Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: Современные представления о механизмах развития, клинике и принципах лечения ограниченной склеродермии 11
1.1. Этиология и патогенез 11
1.2. Клиническая картина ограниченной склеродермии 14
1.3. Клинические методы оценки склеродермического процесса 21
1.4. Принципы патогенетической терапии склеродермии 23
1.4.1. Антифиброзная терапия 23
1.4.2. Противовоспалительные и иммуносупрессивные средства 26
1.4.3. Другие болезнь - модифицирующие средства 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
Глава 3. Клиническая характеристика больных 43
3.1. Анализ анамнеза жизни. Преморбидный статус 43
3.2. Дебют склеродермии 47
3.3. Клиническая характеристика больных на момент настоящего исследования (назначения терапии) 50
3.4. Лечение до назначения базисной терапии 55
3.5. Показания к назначению базисной терапии 56
Глава 4. Результаты собственного исследования 60
4.1. Эффективность терапии метотрексатом различных форм ограниченной склеродермии 60
4.1.1 Монотерапия метотрексатом 60
4.1.2 Сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами 72
4.2 Эффективность терапии Д-пеницилламином различных форм ограниченной склеродермии 83
4.2.1 Монотерапия Д-пеницилламином 83
4.2.2 Сочетанная терапия Д-пеницилламина с глюкокортикоидами 93
Глава 5. Дифференцированные подходы к назначению базисной терапии с учетом клинических форм ограниченной склеродермии 103
5.1. Сравнение динамики местной активности 103
5.2. Сравнение темпа снижения индекса фиброза и кожного счета 104
5.3. Динамика лабораторных показателей активности на фоне базисной терапии 106
5.4. Сравнение эффективности методов базисной терапии с учетом форм ОСД 108
Заключение 124
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список литературы 140
- Клиническая картина ограниченной склеродермии
- Клиническая характеристика больных на момент настоящего исследования (назначения терапии)
- Сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами
- Сравнение эффективности методов базисной терапии с учетом форм ОСД
Введение к работе
Ограниченная склеродермия (ОСД) представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи, подкожной клетчатки, мышц и нередко костной ткани [9,11].
Распространенность ограниченной склеродермией у взрослых составляет
2,7 случаев на 100000 популяции, из них на детский возраст приходиться 34%-
40% [114, 165, 167, 168]. Причем частота в детском возрасте в десять раз чаще
чем системная красная волчанка [7, 8, 17]. Настоящая работа является
продолжением научных и практических исследований на кафедре детских
болезней ММА им. И.М. Сеченова в области изучения клиники, течения,
лечения склеродермии у детей (Исаева Л.А., Уварова Н.Н., Федосеева Н.А.,
Левина С.Г., Рябова Т.В., Осминина М.К.). В детском возрасте при
склеродермии в целом достоверно чаще встречаются линейные формы, для
которых характерно агрессивное течение с вовлечением глубоких тканей
вплоть до развития деструкции и деформации костей. К таким тяжелым
формам относятся: склеродермия лица по типу «удар саблей», для которой
характерно быстрое развитие атрофии костной ткани черепа с формированием
тяжелых косметических дефектов, склеродермия протекающая по гемитипу с
преимущественной локализацией очагов на конечностях, которые часто
приводят к развитию сухожильно-мышечных контрактур и нарушению роста
конечностей, что является частой причиной инвалидизации [2, 5, 22, 34, 42, 43,
72, 163, 164, 165]. До сих пор практикующие врачи нередко рассматривают
ограниченную склеродермию как кожное заболевание и соответственно
акцентируют внимание на местной терапии [4, 7, 8, 13, 14, 24], что обычно не
препятствует прогрессированию заболевания. Также в отечественной медицине
с поддержки дерматологов в качестве базисного препарата широко используют
антибиотики пенициллинового ряда в виде инъекций, которые при тяжелых
формах ОСД не только не останавливают склеродермический процесс, но
нередко провоцируют прогресс заболевания, приводя к развитию грубых
косметических и функциональных дефектов. Поэтому особенно важно
назначение эффективной терапии на ранних сроках болезни. В последние годы появилось много исследований по изучению патогенеза ОСД и выявлено много схожих патогенетических звеньев с системной склеродермией. Таким образом, и взгляды на терапию ограниченной склеродермии изменились в пользу необходимости применения «болезнь-модифицирующих» средств.
