Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Синдром системного воспалительного ответа при инфекционных заболеваниях 12
1.2.Понятие «острой фазы воспаления». Острофазовые белки - реактанты, их роль как медиаторов воспаления у больных инфекционными заболеваниями и нейроинфекциями 20
1.3. Применение в лечение инфекционных заболеваний индуктора интерферона - циклоферона 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Общая характеристика больных 45
2.2.Методы обследования 51
2.3.Статистический анализ 61
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика синдрома системного воспалительного ответа у больных острыми менингитами 63
3.1 Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей энтеровирусным и менингококковым менингитом в острый период 63
3.2. Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей больных менингококковым менингитом в зависимости от характера течения и исхода заболевания 73
Глава 4. Циклоферон в комплексной терапии острых менингитов у детей 85
4.1 . Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию менингококкового менингита у детей 85
4.2. Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию энтеровирусных менингитов у детей 95
4.3 Анализ экономической эффективности применения циклоферона у больных менингококковым и энтеровирусными менингитами 107
Заключение 109
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Литература 132
- Синдром системного воспалительного ответа при инфекционных заболеваниях
- Применение в лечение инфекционных заболеваний индуктора интерферона - циклоферона
- Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей энтеровирусным и менингококковым менингитом в острый период
- Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию менингококкового менингита у детей
Введение к работе
Менингиты вирусной и бактериальной этиологии характеризуются остротой течения, возможностью тяжелых осложнений и резидуальных изменений нервной системы, что делает данную патологию одной из сложных и актуальных проблем здравоохранения. Заболеваемость менингитами остаётся на высоком уровне до настоящего времени. [21,84, 119]
Серозный менингит - одна из самых частых и тяжелых форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы довольно широко распространены и шанс "встретиться" с ними весьма велик. Ежегодно то в одном, то в другом регионе отмечаются вспышки вирусного менингита.
Среди бактериальных менингитов особое значение имеет менингококковый менингит, склонный к эпидемическому распространению. [91,124,130]. В настоящее время смертность при бактериальном менингите составляет по разным данным от 5—10% до 25-35% [92].
Решение вопроса об этиологии менингита в ранние сроки заболевания является важным моментом, определяющим выбор рациональной терапии и организацию адекватных противоэпидемиологических мероприятий в окружении больных. Как свидетельствуют данные литературы, именно на этапе первичного диагноза частота диагностических ошибок достигает 50-70%. Существенным обстоятельством, затрудняющим диагностику менингитов, является выявление нейтрофильного или смешанного плеоцитоза и увеличенных показателей белка в ранние сроки заболевания [84].
Анализ литературы показывает, что тяжёлому течению менингитов способствует возникновение антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, недостаточная эффективность противовирусных препаратов и иммунодефицитное состояние заболевших. Развитие иммунодефицита у детей характеризуется рядом обстоятельств: а) неконтролируемым выбросом медиаторов воспаления, б) дисбалансом Т- и В-лимфоцитов с функциональной
недостаточностью мононуклеарных фагоцитов, в) наличием общего рецепторного аппарата в иммунной системе к неиромедиаторам и в нервной системе к эндогенным иммуномодуляторам. Исходя из всего вышесказанного, восстановление функциональной активности иммунной системы приобретает важное значение в комплексной интенсивной терапии у больных с нейроинфекциями, в связи с чем включение в комплексное лечение нейроинфекций индукторов эндогенного интерферона, в частности циклоферона, является перспективным.
Исходы острых нейроинфекций, как непосредственные, так и отдаленные,
находятся в прямой зависимости от своевременной постановки диагноза и
начала проведения адекватной целенаправленной терапии, поэтому углубленное
изучение клинико-патогенетических аспектов острых менингитов с
последующей коррекцией терапии - актуально. с -
>ч
7 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Усовершенствовать раннюю диагностику и лечение острых менингитов у детей с учётом клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить особенности клинических и лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа в острый период менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.
Оценить клинико-прогностическую значимость показателей синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от течения менингококкового менингита.
Выявить влияние циклоферона на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей при включении его в комплексную терапию больным менингококковым и энтеровирусными менингитами.
Рассчитать и дать оценку экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии острых менингитов у детей.
\«i
8 НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при различных нозологических формах острых менингитов.
Впервые определена роль белков острой фазы в прогнозировании течения и исхода менингококкового менингита у детей.
