрексата показало как несомненные его достоинства, так и побочные эффекты Данные о частоте побочных реакций противоречивы, но развитие серьезных осложнений при использовании препарата в рекомендуемых дозах встречается редко (Ravelli A et al, 1995, Gottlieb В S et al, 1997, Lin Y H et al, 2000) В литературе описано отрицательное влияние метотрексата на печень, но исследования на гистологическом уровне крайне редки, а у детей данный вопрос вообще не изучен
В связи с вышесказанным, исследование результатов использования метотрексата в пульсовом режиме, с последующим переходом на перораль-ный прием является актуальным
Цель исследования Улучшение результатов лечения системных форм ювенильного ревматоидного артрита при использовании высоких доз метотрексата с глюкокортикоидами
Задачи исследования:
Изучить распространенность, заболеваемость и структуру ювенильного ревматоидного артрита в г Новокузнецке
Определить эффективность высоких доз метотрексата и циклофос-фана в комбинации с глюкокортикоидами в стартовой терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита
Установить эффективность метотрексата и циклофосфана в поддерживающей терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита на основании длительного (не менее 3-х лет) наблюдения
Выявить побочные эффекты комбинированной терапии (метотрексат + глюкокортикоиды и циклофосфан + глюкокортикоиды)
Оценить влияние длительного применения метотрексата на печень на основании гистологических исследований
Научная новизна. Впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности пульсовых доз метотрексата и циклофосфана в комбинации с глюкокортикоидами при системных вариантах ювенильного ревматоидного артрита, основанное на длительном (более 3 лет) динамическом наблюдении клинических и лабораторных показателей
Установлено, что максимально допустимыми сроками ожидаемого эффекта терапии метотрексата являются первые 6 месяцев В случае его неэффективности показана интенсификация терапии
В сравнительном лонгитюдном исследовании пульсовых доз циклофосфана и метотрексата в сочетании с глюкокортикоидами доказана большая эффективность и безопасность использования схемы метотрексат н глюко кортикоиды
Впервые на значительном материале пункционных биопсий печени изучены морфологические изменения при многолетнем использовании метотрексата и установлено, что они не связаны с проводимой терапией и не являются основанием ее отмены
Практическая значимость. Изучены современные особенности клинического течения и лабораторные изменения, характерные для системной формы ювенильного ревматоидною артрита
Подтверждена эффективность стартовой пульс-терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита комбинацией метотрексат или циклофосфан + глюкокортикоиды и обоснованы преимущества использования в комбинации метотрексата
Показано, что внутривенное введение метотрексата позволяет более эффективно контролировать течение системной формы ювенильного ревматоидного артрита (быстрее достигается и пролонгируется ремиссия, уменьшается кратность рецидивов) и максимально снизить или отменить поддерживающие дозы глюкокортикоидов
Длительная терапия высокими дозами метотрексата сопровождается минимальным количеством побочных эффектов
Положения, выносимые на зашнгу. Системные варианты относятся к редкой ревматической патолоіии в детском возрасте и в структуре юве-нильного ревматоидного артрита Южного Кузбасса составляют 20%
Использование в стартовой комбинированной пульс-терапии метот-рексага или циклофосфана + глгококортикоида позволяет добиться клинической ремиссии Включение метотрексата в комбинированную пульс-терапию с последующим переходом на пероральный прием ускоряет наступление ремиссии па 1,2 месяцев, увеличивает ее продолжительность на 8,4 месяцев и снижает частоту рецидивов в 1,7 раза
Терапия метотрексаюм вызывает меньшее число побочных эффектов и большую приверженность к ней больных Длительный прием метотрексата вызывает изменения в ткани печени, основным из которых является фиброз различной степени выраженности Данные изменения не требуют отмены препарата
Внедрение результатов диссертации. Результаты, полученные в работе, используются в учебном процессе кафедры педиатрии с курсом неона-тологии ГОУ ДІЮ «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», а также в клинической практике педиатрическої о отделения МЛПУ «Детская городская клиническая больница №4» г Новокузнецка, МЛПУ «Зональный перинатальный центр» г Новокузнецка, педиатрического отделения МЛПУ «Детская больница» г Прокопьевска
Апробация работы. Маїериальї диссертационного исследования докладывались на Четвертой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, г Абакан, 2004, Научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», г Новосибирск, 2004, заседании городского общества педиатров г Новокузнецка, 2004, заседании ученого совета ГОУ ДГЮ «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», г Новокузнецк, 2006, заседании проблемной комиссии ГОУ ВПО «Красноярская ГМА Росздрава», г Красноярск, 2006
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ
Объем н структура диссертации Диссертация изложена на 105 страницах машинописної о текста, включает введение, обзор литературы, главы собсівенньїх исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации Иллюстрирована 27 таблицами и 12 рисунками Библиография включает 224 источника (60 на русском и 164 на иностранных языках)