До настоящего времени не существует общепринятой схемы терапии склеродермии, особенно при ограниченных формах, в том числе у детей. В отечественной медицине на сегодняшний день одним из широко применяемых препаратов для лечения ограниченных форм склеродермии является Д-пеницилламин (ДП) [17, 18, 19, 35, 53, 54, 55]. Предпосылкой для использования ДП является его многостороннее воздействие на метаболизм коллагена, прежде всего его антифиброзное воздействие [67, 134]. Д-пеницилламин используется в лечении склеродермии на протяжении многих лет, вместе с тем до настоящего времени нет единого мнения, о его эффективности, как при лечении системных, так и ограниченных форм склеродермии. В последнее время все большее значение в лечении системной склеродермии приобретают цитостатические иммунодепрессанты, в частности метотрексат, положительный эффект на кожный процесс которого привел к тому, что данный препарат стали назначать при ограниченной склеродермии [28, 29, 38, 42, 43, 165]. В настоящее время, несмотря на широкое применение ревматологами МТ для лечения склеродермии, существуют лишь пять исследований, посвященных оценке эффективности метотрексата (МТ) в терапии ограниченной склеродермии [50, 56, 62, 71, 97, 113, 153]. Следует отметить, что оценка эффективности терапии проводилась на малом количестве пациентов от 9 до 34 с максимальным сроком наблюдения до 2 лет. В основном изучалась эффективность сочетанной терапии МТ с глюкокортикоидами (ГК), эффективность в виде монотерапии оценивалась только в одном исследовании всего на 9 пациентах.
Таким образом, в настоящий момент не сформулированы четкие показания к назначению той или иной базисной терапии при различных формах
7 ограниченной склеродермии. Все вышеизложенное определяет необходимость изучения эффективности различных методов базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.
Цель планируемого исследования: Разработать дифференцированный подход к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии у детей. Задачи исследования:
1. Разработать комплексную клиническую оценку склеродермического процесса
с определением местной активности, индекса фиброза, кожного счета, глубины
распространения при ограниченной склеродермии для объективной оценки за
эффективностью терапии.
2. Определить показания к назначению базисной терапии при ограниченной
склеродермии.
Оценить эффективность и безопасность лечения метотрексатом в дозе 10 мг на кв.м. в неделю в виде моно -, и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.
Оценить эффективность и безопасность лечения Д-пеницилламином в виде моно-, и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.
Разработать алгоритм назначения базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.
Научная новизна
Впервые разработан комплексный клинический метод оценки
склеродермического процесса для всех форм ОСД объективно отражающий
основные признаки заболевания, такие как степень местной активности,
выраженность фиброзно-склеротического процесса, глубину
склеродермического процессса. Впервые в отечественной педиатрической практике на основании проведенного анализа клинического течения, анамнеза с использованием разработанной клинической оценки склеродермического процесса на репрезентативной группе больных доказана необходимость применения базисных препаратов в терапии ограниченных форм склеродермии.
8 Впервые в отечественной практике проведена оценка эффективности и безопасности метотрексата у детей и доказана целесообразность его применения при бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных формах ОСД с выраженной местной активностью и невыраженными фиброзно-склеротическими процессами. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных формах ОСД с выраженной местной активностью эффективна сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами. Впервые в педиатрической практике доказана терапевтическая эффективность Д-пеницилламина в виде монотерапии при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами эффективно сочетание Д-пеницилламина с глюкокортикоидами. Практическая ценность
Разработан клинический метод оценки склеродермического процесса ОСД, достаточно простой в применении, который может быть использован в практической медицине. Разработаны показания и противопоказания к назначению метотрексата в виде моно- и сочетанной терапии с ГК, также Д-пеницилламина в виде моно- и сочетанной терапии с ГК с учетом клинической формы, выраженности местной активности, фиброзно-склеротических процессов и глубины распространения склеродермического процесса.