Впервые доказано положительное влияние циклоферона в комплексной терапии на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей больных острыми менингитами.
Впервые клинически, патогенетически и экономически, дано обоснование целесообразности применения циклоферона в комплексной терапии менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.
9 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при менингококковом менингите у детей позволяет рекомендовать определение лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора в качестве важных прогностических критериев для определения характера течения и исхода болезни.
Установлено, что у больных менингококковым менингитом повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 963 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются прогностически неблагоприятными критериями.
Определение прокальцитонина является ранним лабораторным тестом в дифференциальной диагностике вирусных и бактериальных менингитов.
Клинически и патогенетически обоснованное включение в комплексную терапию циклоферона у детей больных острыми менингитами, позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение заболевания и сократить длительность лечения больных.
10 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Все нозологические формы острых менингитов у детей сопровождаются синдромом системного воспалительного ответа.
Изменения концентрации лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) у больных менингококковым менингитом позволяют прогнозировать течение и исход болезни.
Циклоферон обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием; позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение и сократить сроки терапии больных острыми менингитами.
Включение циклоферона в комплексную терапию менингитов у детей экономически эффективно, так как сокращает длительность пребывания больных в стационаре.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедре детских инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в отделении ГУЗ «ОДИКБ» г. Саратова; МУЗ «Городская больница № 2» г. Энгельса.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены на 4-м, 5-м и 6-м конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005, 2006, 2007); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета СГМУ. Доклад на тему: «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковым менингитом» отмечена дипломом III степени на 4-ом конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2005 год); научная статья «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных различными нейроинфекциями» награждена дипломом I степени в конкурсе молодых учёных СГМУ (Саратов,2006).
Синдром системного воспалительного ответа при инфекционных заболеваниях
Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человеческого общества во многом является отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение. И.И. Мечников (1883), по сути дела, был первым, кто заложил основы научной разработки проблемы воспаления, определив его как протективную концентрацию фагоцитов в зоне альтерации [100]. Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления, как общепатологического процесса, лежащего, в том числе, и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит, менингококковую инфекцию и др. Основное содержание современных представлений о воспалении можно свести к следующим положениям.
Классические признаки локального воспаления: гиперемия, локальное повышение температуры, отёк, боль, связаны с морфофункциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул, коагуляцией в них крови, адгезией и трансэндотелиальнои миграцией лейкоцитов, активацией комплемента, кининогенезом, вазодилятацией артериол, дегрануляцией мастоцитов[182,208].
Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности [169,205, 293]. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток [144,180]. Реальную диагностическую ценность имеют порядка 8-12 "ключевых" цитокинов [198, 210,283,311].
Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя, в итоге, ряд защитных функций. Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами - интерлейкинами: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухолиNF, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимыми рецепторами к TNF и др., получившими название антивоспалительных медиаторов [254]. За счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами, в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; гиперпродукцию белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа [100,144,152]. При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение некоторые из цитокинов: TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, TGF-b, ИНФ-гамма могут проникать в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные эффекты. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции [209, 212, 337, 342, 350]. Накопление провоспалительных цитокинов. в крови и реализацию их дистантных эффектов (на удалении от первичного очага повреждения) рассматривают с позиции синдрома системного воспалительного ответа - systemic inflammatory response syndrome (SIRS) [208]. SIRS - systemic inflammatory response syndrome в дословном переводе - синдром системного воспалительного ответа. Это клиническое проявление-системного воспалительного ответа (СВО), который является генерализованной формой воспалительной реакции [34, 181].
