Введение к работе
Муковисцидоз (MB) - тяжелое наследственное заболевание аутосомно-рецессивного типа, вызываемое мутацией гена, расположенного на длинном плече 7-й хромосомы в области q31-q32, проявляющееся системным поражением экзокринных желез и требующее лечения в течение всей жизни больного [Tsui L.C., 1992; Капранов Н.И., 1995; ИващенкоТ.Э. исоавт., 2002].
Ранние легочные изменения обычно проявляются в первые недели или месяцы жизни ребенка. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движения ресничек эпителия бронхов, а его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушения механизма самоочищения бронхов происходит рост патогенной микрофлоры и развитие воспаления. Прослеживается определенная возрастная закономерность колонизации бронхов различными микроорганизмами: у детей первых лет жизни обычно из мокроты высевается Staphylococcus aureus, с возрастом увеличивается частота высева Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa, последняя обнаруживается у 80% взрослых больных MB и вызывает наиболее тяжелое и прогностически неблагоприятное течение болезни [Hoiby N., 2001; During G. 2003]. Патогенез хронической легочной инфекции Ps.aeruginosa при MB характеризуется продукцией антител против большого числа бактериальных агентов, образованием иммунных комплексов и притоком большого числа нейтрофилов. Дериваты гибнущих нейтрофилов (нейтрофильная эластаза, протеаза, оксидаза и цитокины) разрушают эластин и структурные белки легочной ткани, вызывают эндобронхиальную деструкцию тканей, способствуют формированию бронхоэктазов, а это, в свою очередь, ведет к ухудшению функции внешнего дыхания (ФВД), снижению продолжительности и качества жизни. Более того, нейтрофильная эластаза - потенциальный стимулятор продукции интерлейкина-8 (ИЛ-8) и бронхиального секрета, является одним из главных компонентов непрерывного порочного круга воспаления [Allyson S.G., 2002].
РОС. і.'- Ю.ЧАЛШАя'
»*;",,; :-:итскл
С.11етс|>урс ОЭ *Ч)<( w&fcf
Таким образом, современная этиопатогенетическая концепция поражения легких при MB предполагает, что в разрушение легочной ткани значительный вклад вносит чрезмерный иммунный ответ организма, а не только и не столько прямое повреждающее действие микробных агентов. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации Ps.aeruginosa, способной формировать на поверхности клеток дыхательных путей микроколонии, которые образуют вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и противосинегнойных препаратов. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы (экзотоксин А, эластаза, протеаза, фосфолипаза С, ДНК-аза, лецитиназа, желатиназа, липаза, пиоцианин, липополисахарид клеточной стенки, альгинат), повреждающие клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-IB, ФНО-а, лейкотриен В4 (ЛТВ4)) повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию [Певницкий Л.А., 2000; Булгакова Т.В., 2004].
Данные литературы, проведенные ранее исследования в Российском центре муковисцидоза и клинические наблюдения показывают, что антибиотики не способны полностью контролировать воспалительный процесс в дыхательных путях больных MB, поэтому в настоящее время обсуждается целесообразность дополнительной противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии [Labro М., 1998; Капранов Н.И. и соавт., 2001; Schoni М., 2003; Kobayashi Н., 2004].
Хроническое инфицирование плоскими и мукоидными штаммами Ps.aeruginosa характерно также для диффузного панбронхиолита (ДПБ), клинические признаки которого во многом схожи с таковыми при MB: постоянный продуктивный кашель с большим количеством гнойной мокроты, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке. Впервые положительное действие макролидов (а, именно, эритромицина) было отмечено при ДПБ длительном применении в концентрациях, не достигающих терапевтических, когда в течение первых 7 лет использования 10-летняя
выживаемость больных ДПБ с Ps.aeraginosa возросла с 12,4% до 90% [Takeda Н., 1992; Ogino J., 1994; Kobayashi Н., 1995].
В последующем, было установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокиновФНО-а, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов Ps.aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов [Nguen Т., 2002]; ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних, в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки [Kondoh К., 1998]; оказывают прямое воздействие на Ps.aeraginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности [Tateda К., 1996; Ichimiya Т.; 1994; Hoffmann N.. 2004]; проявляют антиоксидантный эффект [Власова А., 2003; Labro М.,1998] и, согласно результатам недавних исследований, даже восстанавливают секрецию хлоридов [PradalU., 2002].
Вышеизложенное диктует необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения макролидов у больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией разного возраста, с различной степенью поражения бронхолегочной системы.
Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (GCP) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.
Изучить клиническую эффективность и безопасность макролидов (кларитромицина и азитромицина) при их длительном применении в субтерапевтических дозах у больных муковисцидозом с хроническим высевом Ps. aeruginosa.
Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB с хронической синегнойной инфекцией на фоне длительного применения макролидов.
Оценить бактериологическую эффективность макролидов у больных MB.
Выявить возможность усиления макролидами антибактериального действия антисинегнойныхпрепаратов (напримере ципрофлоксацина).
Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных муковисцидозом, при длительном применении макролидов.
Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов при длительном приеме макролидов.
Впервые в отечественной педиатрии проведено углубленное клинико-функциональное, бактериологическое, иммунологическое исследование и клиническое наблюдение больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией, длительно получавших субтерапевтические дозы макролидов.
Доказано противовоспалительное, иммуномодулирующее действие кларитромицина и азитромицина у детей и подростков больных MB с хроническойсинегнойнойинфекцией.
Показана безопасность длительного применения субтерапевтических доз макролидов у данного контингента больных. Частота побочных эффектов была низкой (7,2%), потребовавшей отмены препарата у 2-х (3,6%) из 55 больных.
Доказана возможность длительного назначения малых доз макролидов у детей младшего возраста, что очень важно для предупреждения развития
необратимых изменений в бронхолегочной системе. Раннее- назначение макролидов позволит улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных MB.
Доказана клинико-функциональная, иммунологическая эффективность и безопасность длительного применения субтерапевтических доз макролидов у больных MB с хронической, синегнойной инфекцией, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в сети региональных центров РФ у детей всех возрастных групп, независимо от степени поражения бронхолегочной системы. Полученные результаты специальных исследований и клинических наблюдений убеждают в необходимости включения макролидов (кларитромицина и азитромицина) в протоколы ведения больных MB с высевом Ps.aeraginosa.
Основные положения диссертации доложены на: 1. Национальных Конгрессах: по болезням органов дыхания (Москва, 2002); по проблемам Муковисцидоза (Санкт-Петербург, 2003); "Человек и лекарство" (Москва, 2003); 2. Научно-практической конференции педиатров г. Москвы и Московской обл. на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова «Решенные и нерешенные вопросы муковисцидоза - терапевтические и хирургические аспекты»- Москва 2004; 3. Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2004).
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Материалы исследований внедрены в работу: Российского центра муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, ряда региональных центров диагностики и
лечения муковисцидоза, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, детских поликлиник г. Москвы и Московской области.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