Внедрение Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения системных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.
9 Основные положения, выносимые на защиту:
1. Назначение базисной терапии необходимо при ограниченной склеродермии в
случае неэффективности предшествующей местной терапии в течение 3
месяцев, и пациентам с выраженной местной активностью, с выраженными
фиброзно-склеротическими процессами с вовлечением подкожно-жировой
клетчатки, мышц, фасций, сухожилий и костной ткани. Эффективность
базисной терапии в определенной степени зависит от клинической формы
ограниченной склеродермии, от сроков назначения базисной терапии, от
выраженности фиброзно-склеротических процессов, от глубины вовлечения
тканей в склеродермический процесс.
При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженной местной активностью, и с невыраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи базисным препаратом выбора является метотрексат. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани и при распространенных формах склеродермии с выраженной местной активностью целесообразно сочетать лечение метотрексата с глюкокортикоидами.
При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженным фиброзом кожи при условии отсутствия местной активности, базисным препаратом выбора является Д-пеницилламин. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани при наличии выраженного фиброзно-склеротического процесса и при распространенной форме склеродермии с выраженными фиброзно-склеротическими процессами целесообразно сочетать лечение Д-пеницилламина с глюкокортикоидами.
Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.
10 Апробация работы.
Материалы представлены на научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики» в свете реализации национального проекта здоровье «от простого к сложному», в июне 2007 года. Публикации: материалы диссертации отражены в 8 печатных работах. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст иллюстрирован 46 таблицами, 13 графиками и 19 диаграммами. Список литературы включает 169 источников.
Клиническая картина ограниченной склеродермии
При ограниченной склеродермии также характерно нарушение функции Т - клеточного звена. На начальном этапе как при системной склеродермии в коже вокруг сосудов образуются инфильтраты, состоящие из активированных Т-лимфоцитов [70, 76, 83, 99, 124, 126, 146]. Главным образом возникает дисбаланс в иммунной системе с угнетением функции Т-хелперов и активацией Т-супрессоров, которые выделяют фиброгенетические цитокины, способствующие активации фибробластов, такие как, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и тканевые факторы роста PDF, bFGF, TGF-b [64, 80, 98, 100, 105]. Также, в последние годы выявляются так называемые растворимые молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, растворимый E-selectin, присутствие которых характеризует активность заболевания. Кроме этого, выявляют поверхностные растворимые антигены лимфоцитов, таких как CD23, CD4, CD8, sCD30, которые являются маркерами иммунной активности заболевания [86, 95, 124, 155]. Таким образом, все вышесказанное подтверждает иммунный механизм развития ограниченной склеродермии.
В последние годы появились исследования об участии эстрогенов и прогестерона, а также некоторых других гормонов в реакциях синтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани [3, 7, 9, 155]. Особое патогенетическое значение при склеродермии придают изменениям микроциркуляции. В их основе лежат поражения преимущественно стенок мелких артерий, артериол и капилляров, пролиферация и деструкция эндотелия, гиперплазия интимы [63, 119]. Среди факторов риска имеется наследственная предрасположенность, о чем свидетельствуют случаи склеродермии у близнецов, а также у членов одной семьи, отмечена высокая частота выявления антигенов гистосовместимости: DR 3, DR 5, А9, В27 [7, 8, 9, 42, 126, 155]. По данным Furst А. 2004 коренные индейцы штата Оклахома в 8 раз чаще болеют склеродермией, чем другие жители Соединенных Штатов. Также более подвержены данной болезни чернокожие люди, они чаще заболевают в детском возрасте и имеют более распространенный процесс по сравнению с белокожими. Однако, в ходе исследования установлено, что всего 6% близнецов одновременно болеют склеродермией, и это недостаточно высокий процент заболеваемости среди близнецов, чтобы утверждать чисто генетическую этиологию болезни [7, 155]. В последние годы все более актуальной становится теория развития возникновения заболевания связанная с так называемым «микрохеризмом клеток», что представляет собой развитие «склеродермоподобных» проявлений у некоторых пациентов после пересадки костного мозга. Также, связывают развитие склеродермии у женщин на фоне длительной персистенции в организме фетальных клеток, что подтверждается выявлением ДНК к Y-хромосоме при биопсии кожи у женщин, которые прежде имели беременность мальчиками. Микрохеризм собственно материнских клеток также определяется у потомков, что может объяснять случаи склеродермии у нерожавших женщин и мужчин [40, 41, 42, 155, 158]. Таким образом, в последние годы появилось много исследований подтверждающих схожесть патогенеза ограниченной склеродермии с системной формой, что еще раз подтверждает аутоиммунный характер заболевания.