В первых публикациях 90-х годов в России авторы использовали различные варианты перевода. В ноябре 2001 года в Москве на междисциплинарной конференции по сепсису между отечественными специалистами был достигнут консенсус в отношении использования русскоязычного варианта SIRS - "синдром системной воспалительной реакции", как более точно отражающего суть происходящих изменений при данном патологическом процессе. Примечательно, что формализация представлений о природе воспаления в виде SIRS произошла в определённой степени случайно и первоначально связана попыткой более точного определения группы больных с сепсисом при проведении клинических испытаний, когда появилось понятие сепсис-синдрома [208]. Следующий шаг был определяющим - согласительная конференция 1991 года American College Chest Physicians\ Society. Critical Care Medicine, задачей которой была разработка определения сепсиса, оттолкнувшись от фундаментальных разработок в области воспаления, сформулировала понятие SIRS, подчеркнув его неспецифичность. Сами критерии синдрома по свидетельству J.Marshall увидели свет позднее [284]. Предложения по внедрению в клиническую практику критериев SIRS сразу обрели как сторонников, так и оппонентов. Главные аргументы в пользу правомочности данных критериев заключались в том, что с их помощью можно с высокой чувствительностью выделить популяцию пациентов с риском развития органной дисфункции и неблагоприятным исходом, определить показания для госпитализации в ОРИТ, оценить ответ на лечение [144, 200, 208, 228, 229]. В свою очередь, возражения скептиков были основаны на низкой специфичности критериев SIRS, в результате чего, по их мнению, клиническая польза может существенно снижаться. Трудно не согласиться с тем, что выделить точные, чёткие и доступные для широкой практики критерии системного воспаления значительно труднее. Однако, доказательством необходимости и полезности выделения SIRS служат уже сотни публикаций в авторитетных журналах, в которых авторы используют его критерии [182,228]. Необходимость в более четком определении тяжелых заболеваний, ассоциированных с инфекцией, и состояний, которые клинически сходны с тяжелой инфекцией, а также понимание, что, скорее, системное воспаление, а не инфекция, приводит к развитию полиорганной недостаточности, способствовало утверждению терминологии на согласительной конференции в 1992 г. (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference), получившей наиболее широкое распространение во всем мире и использующейся до сих пор [290]. R. Bone и соавт. предложили термин «синдром системного воспалительного ответа» (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), который включает комплексные изменения при системной активации естественного иммунного ответа независимо от причины. Предполагалось, что SIRS может вызывать местная и системная инфекция, тяжелая травма, ожоги или стерильные воспалительные реакции, такие как неинфицированный некроз [172].
Применение в лечение инфекционных заболеваний индуктора интерферона - циклоферона
Лечение гнойных и серозных менингитов тем более эффективно, чем в более ранние сроки оно начато. Более раннее лечение способствует уменьшению формирования осложнений и остаточных явлений при данной патологии [118]. Терапия гнойных менингитов комплексная и предусматривает применение антибактериальных, патогенетических и симптоматических средств [335,345]. Лечение гнойных менингитов регламентируется приказом МЗ РФ №375 (1998), ведомственными руководящими документами. Однако, динамика этиологической структуры бактериальных менингитов и неблагоприятные тенденции в развитии резистентности возбудителей этой инфекции, требуют своевременного внесения изменений в практические руководства и их соответствия международным рекомендациям [106,346]. Тактика при лечении вирусных менингитов - несколько иная. При данной патологии назначение антибактериальной терапии - нерационально, так как последняя способствует усилению аллергизации и подавлению иммунных реакций и утяжелению течения заболевания [105,148]. Доказано, что инфекционные заболевания приводят к развитию вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС), которые характеризуются количественными и функциональными дефектами отдельных звеньев иммунитета [65,166].
Проблеме иммунологических нарушений у больных с бактериальными нейроинфекциями и поиску эффективных лекарственных средств для лечения вирусных менингитов в литературе посвящено большое количество работ [72,75,114,153]. В ряде работ последних 10 лет авторы указывают на существование в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) комплекса специфических иммунных факторов, играющих важную роль в развитии внутричерепной патологии [48,55]. Эта специфическая функциональная система осуществляет иммунный надзор в ЦСЖ и головном мозге [50]. Для решения важнейших вопросов диагностики и лечения различных заболеваний, в том числе и нейроинфекций, предпринимаются попытки использовать стратегию психонейроиммуномодуляции как на уровне регуляторных центров центральной нервной системы (цнс), так и на уровне периферического звена -реактивных лимфоцитов [150]. Среди здоровой (условно) популяции населения у 20% продукция интерферона находится ниже нормы. Причиной ее снижения считают стресс, дефицит витаминов, минералов, генетические факторы [96]. Опыт применения препаратов экзогенного интерферона свидетельствует об их эффективности при лечении ряда заболеваний и одновременно позволяет определить ограничения, лимитирующие их использование в клинической практике [41]. Многолетние исследования эффективности применения экзогенного ИФН выявили, что при длительно протекающих заболеваниях, : когда ИФН вводится в организм многократно в больших концентрациях, образуются антиинтерфероновые антитела, нейтрализирующие экзогенный интерферон, кроме того, на сегодняшний день, лечение препаратами ИФН остается достаточно дорогим и не всем доступным, средством [43].
