Введение к работе
1 Актуальность темы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются
актуальной проблемой детской гастроэнтерологии в связи с высокой распространенностью и наличием тяжелых и осложненных форм. До 2000 года распространенность ВЗК у детей в Европе составляла 3,04 на 100000 населения, а с 2000 по 2005 год отмечен существенный их рост - 5,14 на 100000 детского населения [Мазанкова Л.Н. и соавт. (2008), Jillerat P. et al. (2008)]. В настоящее время, согласно классификации ВОЗ, к ВЗК относят язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), эозинофильный колит (ЭК) и недифференцированный колит (НК) [Фролькис А.В. (1995)]. Термин недифференцированный колит (НК) используется в тех случаях, когда недостаточно достоверных клинико-морфологических данных для диагностики ЯК или БК [Головенко О.В. и соавт. (2003)]. У детей частота ЯК и БК существенно ниже, чем хронических неязвенных колитов [Фадеев М.Ю. с соавт. (2005), Тертычный А.С. и соавт. (2010)]. Для ВЗК характерна высокая частота осложнений. Системные осложнения у больных ЯК отмечаются в 7,1% случаев, кишечные - у 19,7% больных, из них у 10% - опасные для жизни (токсическая дилатация, перфорация, кровотечения, тромбоэмболия, рак и др.) [Логинов А.С. и соавт. (1998), Парфенов А.И. (2001), Цимбалова Е. Г. и соавт (2007)]. Для БК в самом начале болезни могут быть характерны внекишечные проявления в виде поражения глаз, кожи, суставов, почек [Авдеев В. (2005), Кузин А. и соавт. (2005), Хавкин А.И. и соавт. (2006)].
В патогенезе ВЗК значительная роль отводится дисфункциям иммунитета, сочетаниям нарушений кишечного микробиоценоза с расстройствами моторной и секреторной функций ЖКТ [Campieri М. (1998), Малкович А.В. (2009), Потапов А.С. и соавт. (2010)]. При длительном воспалении слизистой толстой кишки у больных с ВЗК нарушается микробиоценоз кишечника, что усиливает нарушения его барьерной функции, особенно на фоне дисфункций местного иммунитета [Водилова О.В., Мазанкова Л.Н. (2005), Литяева Л.А. (2008), Eaves-Pyles Т. (2008), Мухина Ю.Г. (2010)]. Есть единичные исследования, свиде- \ тельствующие о высокой частоте обнаружения сопутствующей персистирующей у* инфекции (сальмонеллез, иерсиниоз, герпетическая) у больных с ВЗК, что ^
нарушает иммунный ответ и утяжеляет течение основного заболевания [Симованьян Э.Н. (2006), Шумилов П.В (2009)]. Несмотря на множество работ, посвященных изучению ВЗК, многие вопросы иммунопатогенеза до конца не решены, что усложняет разработку тактики их терапии [Хавкин А.И. (2006), Marie J. (2007), Dignass А. (2010)]. Стандартная терапия препаратами 5-АСК, кортикостероидами, цитостатиками не всегда дает достаточный терапевтический эффект, особенно у детей [Sandhu В.К. et al. (2008)]. Доказано, что уже на первом году течения ВЗК возникает дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который усиливается по мере увеличения длительности заболевания. Снижение уровня или активности ИФН-а приводит к недостаточности вирусно-бактериальной защиты [Чекнев СБ. (1994), Черний В.И. (2007)]. Учитывая особенности иммунопатогенеза неспецифического воспаления слизистой толстой кишки, показано применение препаратов на основе ИФН-а в комплексном лечении ВЗК [Hadziselimovic F. (2000), Мазанкова Л.Н. с соавт. (2008)]. Применение препаратов интерферона позволяет повысить толерантность к вирусной инфекции, активировать В-лимфоциты, макрофаги, Т-лимфоциты, естественные киллеры, нормализовать цитокиновый каскад [Малиновская В.В. (1999), Хромова С.С. (2005), Лусс Л.В. (2007), Чайлахян Р.К. (2010)]. В научной литературе недостаточно данных об эффективности применения препаратов ИФН-а при ВЗК, имеющиеся работы свидетельствуют о положительном эффекте применения препаратов ИФН-а у больных с ВЗК. Так, использование их у детей с гормонорезистентными формами ВЗК помогало добиться ремиссии до 6 месяцев более чем у 80% пациентов [Hadziselimovic F. (2000), Musch Е. (2007), Stephen В. (2008), Strober W.(2008), Jason K.(2010)]. В доступной нам литературе нет данных по применению рекомбинатнтных ИФН-d в свечах (виферон, кипферон) в комплексной терапии ВЗК. Не разработаны схемы применения рекомбинатнтных ИФН-а у детей при ВЗК, что определило актуальность настоящего исследования.