Клиническая картина ограниченной склеродермии По классификации Н.Г.Гусевой 1993 года в детском возрасте все формы склеродермии, включая ограниченную склеродермию, возникшие до 16 лет относят к ювенильной склеродермии [10, 11]. Учитывая редкость заболевания, разнообразность клинической картины в настоящее время не существует единой общепринятой классификации, также как и нет единой терминологии. К примеру, кожную форму склеродермии называют как локализованной, ограниченной так и очаговой. По определению Гусевой Н.Г., очаговая склеродермия представляет собой кожную форму заболевания в виде пятен и бляшек (morphea) и полос («удар саблей») без признаков системности процесса, имеющая доброкачественное течение и благоприятный прогноз. Последние годы в связи с внедрением высокотехнологичных методов обследования пациентов при ограниченной склеродермии стали выявлять признаки поражения внутренних органов [5, 27, 163, 164, 165, 166]. Большой вклад в отечественную науку по изучению склеродермии в детском возрасте внесли Н.Н. Уварова, Исаева Л.А.,С.Г. Левина, И.В. Сичинава, Т.М. Власова. Одной из первых работ посвященных выявлению взаимосвязи системной и ограниченной склеродермии в нашей стране была проведена на кафедре детских болезней ММА им. И.М. Сеченова авторами Л.Н. Исаевой, Т.М. Власовой 1984 году, где у 51 (25,1%) из 203 обследованных детей с ограниченной склеродермией обнаружили поражение внутренних органов. В своей докторской диссертации Н.Н. Уварова 1989 году на основании многолетнего наблюдения за клинической картиной 627 детей с склеродермией, впервые в отечественной медицине классифицировала склеродермию у детей, где помимо диффузной, акросклеротической форм, выделяет распространенную форму с гемисклеродермией, а также атипичную форму склеродермии с очаговым поражением кожных покровов. Таким образом, включая пациентов с очаговой формой склеродермии с поражением внутренних органов в системный вариант ювенильной склеродермии. В мультицентровом исследовании с участием 70 медицинских центров при поддержке EULAR, поражение внутренних органов выявлено у 168 (22,4%) детей из 750 обследованных, в основном это были дети с линейной, распространенной и так называемой - пансклеротической склеродермией [164]. В отечественной и зарубежной литературе можно встретить не менее 20 различных классификаций ограниченной склеродермии, тогда как общепринятой не существует [6, 8, 114].
Клиническая характеристика больных на момент настоящего исследования (назначения терапии)
Наибольшее количество детей с патологическими отклонениями лабораторных данных были с распространенной формой склеродермии, из них большинство 11 (64,7%) детей из 17 были с распространенной линейной формой ОСД. На втором месте с патологическими отклонениями в лабораторных данных были пациенты с линейной формой ОСД 15 (40,5%) из 37. Антинуклеарный фактор (АНФ) был выявлен у 32 (32,98%) детей в виде гомогенного и крапчатого свечения в низком титре, из них на долю детей с линейной формой пришлось 30 % и у детей с распространенной формой склеродермии было у 50 %, что соответствует литературным данным [165]. У 16 (16,49%) из 97 пациентов определен положительный ревматоидный фактор, из них большая половина детей 11 (68,75 %) были с распространенной формой склеродермии, причем все с глубоким вовлечением мягких тканей и опорно-двигательного аппарата. Также, у 10 (10,3%) пациентов были обнаружены антитела к ДНК, из них 7 (25%) детей были с распространенной формой склеродермии. В результате статистического анализа по критерию Кендалла-Тау получена сильная корреляционная связь между лабораторной активностью с распространенностью поражения кожных покровов и глубиной поражения мягких тканей (р=0,0005 и р=0,0006 соответственно). Также получена сильная корреляционная связь между выявлением ревматоидного фактора и поражением опорно-двигательного аппарата с статистической значимостью р=0,0001.