Альтернативным путём, лишенным недостатков, присущих экзогенному интерферону, является индукция синтеза собственных (эндогенных) интерферонов в организме, которая осуществима с помощью интерфероногенов [44]. Для этого применяются иммуномодуляторы, которые на фарморынке представлены в широком диапазоне. Иммунорегуляция обладает большим запасом прочности и широкими компенсаторными возможностями, поэтому главной заповедью иммунокоррекции, как и любого способа лечения остается "не навреди" [166].
В последние годы стали говорить о «многоцелевой монотерапии», когда с помощью одного лекарственного препарата, удается добиться нескольких клинических эффектов, что существенно отражается на фармакоэкономических характеристиках препарата. Из потенциальных индукторов интерферона лишь единичные оказались пригодными для клинического применения. Клинически перспективными следует признать низкомолекулярные интерфероногены-производные 10-карбоксиметилен-9-акридона (акридонуксусной кислоты) [69]. Эта группа соединений отличается целым рядом положительных фармакологических свойств, приближающую их к созданию "идеального" индуктора интерферона, сочетающего высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека. Наконец, существенным достоинством акридонуксусной кислоты является отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме [142].
Акридонуксусная кислота впервые получена в 1923 году, биологическая (противовирусная) активность была впервые показана в 1972г. Позже было установлено, что противовирусная активность в отношении широкого спектра вирусов обусловлена индукцией в организме высоких титров эндогенного интерферона (Chizhov N.P. et al., 1995). Наиболее известны в настоящее время, и применяются в медицинской практике, соли акридонуксусной кислоты с N,N-диметиламиноизопропил глюкозой - "Анандин" и с N-метилглюкамином -"Циклоферон". Как следует из данных, представленных ниже, наиболее детально изучен отечественный синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона — метилглюкамина акридонацетат (циклоферон) [13]. Для этого препарата характерен ряд свойств далеко выходящих за рамки простой индукции интерферона, что в значительной степени, объясняет необычный диапазон его клинической активности [31], (производитель НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Новый отечественный препарат циклоферон изучался по заданию МЗ РФ в рамках программы "Детство". Препарат относится к перспективной группе противовирусных средств с иммунокорригирующим действием, широко используется для лечения заболеваний, протекающих на фоне вторичных иммунодефицитных состояний [52,143]. Циклоферон -низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона, относящийся к классу акридонов. Представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий.
Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей энтеровирусным и менингококковым менингитом в острый период
Под нашим наблюдением находилось 106 больных менингококковым менингитом (ММ) и 126 детей с энтеровирусным менингитом (ЭМ) в возрасте от 6 мес. до 14 лет. Менингококковым менингитом чаще болели дети в возрасте до 3 лет - 64 ребёнка, энтеровирусным менингитом страдали преимущественно дети старше 7 лет - 81 человек, что составило соответственно 60,4% и 64,3% заболевших (таб.6).
Оценка тяжести проводилась с учётом клинической картины (выраженности интоксикации, характера общемозговой симптоматики, нарушения гемодинамики, развития осложнений), а также результатов лабораторного исследования. Тяжёлая форма отмечалась у 106 (100%) больных ММ, из них тяжёлая неосложнённая у 94 (88,7%), тяжёлая с отёком и набуханием головного мозга у 12 (11,3%), в 4 (3,77%) случаях зафиксирован летальный исход. Среди заболевших энтеровирусным менингитом лёгкая форма встречалась у 17 (13,5%) детей, среднетяжёлая у 102 (81%), а тяжёлая лишь у 7 (5,6%) пациентов (таб.7). Как видно из представленных данных, тяжёлая форма, как без осложнений, так и с отёком и набуханием головного мозга, наблюдалась достоверно чаще у больных менингококковым менингитом, а лёгкая и среднетяжёлая формы у детей, заболевших энтеровирусным менингитом. Все дети ММ поступали в стационар в среднем на 1,91±0,6 день от начала болезни: 90 человек (84,9%) - в первые двое суток, остальные 16 (15,1%) на третьи сутки. Больных энтеровирусным менингитом поступали в стационар в более поздние сроки - на 2,42 ±0,7 сутки от начала заболевания, при этом основная часть детей на 2 сутки (91,3%). Заболеванию ММ и ЭМ предшествовали катаральные симптомы в виде назофарингита соответственно у 35 и 82 детей. Заболевание ММ начиналось остро в 100% , ЭМ в 66,7% (таб.8). Начало заболевания проявлялось резким повышением температуры тела до высоких цифр, появлением сильной головной боли и рвоты. У 100% больных ММ при поступлении регистрировалось повышение температуры до фебрильных цифр: до 39,0 у 87 (82,1%), выше 39,0- у 19 (17,9%) пациентов. Длительность фебрильной температуры колебалась в среднем 1,71± 1,0 дней, субфебрильной 3,69±2,2 суток. Для больных ЭМ также была характерна лихорадка при поступлении, однако степень выраженности её была меньше: фебрильные цифры отмечались у 79 (62,7%) чел, у остальных 47 детей (37,3%) — субфебрильные (таб.8). У 1/3 больных менингитами отмечалась двухволновая лихорадка с повышением температуры до субфебрильных цифр в вечерние часы.