Цель работы: обосновать необходимость терапии препаратами рекомбинантных ИФН-d на основе выявленных клинико-лабораторных и иммунопатологических особенностей течения различных вариантов ВЗК у детей.
з Задачи исследования:
-
установить клинико-лабораторные особенности течения ВЗК у детей на современном этапе.
-
выявить характер иммунологических нарушений у детей с различными вариантами ВЗК в зависимости от возраста.
-
определить диагностическую и прогностическую значимость коэффициента флагогенной активности лейкоцитов крови (КФА) к ткани биоптата слизистой толстой кишки у детей с разными вариантами ВЗК.
-
Обосновать необходимость включения в комплексную терапию ВЗК у детей рекомбинатнтных ИФН-а.
Научная новизна исследования. На основании комплексного научного исследования доказано, что при разных вариантах ВЗК у детей повышается содержание в сыворотке крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. У детей с болезнью Крона отмечается более высокое содержание интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-d (ФНО-а) по сравнению с другими вариантами ВЗК, но не настолько значительное, чтобы являться дифференциально-диагностическим признаком (р>0,05). Впервые доказана информативность метода определения коэффициента флагогенной активности (КФА) лейкоцитов крови к биоптату слизистой толстой кишки у детей с разными вариантами ВЗК. Установлено, что значения КФА к биоптату слизистой толстой кишки повышены у детей с ВЗК, при этом достоверной разницы у детей с ВЗК разного генеза не выявлено (р>0,05). Проведенные исследования позволили обосновать необходимость включения в комплексную терапию ВЗК разного генеза рекомбинатных ИФН-а, способствующих повышению уровня ИФН-а, фагоцитоза и снижению содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при разных вариантах ВЗК, а также нормализации нарушенного микробиоциноза толстой кишки. Доказано, что включение в комплексную терапию ВЗК рекомбинантных ИФН-а способствует подавлению роста золотистого стафилококка и грибов рода Candida и умеренному повышению роста облигатной флоры толстой кишки. Практическая значимость. Показана целесообразность динамического иссле-
дования уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату кишки у больных с различными вариантами ВЗК, что способствует раннему выявлению рецидивов заболевания до появления клинических проявлений болезни. Обоснована необходимость своевременного применения рекомбинатных ИФН-dt, существенно влияющих не только на иммунную систему, но и на состояние микробиоценоза толстой кишки, что способствует снижению активности воспаления у детей с разными вариантами ВЗК.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Все варианты ВЗК (ЯК, БК, ЭК, НК) у детей сопровождаются изменениями как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов, снижением уровня сывороточного IgA и повышением содержания сывороточного IgM, вне зависимости от возраста детей.
-
Исследование КФА лейкоцитов крови к биоптату собственной ткани слизистой толстой кишки способствует раннему выявлению рецидивов ВЗК у детей.
-
Для повышения эффективности лечения больных с различными вариантами ВЗК целесообразно применение рекомбинантных ИФН-а, способствующих нормализации цитокинового каскада (повышение уровня IL-4, IL-10, IL1-RA и снижение уровня IL-6, IL-8, ФНО-а), микробиоценоза кишечника (подавление роста золотистого стафилококка и грибов рода Candida и повышение уровня бифидо- и лактобактерий), Ig А, снижению Ig М в крови, КФА лейкоцитов крови к биоптату.
Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность отделения гастроэнтерологии и дневного стационара Тушинской детской городской больницы (ТДГБ) г. Москвы. Основные научные положения, а также разработанные диагностические программы используются в научной и педагогической работе кафедры педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на конгрессе детских гастроэнтерологов России (2000), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у
детей» (Москва 2008), общебольничных конференциях ТДГБ (2006, 2007, 2008, 2009, 2010), на совместном заседании кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней ГОУ РМАПО РФ Росздрава 01.07.2010 года. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной методам и объему исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 374 литературных источников (198 отечественных и 176 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 61 таблицей, 2 рисунками, 27 диаграммами. Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 8 в центральной печати, рекомендованной ВАК РФ.