Таким образом, наибольшая доля пациентов с лабораторной активностью была с линейной 15 (40,5%) и распространенной формами ограниченной склеродермии 17 (45,9%), что подтверждает агрессивное течение склеродермического процесса у пациентов с данными формами ограниченной склеродермии, что подтверждается данными других авторов [46, 47, 51, 66, 163, 164, 165]. Внекожные проявления заболевания
Кроме склеродермических изменений на кожи нами были также обнаружены внекожные проявления заболевания у 30 (30,9%) пациентов, что соотносится с литературными данными [163, 164]. У большинства 26 (26,8%) пациентов с преимущественным поражением конечностей были вовлечены глубокие мягкие ткани с формированием фиброзирующиго миозита и развитием у 24 (24,7%) периартикулярных контрактур. У пяти (5,15%) пациентов был обнаружен аутоиммунный тиреоидит, который по нашему мнению связан с склеродермическим процессом, что также описывают в литературе [163, 164, 165]. У четырех (4,12%) выявлен процесс в легких. У троих (3%) пациентов с локализацией склеродермических очагов по типу удар саблей при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) найдены очаги в белом веществе головного мозга, которые были расценены как проявления основного заболевания. Также было интересно обнаружить у одной пациентки склеродермические очаги на голосовых связках, в дебюте проявлявшиеся в виде осиплости голоса.
Таким образом, у 30,9% детей обнаружены внекожные проявления заболевания, частота сопоставима с литературными данными. Следует отметить, что пациенты с внекожными проявлениями в настоящее время занимают промежуточное положение между кожной и системной формами склеродермии и до сих пор мнение авторов по поводу отношения их к той или иной форме расходятся.
Мы проанализировали терапию, назначенную до базисной терапии. Всего 70 (72,16%) пациентов из 97 ранее получали ту или иную терапию, из них 42 (43,3%) терапия была назначена дерматологами.
Большинство пациентов, получали лечение в виде внутримышечных курсов натриевой солью бензилпенициллина в сочетании с лидазой в виде внутримышечных инъекций или электрофореза на склеродермические очаги (табл.3.10). Частота курсов бензилпенициллином в виде иньекций в сочетании с лидазой варьировала от 1 до 3 курсов, после которого наблюдалось прогрессирование заболевания. Продолжительность терапии пациентов варьировала от 1 до 24 месяцев и в среднем составила 6,9±1 месяцев, довольно короткий период лечения свидетельствует о неэффективности вышеупомянутой терапии. Следует отметить, что у пяти пациентов со слов родителей отмечалось отчетливое прогрессирование заболевания уже после первого проведения внутримышечного курса лидазой. Прогрессирование заболевания характеризовалось уплотнением, усилением блеска, распространением старых очагов, либо появлением новых очагов склеродермии. У всех пациентов получавших вышеописанную терапию эффекта от терапии не наблюдалось, прогрессирование заболевания продолжалось.
Всем пациентам при поступлении в отделение была назначена та или иная базисная терапия с учетом клинических форм, выраженности фиброзно-склеротических процессов, активности заболевания, локализации склеродермического процесса. При назначении базисной терапии учитывали активность заболевания, выраженность фиброзно-склеротических процессов, локализацию и глубину склеродермического процесса, и неэффективность ранее проведенной терапии. Первично при поступлении в отделение 82 (84,5%) пациентам была назначена терапия ДП в виде моно-, и сочетанной терапии с ГК и 32 (39%) в силу неэффективности, непереносимости или других причин ДП был заменен на МТ. Показаниями к назначению ДП были: бляшечная, линейная формы склеродермии ОСД. Показаниями к назначению комбинированной терапии ДПГК были пациенты с линейной и распространенной формами склеродермии с выраженными явлениями местной активности, фиброзно-склеротических процессов с тенденцией к распространению. Показаниями к назначению МТ были пациенты с бляшечной и линейной формами ОСД с неэффективностью ДП, также пациенты с противопоказанием к назначению ГК с глубокой линейной формой ОСД с вовлечением опорно-двигательного аппарата. Показаниями к назначению сочетанной терапии МТГК были пациенты с линейной глубокой и распространенной формами ОСД с неэффективностью сочетанной терапии ДПГК, также пациенты с глубокой линейной и распространенной формами ОСД с выраженной местной и лабораторной активностью.
Сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами
Таким образом, рецидив заболевания на фоне терапии МТ у всех пациентов был связан с провоцирующими факторами. На фоне повышения дозы МТ из расчета 12 мг/кв.м./неделю и добавления к местной терапии ГК у двоих отмечалось купирование прогрессирования склеродермического процесса. Побочное действие метотрексата
Побочное действие метотрексата наблюдалось всего у 8 (27,5%) больных, что коррелирует с литературными данными [23].
Спектр побочных эффектов пациентов получавших монотерапию МТ представлен на диаграмме 4.3, у одной трети пациентов отмечались частые респираторные инфекции, у 6 (29%) детей были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, у некоторых из них сопровождались головокружением, головной болью. Нарушения со стороны ЖКТ так и головная боль и головокружение наблюдались у данных пациентов с течение первых трех месяцев терапии.
Таким образом, положительное влияние метотрексата на склеродермический процесс отмечается уже к 3 месяцу терапии в виде прекращения прогрессирования и уменьшения проявлений МА, что подтверждается статистически значимым снижением МА к 3 месяцу терапии. Полное исчезновение МА наблюдалось в среднем через 6,7±0,2 месяцев. Заметное уменьшение фиброзно-склеротических процессов отмечается к 12 месяцу терапии, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ и КС.
В целом 25 (86,2 %) пациентов положительно ответили на терапию МТ, причем из них 12 (41,3 %) ранее без эффекта получали терапию Д-пеницилламином. «Хороший эффект» наблюдался у 14 (48,3%) пациентов. В результате сравнения эффективности терапии МТ при бляшечных и линейных формах, эффект лечения был статистически значимо лучше у пациентов с бляшечной формой ОСД. В результате анализа зависимости эффекта терапии и длительности заболевания, несмотря, на позднее назначение МТ прослеживается тенденция лучшей эффективности терапии при раннем назначении препарата.
В результате проведенного анализа можно сделать заключение, что метотрексат в виде монотерапии является эффективным и безопасным препаратом для лечения ограниченных форм склеродермии. Выявлена высокая эффективность препарата при лечении бляшечных форм ограниченной склеродермии. Эффект терапии метотрексатом зависел от клинической формы ограниченной склеродермии, от выраженности фиброзно-склеротических процессов, от сроков назначения препарата.
Больная Б.Н. 8 лет. Клинический диагноз: Ограниченная склеродермия, бляшечная форма, в стадии фиброза с местной активностью. Хронический гайморит, вне обострения.