На фоне высокой температуры у всех детей наблюдались симптомы интоксикации: дети становились вялыми, сонливыми, резко снижался аппетит.
Одновременно у всех детей старше 2 лет появлялись жалобы на сильную головную боль распирающего характера без четкой локализации, у детей младшего возраста монотонный постоянный крик. Головная боль усиливалась при движениях головы, световых, звуковых раздражителях. У 89(84%) детей ММ и ПО (87,3%) больных ЭМ появлялась рвота: многократная была более характерна для больных ММ, одно - двукратная - ЭМ. Рвота не была связана с приёмом пищи, не приносила облегчения. Гиперестезия фиксировалась у 60 (56,6%) человек ММ и 18 (14,3%)-ЭМ, светобоязнь и боль в глазных яблоках соответственно у 21(16,7%) и 12 (11,3%) заболевших ММ и у 11 (8,7%) у 15 (11,9%) больных ЭМ. Дети с трудом открывали глаза, просили говорить тише, маленькие дети на руках у мамы не успокаивались, а наоборот кричали, запрокидывали голову назад (таб.8).
У больных ММ менингеальный синдром наблюдался в 100%) случаев, ЭМ - в 86,5% соответственно. Более выраженный менингеальный синдром фиксировался у заболевших ММ, менее, соответственно, у пациентов с ЭМ. Степень проявления отдельных менингеальных симптомов была различной. Наиболее постоянным симптомом была ригидность мышц затылка. Полный менингеальный синдром был у 97,3% заболевших ММ и у 63,4% больных ЭМ. Продолжительность менингеального синдрома варьировала в широких пределах от 2 до 7 суток и в среднем составляла 4,6±1,4 дня для больных ММ и 3,24±1,4 у заболевших ЭМ.
Судорожная готовность и клонико-тонические судороги были характерны преимущественно для пациентов с ММ (таб.8). Данная симптоматика отмечалась у детей с отягощенным анамнезом: гипертензионно-гидроцефальным синдромом, с наличием закрытой черепно-мозговой травмы .
Симптомы отёка и набухания головного мозга в виде нарушения сознания (сомналентность), преходящей очаговой симптоматики (сходящееся косоглазие, сглаживание носогубной складки) наблюдались в остром периоде болезни достоверно чаще у больных ММ (таб.8). Симптомы отёка и набухания головного мозга купировались в течение двух суток при назначении адекватной дегидратационной терапии.
Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию менингококкового менингита у детей
Вся работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Саратовского Государственного медицинского университета на базе областной детской инфекционной больницы г. Саратова в отделении нейроинфекций.
Изучение эффективности препарата «Циклоферон» выполнено в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Характер исследования согласован с этическим комитетом ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и медицинскими службами данных учреждений.
В исследование включено 63 ребёнка в возрасте от 4 до 14 лет с диагнозом менингококковый менингит. Методом случайной выборки (по очерёдности поступления) были сформированы 2 группы детей. Первую основную группу (I) — составили 33 ребёнка, получающих стандартную терапию (такую же, как и дети группы сравнения) и циклоферон в дозе 10мг/кг в сутки, не более 250мг в/м по рекомендуемой производителем схеме (1,2,4,6,8,11 дни). Во вторую группу - группу сравнения (II) было включено 30 пациентов, получавших только стандартную, общепринятую терапию, без индукторов интерферона. Согласно протоколу исследования, стандартная, общепринятая терапия включала в себя антибактериальную терапию в виде парентерального введения ампиокса на протяжении 7-10 дней, витамины группы В, диуретик - диакарб, вазоактивный препарат - циннаризин в возрастных дозировках, симптоматическую терапию. В первые дни проводилась инфузионная терапия с дегидратационной целью в виде глюкозо-калиево-магниевой смеси и маннита. Перед началом исследования оформлялось информированное согласие представителя больного ребёнка на участие в нём. На каждого пациента была заведена индивидуальная регистрационная карта (ИРК), отражающая критерии включения и исключения, клинические и лабораторные признаки заболевания, характер проводимой терапии, динамику клинических и лабораторных показателей в процессе лечения, наличие побочных эффектов, а также суммарную оценку эффективности и переносимости препарата. Все пациенты соответствовали критериям включения / исключения, представленным ниже. Критерии включения: 1. Дети в возрасте от 4 до 14 лет. 2. Диагноз менингококковый менингит, подтверждённый клиническими и лабораторными методами обследования. 3. 1-2-е сутки заболевания. 4. Острое начало, температура тела не ниже 38,5С при включении в исследование. 5. Наличие выраженного менингеального синдрома (ригидность мышц затылка, симптомы Кернига и Брудзинского). 6. Отсутствие менингококкемии. 7. Цитоз в ликворе не менее 1500 клеток в мм . 8. Состояние при включении в исследование оценивалось как тяжёлое. 9. Отсутствие другой иммунокоррегирующей терапии на момент включения в исследование. 10. Способность пациента или его представителя адекватно оценивать состояние. 11. Наличие информированного согласия на проведение исследования. Критерии исключения: 1. Дети в возрасте до 4 лет и старше 14 лет. 2. Дети с менингитами другой этиологии. 3. Поступление позднее 2 суток от начала заболевания. 4. Температура ниже 38,5 С при включении в исследование. 5. Цитоз в ликворе менее 1500 клеток в мм . 6. Наличие сопутствующей патологии на момент включения в исследование. 7. Поливалентная аллергия в анамнезе. 8. Нежелательная реакция на введение препарата. 9. Наличие другой иммунокоррегирующей терапии на момент включения в исследование. Исследование включало в себя сравнительную оценку общей стоимости стационарного лечения пациентов с учётом эффективности препарата. Оценивалось влияние включения в стандартную терапию препарата «Циклоферон» на особенности течения заболевания (продолжительность и выраженность симптомов, температурную реакцию), влияние препарата на продукцию ИЛ-4, гамма-интерферона и белков острой фазы (лактоферрина, СРБ) в ликворе и сыворотке крови. При оценке эффективности лечения использовали следующие клинические критерии: ? сроки нормализации температуры тела, измеренной утрой и вечером; ? наличие или отсутствие второй волны лихорадки; ? длительность головной боли; ? продолжительность менингеального синдрома; ? длительность симптомов интоксикации (вялость, слабость, повышенная утомляемость, снижение аппетита); ? сроки санации ликвора Оценка клинических симптомов проводилась ежедневно во время всего периода заболевания и нахождения в стационаре. Лабораторные показатели в динамике наблюдения: клинический анализ крови с вычислением лейкоцитарного индекса 1 интоксикации на момент включения в исследование, на 5-6-е и 10-11-е сутки от начала лечения; ? исследование белков острой фазы (лактоферрина, СРБ) на момент включения в исследование, на 5-6-е и 10-11-е сутки от начала лечения с включением препарата «Циклоферон»; ? исследование иммунологических показателей (ИЛ-4, гамма-интерферона, ЦИК) и вычисление показателя соотношения гамма-интерферона и ИЛ-4 ликвора на момент включения в исследование, на 5-6-е и 10-11-е сутки от начала лечения; Как видно из таблиц 20, 21, существенного различия по возрасту, полу, клинико-лабораторным показателям между двумя изучаемыми группами не было. Обострений сопутствующих заболеваний у испытуемых не отмечалось. Таким образом, по сравниваемым признакам группы после рандомизации были сопоставимы, что свидетельствовало о корректности исследования.
![Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс]](/i/i/4601/208361.png "Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс] Руднева Анастасия Евгеньевна")