Анамнез жизни: Девочка от 2-й нормально протекавшей беременности, от 2-х срочных родов. Масса тела при рождении 3000 грамм, рост 50 см. В физическом развитии не отставала. Наблюдалась у невропатолога с диагнозом: резидуальная энцефалопатия, задержка речевого развития. Перенесенные заболевания: На 1-2-м году болела редко. С 7 лет часто острые респираторные заболевания с частотой 5-6 раз в год, с 2004 году перенесла острый бронхит, с этого же года страдает хроническим гайморитом. Из детских инфекций перенесла ветряную оспу. Профилактические прививки получала по возрасту. Реакция Манту всегда отрицательные. Семейный анамнез: у матери-хронический аднексит; у дедушки по линии матери в 57 лет опухоль гипофиза; старший брат 93 г/р - здоров. Анамнез болезни: В июне 2006 года заметили на шее пятно белого цвета, плотное, блестящее размером 5x6 см в диаметре. Заболеванию предшествовала избыточная инсоляция, отдых на море. Диагноз склеродермии установлен по месту жительства в июне месяце, назначена терапия инъекциями пенициллина и лидазы, также местная терапия мазями. С октября 2006 года наблюдается в кардиоревматологическом отделении республиканской больницы, где продолжена терапия лидазой, и местная терапия мазями. Эффекта от терапии не наблюдалось, продолжалось уплотнение и прогрессирование очагов. С февраля 2007 г. наблюдается в детской клинике. В отделении назначена терапия Д-пеницилламином из расчета 8 мг на кг в сутки, на фоне терапии девочка заболела острым бронхитом, после этого отмечается быстрое прогрессирование процесса. В связи с появлением новых поверхностных пятен на груди девочка в мае 2007 году повторно поступает в отделение. При поступлении в отделение на шее обширный очаг размером 15 х 10 см начинающийся с заушной области с распространением на всю левую половину шеи в стадии выраженного фиброза с бугристой поверхностью желтоватого цвета (15x7 см), с блеском, с неровными краями и с периферическим венчиком, рост волос отсутствует, плотная спаянная с подлежащими тканями. Местная активность 3 балла, индекс фиброза 4 балла, кожный счет 3 балла, глубина склеродермического процесса 2 балла. При проведении лабораторно-инструментальное обследования выявлено крапчатое свечение АНФ 1:40. Учитывая неэффективность терапии Д-пеницилламином, базисный препарат был заменен на метотрексат в дозе 10 мг кв.м. в неделю, также к местной терапии добавлены курсы адвантановой мазью 1 раз в квартал и курсы сосудистых препаратов: сермион, курантил, норваск, трентал. Электрофорез со спазмолитиками на шейный отдел № 10, ЛФК, массаж № 7.
При поступлении в ноябре 2007 (через 6 месяцев) на фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде отсутствия распространения очагов склеродермии, исчезновения местной активности, блеска, уменьшения участка фиброза до 10x5 см, края размыты, при пальпации кожа умеренно спаяна с подлежащими тканями. Местная активность 0 баллов, индекс фиброза 2 балла, кожный счет 2 балла, глубина распространения склеродермического процесса 2 балла. Антинуклеарный фактор не определялся.
При поступлении в мае 2008 (через 12 месяцев) в динамике отмечается выраженное уменьшение фиброза кожи в виде остаточных явлений фиброза в виде мелкоточечных участков. Кожа полностью собирается в складку, подлежащие ткани не спаяны. Местная активность 0 баллов, индекс фиброза 1 балл, кожный счет 0 баллов, глубина склеродермического процесса - 2 балла.
Сравнение эффективности методов базисной терапии с учетом форм ОСД
При ограниченной склеродермии фиброз ограничивается кожей, подкожной клетчаткой, мышцами и нередко костной тканью. В детском возрасте чаще встречаются линейные формы ограниченной склеродермии, для которых характерно агрессивное течение и частое формирование тяжелых косметических дефектов при локализации очагов на лице и функциональных нарушений при локализации очагов на конечностях [2, 5, 22, 34, 42, 43, 72, 163, 164, 165]. Поэтому особенно важно назначение эффективной терапии на ранних сроках болезни. В последние годы выявлено много схожих патогенетических звеньев ограниченной и системной склеродермии. Таким образом, и взгляды на терапию заболевания изменились в пользу необходимости применения «болезнь-модифицирующих» средств. В настоящее время не существует общепринятых схем терапии ограниченной склеродермии. По данным зарубежных авторов, практикующими врачами довольно широко используются базисные препараты в лечении ограниченных форм склеродермии [42, 43, 165, 168, 169]. Одним из известных базисных препаратов является Д-пеницилламин, несмотря на использование его на протяжении многих лет до сих пор нет единого мнения о его эффективности при лечении системной склеродермии. В отношении эффективности Д-пеницилламина при ограниченной склеродермии литературные данные крайне скудны. В последние годы в ревматологической практике все больше стали применять иммуносупрессанты. По данным ретроспективного анализа терапии 750 детей с ювенильной ограниченной склеродермией выявлено, что одним из часто используемых практикующими врачами иммуносупрессивных препаратов является метотрексат, который применяется у половины детей с ограниченной склеродермией [165]. Но вместе с тем, существует всего лишь пять исследований, посвященных оценке эффективности данного препарата при лечении ограниченной формы склеродермии [71, 96, 122, 131, 132, 145, 153].
Анализ клинической картины и оценку эффективность базисной терапии проводили на 97 больных с ОСД находившихся на лечении с 2004 по 2008 года в специализированном отделении системных заболеваний соединительной ткани.
В результате анализа преморбидного фона обращает внимание, что у 62 (63,9 %) пациентов был отягощенный неврологический анамнез в виде патологически протекавшего перинатального периода с развитием энцефалопатии с натальной и постнатальной травмой или признаками неврологической патологии в более старшем возрасте. Интересно было выявить у 18 (18,55%) пациентов топографическую связь травмы и патологии позвоночника с локализацией склеродермического очага. У 11 (11, 34 %) пациентов склеродермический очаг возник на месте травмы. Таким образом, мы можем предположить, что первично поражается тот участок кожи или развивается более выраженный процесс в тех областях, где изначально нарушена нервная или сосудистая иннервация как вследствие травм или в результате каких-либо других причин.
Срок уточнения диагноза у пациентов широко варьировал от 1 недели до 108 месяцев, и у некоторых пациентов правильный диагноз был уточнен только спустя 9 лет, что возможно связано с медленно-прогрессирующим течением, редкостью заболевания, отсутствием клинико-лабораторной активности, незнанием врачей или поздним обращением родителей. У половины пациентов с распространенной формой ОСД очаги склеродермии были замечены уже в стадии индурации, что свидетельствует об исходно агрессивном течении склеродермического процесса.
Следует отметить, что 70 (72,16%) пациентов из 97 ранее получали местную терапию, и треть из них курсы бензилпеницилламином в сочетании с лидазой в виде местной терапии или внутримышечных инъекций. Продолжительность терапии пациентов варьировала от 1 до 24 месяцев и в среднем составила 6,9±1 месяцев. Несмотря, на проведенную терапию у всех заболевание продолжало прогрессировать, что свидетельствует о неэффективности вышеописанной терапии. У 30,9% наблюдаемых были обнаружены внекожные проявления заболевания в виде поражения глубь лежащих мягких тканей, костной ткани, аутоиммунного тиреоидита, поражения легких, головного мозга и слизистых, что не противоречит данным других авторов [165]. Следует отметить, что большинство зарубежных авторов пациентов с ограниченным поражением кожных покровов но имеющими внекожные проявления заболевания относят к ограниченной форме склеродермии [163, 164, 165, 166], тогда как отечественные авторы относят к системной склеродермии [5, 9, 18, 27, 35].
К началу назначения базисной терапии у 32 (32,9%) из 97 сформировался необратимый грубый косметический и функциональный дефект, связанный с поражением опорно-двигательного аппарата. Из них у 8 (25%) пациентов с локализацией склеродермических очагов на лице наблюдалась грубая деформация костей черепа. У 24 (75%) пациентов с глубокой линейной и линейной распространенной формами ОСД с вовлечением в склеродермический процесс мышц, фасций, костной ткани сформировались опорно-двигательные периартикулярные контрактуры. Лабораторная активность была обнаружена у трети наблюдаемых пациентов, что сопоставимо с литературными данными [165] в виде выявления антинуклеарного фактора в низких титрах, положительного ревматоидного фактора, повышения содержания комплемента, СРБ, антител к ДНК, JgG, ускорения СОЭ. Наибольшее количество детей с патологическими отклонениями лабораторных данных были с распространенной формой ОСД, из них большинство 11 (64,7%) детей из 17 были с распространенной линейной формой. На втором месте с отклонениями лабораторных данных были пациенты с линейной формой ОСД, патологические отклонения выявлены у 15 из 37 пациентов, что составило 40,5%. Все вышеописанное, подтверждает агрессивность течения ОСД в детском возрасте и необходимость наиболее раннего назначения базисной терапии у детей с вышеописанными формами ОСД.
Похожие диссертации на Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей
