Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы 13
Глава II общая характеристика материала и методы исследования
2.1. Общая характеристика материала 36
2.2. Методы исследования 42
ГЛАВА III Медико-социальная характеристика больных сочетаннои патологией
Глава IV Особенности выявления сочетаннои патологии и влияние вич-инфекции на распро
Странение туберкулеза в москве
Глава V Особенности клиники, диагностики туберкулеза у вич-инфицированных
5.1. Характеристика структуры клинических форм ТБ 87
5.2. Особенности диагностики, клиники и течения основных клинических форм ТБ, развившегося на фоне ВИЧ-инфекции
5.3. Особенности диагностики, клиники и течения основных клинических форм ТБ с присоединившейся ВИЧ-инфекпиейі
5.4. Характеристика лекарственной устойчивости 139
5.5. Анализ сопутствующей патологии и вторичных заболеваний 141
5.6. Туберкулинодиагностика 142
ГЛАВА VI Лечение больных с учетом особенностей течения туберкулеза на фоне иммунодефицита, связанного с ВИЧ-инфекцией
6.1. Основные принципы лечения с сочетанной патологией 146
6.2. Тактика ведения больных сочетанной патологией J51
6.3. Эффективность лечения у больных сочетанной патологией 158
Заключение 183
Выводы 211
Приложение 215
Список использованной литературы
- Общая характеристика материала
- Особенности диагностики, клиники и течения основных клинических форм ТБ, развившегося на фоне ВИЧ-инфекции
- Анализ сопутствующей патологии и вторичных заболеваний
- Тактика ведения больных сочетанной патологией
Введение к работе
В некоторых странах ВИЧ-инфекция повысила заболеваемость туберкулезом в 5 раз.
В 2000г. не было зависимости показателя заболеваемости туберкулезом от распространенности ВИЧ-инфекции,, так как скачою ВИЧ-инфицирования произошел в последние несколько лет. Однако, учитывая? длительность развития ВИЧ-инфекции, следует ожидать ухудшение эпидемических показателей по туберкулезу через 3-5 лет, как это произошло во всем мире, когда у этих ВИЧ-инфицированных разовьётся СПИД и туберкулезом, как вторичное заболевание [78].
Во многих странах мира также отмечается ухудшение эпидемической об-становки по ТБ [124,127]. Одной из ведущих причин роста заболеваемости туберкулезом в мире и России является появление и быстрое распространение ВИЧ-инфекции, и связанного с ней туберкулеза [181, 239]. Так обнаружено, что в странах с широким распространением ВИЧ-инфекции заболевание активным туберкулезом развивается у одной трети пациентов с ВИЧ-инфекцией [244]. Заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных варьирует от 35 до 163 на 1000, а ежегодный риск развития туберкулеза равен 10%. На протяжении жизни туберкулезом заболевает более 50% всех ВИЧ-инфицированных, причем в 40% этих
случаев активный процесс возникает в первые 5 мес. после инфицирования туберкулезом [208].
Тесная связь между заболеваемостью туберкулезом и ВИЧ-инфекцией подчеркивает необходимость мониторинга больных туберкулезом, так как увеличение количества новых случаев может указывать на распространение ВИЧ-инфекции [209]. В настоящее время туберкулез у больных СПИДом среди вторичных инфекций составляет 78% случаев, госпитальная смертность достигает 43,0-89%. [203, 226]. Предпосылкой для повышенной заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных является почти 100% инфицированность микобактериями туберкулеза (МБТ) взрослого населения. Присоединяющаяся в этих условиях ВИЧ-инфекция, вызьшает переход инфицированности МБТ в болезнь, которая, в силу отсутствия иммунитета, неудержимо прогрессирует-и в большинстве случаев заканчивается летальным исходом [195]. Кроме того, у 30% лиц, перенесших туберкулез, формируются остаточные посттуберкулезные изменения, которые на фоне ВИЧ-инфекции становятся источником реактивации туберкулеза [204]. Сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции можно рассматривать как два взаимовлияющих и, возможно, конкурирующих заболевания. Как в развитии туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции большая роль принадлежит иммунопатологическим процессам, прежде всего связанным с лимфоцитами и клетками макрофагально -моноцитарного ряда [78,179].
Иммунная система у ВИЧ-инфицированных утрачивает способность задерживать рост и распространение МБТ [108]. На первом доочаговом этапе развития туберкулеза возникают разной степени выраженности явления альтерации, экссудации, нарушения микроциркуляторного русла [40]. На втором этапе развития туберкулезного воспаления включаются защитные компенсаторные механизмы, направленные на ликвидацию или чаще отграничение участков казеозного некроза от здоровой ткани. В этот период нарастают инфильтративно-пролиферативные процессы, формируется туберкулезная гранулема. У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией формирование туберкулезной гранулемы резко угнетено или отсутствует, явления альтерации и экссудации усиливаются, казеозно-
некротические изменения распространяются по всем органам и системам, такие процессы в доантибактериальный век назывались «тифобациллез Ландузи» или «туберкулезный сепсис» [93].
Одной из ведущих причин роста заболеваемости остропрогрессирующими формами туберкулеза в России является глобальное распространение ВИЧ-инфекции [8, 71, 81]. Период подъема эндемии характеризуется увеличением доли первичных форм, диссеминированного, фиброзно-кавернозного, казеозной пневмонии и милиарного туберкулеза; уменьшается доля инфильтративного, очагового туберкулеза и туберкулем [104].
Даже высокоэффективное лечение по поводу туберкулеза лишь временно обеспечивает ремиссию. В- связи с высоким уровнем рецидивов и смертности у лиц сочетанной патологией с поражением легких даже без бактериовыделения после эффективного курса 8-12 месячной противотуберкулезной терапии (ПТТ), для сокращения числа неблагоприятных исходов была предложена длительная- вторичная химиопрофилактика (х/п) изониазидом [136].
По данным Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом из года в год растёт число ВИЧ-инфицированных с 48 чел. в 1989г. до 21607 чел. в, 2003г., параллельно среди ВИЧ-инфицированных, особенно в последние годы, отмечен рост числа лиц, заболевающих туберкулезом [64].
Аналогичная проблема появилась в противотуберкулезной службе. Преимущественно среди социально-дезадаптированных больных туберкулезом и лиц с посттуберкулезными изменениями стало расти число ВИЧ-инфицирован-ных. Так, в туберкулёзных стационарах и ПТД города Москвы показатель выявляемо-сти ВИЧ-инфекции в 1994г. составил 12,27 на 100 тыс. пролеченных, в 2004г. -1 232,32; т.е. в 10 раз больше.
В связи с увеличением частоты развития лекарственной устойчивости (ЛУ) МВТ к противотуберкулёзным препаратам (11111), следует рассматривать 3 основные аспекта этой проблемы: эпидемический, экономический и клинический[48].
ЛУ МВТ обнаружена в 51,3%, среди них: к стрептомицину S-- в 87,8%, этамбутолу Е - 62,7%, рифамгшцину R- 63,3%, изониазиду Н — 44,4%, множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - в 8,1% культур МВТ против 4,4% при
туберкулезе без ВИЧ [42]. МЛУ у впервые выявленных больных ТБ. и ВИЧ-инфекцией выше, чем у больных туберкулезом без ВИЧ (5,2% против 0,4%) [212]. Новейшие данные подтверждают, что полирезистентный туберкулез становится главной причиной заболеваемости и смертности от этого заболевания, и создаёт серьёзную угрозу всему человечеству [169, 182, 231]. Исследование ЛУ МВТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией до сих пор остается малоизученным.
Значимость исследования уровня Т4 лимфоцитов-хелперов CD4 и его соотношения с уровнем цитотоксические Т-лимфоцитов-киллеров CD4/CD8 у ВИЧ-инфицированных подчеркивается многими исследователями [180, 201, 219, 239]. Уровень лимфоцитов CD4 в симптомокомплексе СПИДа - важный клинический маркер при прогнозировании ТБ у ВИЧ-инфицированных [165]. В более поздних работах исследователи данной проблемы в США и Испании также подчеркивают специфичность этого теста для обнаружения туберкулеза [177].
Клиницисты в индустриально-развитых странах при решении вопроса об оптимальном сроке начала антиретровирусной терапии (АРВТ) ориентируются на количество CD4, для определения стадии ВИЧ-инфекции, мониторинга результатов лечения. Так, при доступности тестирования на CD4 клетки рекомендуется при стадиях I,. П, Ш, ВИЧ-инфекции начинать лечение АРВП. при количестве CD4<200ktc/mm , а при IV стадии вне зависимости от числа клеток CD4 [135]. Московский городской Центр СПИД (МГЦ СПИД) рекомендует контролировать эффективность лечения с помощью наблюдения за уровнем CD4 лимфоцитов, сни-жение CD4<500 кл/мм требует лечения ВИЧ-инфицированных [121]. Данные о количестве CD4 при различных клинических формах туберкулеза и мониторинг результатов лечения в зависимости от уровня иммунного статуса (ИС) остаются малоизученными.
Стандартный 6-месячный курс ПТП имеет ту же эффективность, что и при отсутствии. ВИЧ-инфекции, за. исключением особо тяжелых случаев иммуноде-прессии, при которых рекомендуется 9-месячный курс лечения. Лечение туберкулеза может быть затруднено из-за наличия побочных реакций на ПТП или при взаимодействии рифампицина и некоторых АРВП [178].
О.П.Фролова подчеркивала относительную значимость этого показателя на основании результатов своих исследований. Сравнение числа CD4 в 1мм3 среди
всего контингента больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией позволило установить, что у одних и тех же больных при определении его практически одновременно в разных лечебных учреждениях число CD4 резко различался. Так, по данным одной лаборатории, у больных туберкулезом на поздних стадиях ВРТЧ-инфекции число CD4 составляло 58 + 10, а по данным другой - 344 + 27, при сравнении этих данных р<0,01. Значимой зависимости форм туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции от числа CD4 установить ей не удалось [115]. В связи с чем, необходимо проведение сплошного исследования на большом контингенте больных сочетанной патологией, у которых обследование проводилось бы в одинаковых условиях (одной лаборатории) при одинаковых требованиях и подходах клиницистов.
Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных основана на рентгенодиагностике, поиске МБТ, туберкулинодиагностике и др. Однако все эти методы.исследования могут не дать ожидаемых результатов. ТРентгенографические проявления туберкулеза легких в 90-е годы XX века часто имели нетипичный характер в связи с первичным туберкулезом (38%) и без рентгенологических изменений -8,5% [192].
Очевидно, что увеличение числа случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, требует целенаправленного анализа и мониторинга всех случаев сочетанной патологии в Москве, изучения особенностей клинико-лабораторной диагностики и структуры клинических форм легочного и внелегочного туберкулеза, уровня ЛУ МБТ, течения и лечения туберкулеза.
Цель исследования: изучение особенностей выявления, клинического течения туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией и повышение эффективности лечения больных сочетанной патологией.
Задачи исследования.
Изучить социальный портрет больных для* определения групп риска по обоим заболеваниям.
Провести анализ особенностей выявления туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в современных эпидемиологических условиях по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в городе Москва.
Изучить структуру клинических форм туберкулеза в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза и особенности их клинического течения в зависимости от уровня иммунодефицита.
Разработать тактику и принципы лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных при разном уровне иммунодефицита с целью повышения эффективности лечения.
Научная новизна:
В» зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза, особенностей клинических проявлений были выделены 2 группы больных: 1-я группа ВИЧ/ТБ — больные, наблюдавшиеся по поводу ВИЧ-инфекции в МГЦ СПИД, у которых туберкулез развился как вторичное заболевание в Ш-IV ст. ВИЧ-инфекции, 2-я группа ТБ/ВИЧ — больные туберкулезом, выявленные или наблюдавшиеся по поводу туберкулеза в противотуберкулезных учреждениях, у которых ВИЧ-инфекцияприсоединилась к туберкулезному процессу.
Впервые показано, что больные ВИЧ/ТБ по сравнению с больными ТБ/ВИЧ имеют большую социальную защищенность вследствие более высокого уровня образования (в том числе высшее образование соответственно 32,0 и 10,8%), более редкого употребления внутривенных наркотиков (65,5 и 91,8%), наличия жилья и средств к существованию (46,1 и 17,2%) и семьи (67,1 и 25%).
- Впервые показана распространенность туберкулеза в сочетании с ВИЧ-
инфекцией среди контингентов противотуберкулезных учреждений. До 1999г.
ВИЧ-инфекция не оказывала существенного влияния на темпы роста заболевае
мости туберкулезом. Начиная с 1999г. ВИЧ-инфекция начинает оказывать влия
ние на показатель заболеваемости туберкулезом, так в Москве доля больных соче-
танной патологией среди впервые выявленных больных туберкулезом составила в
1999г. - 0,95%, в 2003г. - 2,7%, в 2005г. - 6,6%.
Впервые установлено, что у ВИЧ-инфицированных развивается первичный, дис-семинированный.и милиарный туберкулез, в том числе в половине случаев множественной локализации, а у больных туберкулезом, с присоединившейся ВИЧ-инфекцией развиваются остропрогрессирующие, классические формы туберкулеза легких.
Выявлено, что эффективность лечения и выживаемость больных сочетанной па-
'У
тологией зависят от ИС: при уровне лимфоцитов CD4<100 кл/мм прекращение
бактериовыделения отмечено в 25% случаев, при CD4 100-399 кл/мм — в. 61,0-66%, при CD4>400 кл/мм3 - в 80%. Впервые предложена схема комбинированной химиотерапии (XT) и АРВТ больных сочетанной патологией с учетом их ИС.
Практическая значимость работы. Использование предложенной соци
альной характеристики контингентов с сочетанной патологией позволяет в более
ранние сроки выявить туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Установленные осо
бенности клинических проявлений туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией по
зволяют рекомендовать обязательное введение в штат центров СПИД должности
фтизиатра, в противотуберкулезные специализированные отделения на 30 коек 1
ставку инфекциониста. Рекомендуемая схема лечения больных туберкулезом в
сочетании с ВИЧ-инфекцией повышает эффективность их лечения и выживае
мость при тяжелом иммунодефиците. *
На защиту выносятся следующие положения:
Группами риска в Москве по заболеванию туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией являлись социально-дезадаптированные слои населения, преимущественно мужчины-молодого- возраста (от 16 до 39 лет - Щ7%), в 39,8% случаев без определенного места жительства и мигранты, употребляющие внутривенно (в/в) наркотические средства (ВИЧ/ТБ - 65,6%, ТБ/ВИЧ - 91,8%).
Установлено взаимное влияние в развитии эпидемических процессов по туберкулезу и ВИЧ-инфекции:
- До 1999г. уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией не оказывал влияние на тем
пы роста заболеваемости туберкулезом. Начиная с 1999г. появилась зависимость
темпа роста показателя заболеваемости туберкулезом от темпов роста показателей
заболеваемости ВИЧ-инфекцией с отставанием на 1 год.
С 2003 г. заболеваемость ВИЧ-инфекцией стала повышать заболеваемость туберкулезом, что характеризует ситуацию как начало эндемии ТБ. Доля впервые выявленных больных сочетанной патологией в структуре впервые выявленных больных туберкулезом выросла с 2,7% в 2003г. до 6,6% в 2005г. Показатель заболеваемости туберкулезом на ЮОтыс. ВИЧ-инфицированных значительно превышает аналогичный среди постоянного населения без ВИЧ-инфекции (соответственно в 2003г. -337,6 и 25,4; в 2004г.-553,3 и 27,1; в 2005г. -745,7 и 27,7).
Особенности выявления, течения туберкулеза, эффективность лечения находят-
ся в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза и от уровня иммуносупрессии.
Внедрение в практику. Предложенные методы диагностики и лечения используются в клинической инфекционной больнице №2 (КИБ №2), в стационарах туберкулезных больниц №11 (ТБ№11), №3 и №6, в лекционных курсах для врачей общей лечебной сети (ОЛС), фтизиатров и медицинских сестер противотуберкулезных учреждений Москвы и регионов России. Изданы методические рекомендации «Организация противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным» (Москва, 28 страниц, М: РИО-ЦНИИИОЗ, 2006г.).
Апробация работы. Работа выполнена по научному плану ГУ ЦНИИТ РАМН. Материалы диссертации доложены на Международных и Российских научно-практических конференциях, конгрессах и съездах: на 3-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные болезни» в 1995г.; на Российской научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы социально-обусловленных заболеваний» в 2004г.; на Международных национальных Конгрессах по болезням органов дыхания в Москве в 1999г, 2002г., 2005г., 2006г.; на XII, ХПІ Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» в 2005г. и 2006г.; на IV, VII» съездах научно-медицинской ассоциации фтизиатров в 1999г., 2003 г.; на Московском научном обществе фтизиатров в 1993г., 1995г., 1997г., 2001г. и др. Прочитаны лекции для врачей в ТБ№№ 3, 11, КИБ№2. Работа обсуждена и апробирована 23.05.2007г. на заседании проблемной комиссии ГУ ЦНИИТ РАМН. По теме диссертации опубликована 31 работа.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста на русском языке. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендации для внедрения в практику, списка литературы, который содержит 248 источник, из них 138 отечественных, ПО иностранных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 20 рисунками и диаграммами, 11 клиническими наблюдениями и 37 рентгенограммами и томограммами.
Общая характеристика материала
В настоящее время к наиболее острым проблемам в мире следует отнести ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу, что связывается как со стремительным нарастанием пандемии ВИЧ-инфекции [41, 51, 123, 124, 125, 202],.так и с не уменьшающимся уровнем распространения туберкулеза [73; 137,138].
Другой особенностью современной эпидемиологии туберкулеза является резко выросшая за последние годы миграция.населения; в связи с национальными конфликтами и междоусобнымивойнами, а также в поисках работы. В странах Европы заболеваемость туберкулезом за счёт мигрантов выросла в последнее 10-летие на 20-40%. В? России важной причиной ухудшения эпидемиологической ситуации по туберкулезу также является миграция населения; вызванная, в основном,, притоком лиц, освобождённых из мест лишения свободы; беженцев из бывших союзных республик и очагов этнических конфликтов на территории страны. Распространённость туберкулёза среди мигрантов; в; 6- 20 раз превышает таковую среди постоянно проживающего населения;Контакт с большим числом здоровых людей, высокая миграг ционная подвижность этих больных, сложность их диспансерного наблюдения І являются причиной их большей эпидемиологической опасности; чем бациллярных больных туберкулёзом - постоянных жителей. Удельныювес мигрантов среди лиц, умерших от туберкулёза; составляет 38%. От туберкулёза среди мигрантов чаше умирают лица БОМЖ, удельный вес этой категории людей, в структуре умерших от туберкулёза, составляет 78% [50; 106].
Заболевают туберкулёзом в основном лица трудоспособного возраста (20-40 лет) [8, 13, 55, 61, 62, 116, 160, 224]. Это является серьёзным отрицательным прогностическим фактором, позволяющим сделать заключение о возможном ухудшении эпидемиологических показателей в ближайшие годы [16], так как, неблагоприятная? эпидемическая; ситуация характеризуется- высокой заболеваемостью молодых лиц,и наибольшими,ее показателями у молодых женщин [100]. Поданным ВОЗІ»число больных туберкулезом в странах мира составляло 7,5 млн. в, 1990 г., 36 млн. в 2001 г. [235] и 34,7 млн. в 2002 г. [247]. К 2000г., примерно у 11,5 млн.чел. ВИЧ-инфицированных также был туберкулез. К концу 2002г. 42 млн. взрослых и детей были инфицированы ВИЧ/СПИДом, из них 28,5 млн. (68%) -жители Юго-западной Африки, а 6 млн. (14%) - жители Южной и Юго Восточной Азии [108, 242, 243]. По оценкам ВОЗ, в начале XXI века в мире ежегодно развивается около 9 млн. новых случаев туберкулеза и почти 10% из них являются ВИЧ-положительными [72].
Эпидемиологическое значение сочетания ВИЧ-инфекции и туберкулеза обозначено недавно опубликованными данными, согласно которым треть населения земли (более 2 млрд.) инфицированытуберкулезом [151, 248], параллельно в мире возрастает число больных ВИЧ/СИИДом: в 2003 г. оно достигало 38 млн. [23, 248], при этом обе названные инфекции поразили около 12 млн. человек в возрасте от 15 до 49 лет [151]. 6-летнее исследование показало,, что снижение заболеваемости ВИЧ-инфекцией предшествовало снижению заболеваемости туберкулезом [157].
Частота ВИЧ-инфекции среди больных туберкулезом в Европе равна 2,8%. Показатель заболеваемости туберкулезом среди ВИЧ-отрицательных не превышает 16,4 на 100 тыс. населения, среди ВИЧ-положительньк достигает 594,6 на 100 тыс. этих контингентов [148]. Нарастание сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции четко прослеживается за последнее десятилетие и происходит в ранее благополучных районах Великобритании. Заболеваемость туберкулезом в районе Соусенд за этот срок возросла на 160% (в 1,6 раза), а частота ВИЧ-инфекции увеличилась в 11 раз [161].
В Португалии в 1994-1995гг. сочетанная патология имела место у 11,5% больных впервые выявленным туберкулезом, в 2001-2002 гг. доля возросла до 15,2%. Этот рост произошел в основном за счет выходцев из Африки (с 29 до 63%). Среди заболевших значительно сократилось (с 55 до 33%) число наркоманов [237]. Даже на фоне АРВТ и противотуберкулезной химиопрофилактики в Кайелитше (Кейптаун) ежегодно туберкулезом заболевают 13% ВИЧ-инфицированных пациентов [23, 158]. Заболеваемость туберкулезом здесь в 2002 г. составляла 1152 на 100 000 населения. Еще в 2001 г. 26% всех больных туберкулезом были инфицированы ВИЧ, а в 2003 г. это число возросло до 39% [23]. В США не менее 26% всех взрослых, больных туберкулезом, впервые выявленных в 2000г., были носителями ВИЧ [151]. В-ряде стран, из числа больных СПИДом наркоманов, заболевают туберкулезом 42,0-57,0% больных [12, 18, 27, 28, 47, 74, 101,115,203,231].
De Cock с соавторами изучили возможные причины недостаточного контроля туберкулеза даже в контексте противотуберкулезных программ (DOTS), признан ных примером для подражания. В большинстве африканских стран половину или более больных туберкулезом составляют ВИЧ-инфицированные. В таких условиях эпидемиологическая ситуация по туберкулезу диспропорционально зависит от того, что происходит в субпопуляции ВИЧ-инфицированных... [41, 51,166].
По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, Россия в настоящее время относится к числу стран Европы, в которых проблема туберкулеза и ВИЧ-инфекции стоит наиболее остро [245]. Одними из первых исследователей, осветивших эту проблему в России, являются В.В.Ерохин и соавторы, описавшие клинико-морфологические аспекты СПИДа, особенности течения туберкулеза и легочной патологии у больных СПИДом [40, 41, 43]. Позднее М.А. Карачунский отмечал, что взаимодействие этих двух инфекций пагубно отразится на эпидемиологической ситуации по туберкулезу [51]. Вероятность возникновения активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных ежегодно составляет 5-10% [12, 18, 28, 218]. Риск развития туберкулеза у лиц, которым проводится АРВТ, значительно выше, чем у ВИЧ-отрицательных [72]. Переход инфицирования туберкулезом в заболевание у ВИЧ-инфицированных в 6-Ю раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных [42,43,108].
В решениях коллегий МЗ РФ, а также рядом авторов подчеркивалось, что среди» инфекционных заболеваний туберкулез является основной причиной смерти взрослых людей, при этом увеличение показателя смертности вызвано распространением ВИЧ-инфекции в РФ [95, 96, 97]. Оценка динамики показателей смертности и заболеваемости от туберкулеза в России за последнее десятилетие свидетельствует об их росте более чем в 2,5 раза. Так, показатель смертности в России в 1990г. был 7,8; в 2000г. - 20,4; в 2003г. - 21,8 на 100 тыс. населения; заболеваемость в 1990г. была 33,0; в 2000г. - 90,7; в 2003г- 83,2 на 100 тыс. населения соответственно [135].
Особенности диагностики, клиники и течения основных клинических форм ТБ, развившегося на фоне ВИЧ-инфекции
Повторные исследования методом ПЦР проводились по клиническим показаниям, а также для контроля результатов лечения выявленных оппортунистических инфекций.
Для диагностики туберкулеза в 4% случаев-применяли интенсивную тест-химиотерапию - туберкулеза, которая, проводилась при нечеткой рентгенологиче-скойкартине или приотсутствии эффекта от неспецифической терапии.
После 2 недельтест-терапии при МБТ(-) делали контрольное Ro, которое позволяло исключить неспецифический эффект антибиотиков широкого спектра действия, входящих в схему лечения; тем.самым,- возможность диагностической ошибки с одной стороны. С другой стороны при отсутствии симптоматического эффекта или сомнительных результатах цитологического исследования биологического материала, полученного при фибробронхоскопии или биопсии периферического лимфоузла предпринимались меры по диагностике лимфопролифера-тивных процессов (лимфосаркома, лимфагранулематоз).
В 10% случаев возникала необходимость проведения дифференциальной диагностики туберкулеза с сепсисом у героиновых наркоманов, для чего проводили исследование крови на стерильность, эхокардиографиюдля исключения септического эндокардита, в ряде случаев назначали массивную антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия.
Нередко проблемой диагностики туберкулеза становится наличие у больного одновременно нескольких инфекций со схожими клиническими проявлениями. При отсутствии лабораторного подтверждения этиологического фактора и, как правило, тяжелом состоянии больного основное значение при диагностике туберкулеза имеет опыт врача в распознавании конституциональных признаков туберкулеза и правильный выбор тактики ведения и лечения больного.
Для своевременной диагностики туберкулеза и дифференциальной диагностики туберкулеза с другими заболеваниями у ВИЧ-инфицированных обязательной является консультация фтизиатра. Так как, в конечном итогедиагноз заболевания выставляется на основании знаний врача. Уместно привести слова академика Чазова В.И., что «интенсивная технизация медицины не должна менять философию мышления врача и поведения его с больным, а также вести к скептическому отношению к обычному врачебному обследованию» [128].
Ошибочная диагностика в течение первых дней болезни ведет к несвоевременному назначению терапиии к худшему прогнозу в связи с развитием генерализованных форм туберкулеза.
У 150 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом была изучена проба Манту с 2ТЕ, оценена частота положительных результатов в группах и качественный характер реакции на туберкулин. Туберкулинодиагностика проводилась в соответствии с нормативными документами (Приказ Минздрава РФ от 21.03.2003г. №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в РФ») [91].
Для оценки выраженности иммунодефицита, определения стадии ВИЧ-инфекции и в целях назначения адекватной терапии туберкулеза и ВИЧ-инфекции исследовали иммунный статус (ИС) в МГЦ СПИД. В качестве основных показателей ИС при туберкулезе в сыворотке крови определяли число Т-лимфоцитов хелперов (CD4) и Т-лимфоцитов (киллеров) (CD8) и их соотношение. Одновременно проводилось исследование таких иммунологических показателей: CD3, CD4/8, CD22 (В-лимфоциты,%), CD22 (абс), CD3 DR+(aKTHB. % Т-лимф), концентрация IgG, IgM, IgA, IgE, NK клетки, ЦИК опт. ед., НСТ тест. ИС исследован всем больным с продолжительностью пребывания в стационаре более 7 дн.
Для практических целей в работе различали 5 градаций иммуносупрессии: CD4 600 кл/мм - иммуносупрессия отсутствует; CD4 от 600 до 400 кл/мм - им-муносупрессия умеренно выраженная; CD4 от 399 до 200 кл/мм - иммуносупрес сия средней тяжести; CD4 от 100 до 200 кл/мм3 - иммуносупрессия тяжелая; CD4 менее 100 кл/мм3 - иммуносупрессия крайне тяжелая. Пятый уровень выделен с учетом клинического опыта автора.
Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции использовали скрининговое исследование - индикацию в крови специфических антител (анти ВИЧ) методом твердофазного ИФА. При получении первично положительного результата проводилась референсдиагностика с помощью иммуноблота в лаборатории МГЦ СПИД. Метод иммуноблота является более точным, поскольку позволяет учесть образование антител к отдельным антигенам - оболочки gp41 и gp 120 и их предшественнику — gpl60. Обнаружение антител хотя бы к одному из этих белков является основанием для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции.
Все больные туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, обследовались в течение первой недели пребывания в ТБ№11: терапевтом, хирургом, отоларингологом; стоматологом, психотерапевтом, психиатром-наркологом, невропатологом, физиотерапевтом, инфекционистом (спидологом), окулистом, гинекологом (женщины), диетологом, медицинским психологом, социальным работником и-другими специалистами, повторно - по клиническим показаниям.
Каждому больному оказывалась психологическая помощь, которая заключалась в. психологической поддержке и консультировании. Большинство больных впервые узнавали о наличии у них ВИЧ-инфекции или туберкулеза, в связи с чем, проводилась психологическая поддержка на всем протяжении лечения. Цель психологического сопровождения лечения — убедить больного в необходимости длительного лечения обоих заболеваний, выработать положительную установку на излечение, ориентировать на продолжение жизни в новом качестве. Одновременно психотерапевт и нарколог проводили лечение депрессивных состояний, а также лечение и профилактику пьянства в стационаре и употребления наркотиков.
Клинические формы туберкулеза определяли с учетом Инструкции по применению клинической классификации туберкулеза и Инструкции по применению МКБ-10 для статистического учета туберкулеза [91]. В начале режимы XT туберкулеза подбирали индивидуально, в зависимости от течения заболевания и клинико-лабораторных данных, далее с 2003г. противотуберкулезную XT назначали по режимам I, П Б, IV с учетом приема АРВП, ЛУ МБТидр.
Результаты исследований обработаны в программе Excel. Рассчитывались средние величины исследованных показателей, достоверность,изменений между отдельными показателями, возникающими на этапах обследования, оценивали по t-критерию Стьюдента (программа DOSTSR). Индекс (1, 2, 3, 4) рядом с числом (группой чисел) указывает достоверность различия: 1- р 0,001; 2- р 0,01;3- р 0,05 (4- р 0,1 говорит только о тенденции различия).
Также были рассчитаны коэффициенты ранговой корреляции- показателей методом Спирмена для выявления согласованности социальных характеристик.
Составлена математическая модель развития эпидемических процессов по туберкулезу и по-ВИЧ-инфекции среди населения Москвы, их взаимовлияние и влияние на развитие сочетанной патологии в таких группах населения, как кон-тингенты больных туберкулезом контингенты больных ВИЧ-инфекцией за-2 периода: 1992 - 1998гг. и 1999 - 2005гг. Расчет производился по соотношению показателей ежегодных темпов роста рассматриваемых процессов по формуле, а не прямого развития эпидемических процессов в абсолютных величинах.
Анализ сопутствующей патологии и вторичных заболеваний
В 2003 - 2005гг. на 1-ом месте стоят потребители наркотиков (соответственно 2 255,4 и 1 850,6); на втором месте - находящиеся в МЛС- 831,8 и 747,8; далее представлены группы риска с более низким уровнем показателя: больные венерическими заболеваниями 197,2 и 197,8; обследованные по клиническим показаниям 145,7 и 157,0 на 100 тыс. обследованных на антитела к ВИЧ [25].
В таблицу 4-4 нами дополнительно введены, данные по обследованию больных туберкулезом на ВИЧ-инфекцию. С 1995г. отмечен ежегодный рост частоты, выявления антител к ВИЧ у больных туберкулезом в противотуберкулезных учреждениях Москвы. В 2005г. показатель снизился, темп снижения составил (-)23,3%, что связано с замедлением темпов роста распространенности ВИЧ-инфекции, в связи с чем, ожидается временное постоянство и, в дальнейшем, уменьшение распространения ВИЧ-инфекции в контингентах противотуберкулезных учреждений, взятых на диспансерный учет до 2004г.
Таким образом, у пролеченных в противотуберкулезных учреждениях Москвы больных туберкулезом ВИЧ-инфекция выявлялась в несколько раз чаще, чем среди обследованных в целом по России по клиническим показаниям и больных венерическими1 заболеваниями. Это позволяет рекомендовать контин-генты противотуберкулезных учреждений среди других традиционных групп риска выделить в самостоятельную группу и поставить в отчетах ФНЦ СПИД на 2-е место после группы в/в наркопотребителей. В1 целом столь значительный рост показателя впервые выявленных ВИЧ-позитивных среди больных туберкулезом в противотуберкулезных учреждениях связан, прежде всего, с тем, что среди больных туберкулезом высока доля наркоманов (91,8%), лиц с беспорядочными половыми связями (100,0%), бездомных (42,9%), мигрантов (23,9%) и т.д., большая часть этих больных заболевает туберкулезом в местах заключения. Перечисленные группы больных туберкулезом являются основными группами риска по заболеванию ВИЧ-инфекцией. При подробном изучении каждой истории болезни установлено, что, оставаясь в своей социальной нише и приобщаясь к в/в употреблению наркотиков, они инфицируются ВИЧ на разных сроках заболеваниятуберкулезом.
В течение 2005г. в Москве выявлено 3 977 новых случаев заболевания туберкулезом (2000г.- 4 036, 2001г.- 3 895, 2002г.- 3 856, 2003г.- 3 710; 2004г.-4 033); из них постоянных жителей Москвы 2 787 (2000г.- 2 782, 2001г.- 2 750, 2002г.- 2 632, 2003г.- 2 642, 2004г.- 2 814). В том числе - взрослых в 2005г.-2 655чел. (2000г.- 2 663, 2001г.- 2 620, 2002г. - 2"530, 2003г.- 2 532, 2004г.- 2 712 чел.), из.них с ВИЧ-инфекцией соответственно: 174чел. (39, 47, 53, 67, 123).
Сравнительный анализ.показателей заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных и взрослого населения Москвы в 1999-2005гг. приведен в таблице 4-5;
Год Заболеваемос тыс. В№ ть туберкулезом на 100 [-инфицированных Заболеваемость туберкулезом на 100 тыс. населения
Сведения взяты из аналитического обзора МНПЦ БТ об эпидемической ситуации по туберкулезу и организации противотуберкулезной помощи населению Москвы за 2003-2005гг. До 1998г. из-за небольшого числа больных сочетанной патологией распространение туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных не оказывало влияния на эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу, поэтому в следующем графическом этапе исследования, период с 1992г. по 1997г. не рассматривается, за точку отсчета взят 1998г.
Показатель заболеваемости туберкулезом: постоянного населения (таблица 4-5), включающий в себя все зарегистрированные в городе случаи заболевания туберкулезом и ВИЧ-инфекцией за 2005г. составил 27,7 на 100 тыс. населения (в 1999г. - 34,4, в 2000г.- 32,6, в 2001г.- 32,2, в 2002г.- 30,8, в 2003г.- 25,4, в 2004г.- 27,1). Заболеваемость туберкулезом населения Москвы постоянно снижалась, всего с 1999г. до 2003г. темп снижения составил (-)26,2% в связи с улучшением эпидемической обстановки. В 2004г. вновь зарегистрирован рост показателя заболеваемости, темп роста составил (+)6,7%, в 2005г. - (+)2,2%.
По статистическим данным, приведенным в таблице 4-5 рассчитано, что: показатель заболеваемости на 100 тыс. ВИЧ-инфицированных значительно превышает аналогичный среди ВИЧ-отрицательных взрослых в Москве - от 7,8 раз в 2001г. до 26,9-раза в 2005г.; ? независимо от улучшения эпидемической ситуации по туберкулезу в Москве, темп роста показателя заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных за 7 лет с 1999г. по 2005г. составил +74,9% (в среднем за год 10,7%), несмотря на то, что до 2001г. этот показатель снижался (в 2000г. (-)7,2%, в 2001г.(-)28,0%) и только с 2002г. начался подъем показателя (в 2002г. (+)9,2%, в 2003г. (+)8,6%); в 2004г. он увеличился почти в,8 раз.и составил (+)63,9%, в 2005г. темп роста показателя замедлился и составил (+)34,8%; ? несмотря на то, что числозаболевших туберкулезом ВИЧ-инфицированных в 2003г. было невелико (67 чел-из 2" 532 впервые выявленных взрослых-больных туберкулезом), влияние этого показателя1 на общую заболеваемость туберкулезом составило +2,7%, т.е. без эпидемии ВИЧ-инфекции темп снижения за 2003 год составил бы (-) 20,2%.
Таким образом, анализ статистических данных показал, что, начиная с 2003г., распространение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных достоверно оказывает отрицательное влияние на заболеваемость туберкулезом населения Москвы; ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу в Москве с темпом роста заболеваемости в 2004г. - (+)6,7%, в 2005г. - (+)2,2% было обусловлено увеличением показателя заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных. Графически данные сравнительного анализа заболеваемости туберкулезом постоянного населения Москвы, включающие больных с сочетанной патологией (туберкулезом и ВИЧ-инфекцией), и этого же показателя без них за период с 1998г. по 2005г. представлены на рисунке 4-2. — показатели заболеваемости ТБ, включающие больных сочетанной патологией (ТБ+ВИЧ) vv25 4 -- показатели заболеваемости ТБ населения, не инфицированного ВИЧ (ТБ без ВИЧ) 23г7
Динамика показателей заболеваемости туберкулезом постоянных жителей Москвы не инфицированных ВИЧ и включающая сочетанный с ВИЧ-инфекцией туберкулез с 1998г. по 2005г. (на 100 тыс. населения)
На рисунке 4-2 отчетливо видно, что кривая показателей заболеваемости туберкулезом, включающая больных с сочетанной патологией, имеет более высокое положение, чем аналогичная кривая показателей заболеваемости туберкулезом не инфицированного ВИЧ населения, с постоянно увеличивающимся разрывом значений; показатель заболеваемости туберкулезом населения Москвы начал расти за счет ВИЧ-инфицированных с 1999г., что на графике отразилось увеличением разрыва кривых, особенно заметное с 2003г. Таким образом, с 2003г. распространение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных достоверно повышает заболеваемость туберкулезом населения Москвы; заболеваемость ту беркулезом населения с 2004г. растет за счет заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных туберкулезом.
Для дальнейшего анализа изучена структура показателя. Доля больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией в структуре впервые заболевших туберкулезом взрослых составляла в 1998г.- 0,4%, в 1999г.- 0,9%. Этот показатель в структуре впервые выявленного туберкулеза в Москве с 1998г. по2005г. увеличился в 16,4 раз и составил в 2005г. 6,6% от числа- впервые выявленных взрослых больных туберкулезом и свидетельствует о значимости для дальнейшего развития эпидемического процесса по туберкулезу в Москве заболеваемости туберкулезом ВИЧ- инфицированных.
Тактика ведения больных сочетанной патологией
В анализе мокроты методом ПЦР обнаружены: ЦМВ, mycoplasma hominis, МБТ(+). Также из мокроты выделена культура плесневых и дрожжевых грибов. HCV+от 07.10.
Анализ крови 04.10.: ИВ - 134,0 г/л, L - 6,2х109/л, п/я - 6%, с/я- 69%, эоз-0%, лимф. - 15%, мон. - 10%, СОЭ- 10 мм/ч. Анализ мочи от 04.10.04г.- без особенностей. В анализе мокроты методом люминесцентной микроскопии МБТ не найдены.
УЗИ от 29.10.04г.: асцит, гидроторакс справа, печень смещена на +4 см, жировой гепатоз, признаки внутрипеченочного холестаза; фиброзно-липоидная дистрофия паренхимы поджелудочной железы; выраженные диффузные изменения селезенки.
Лечение: х/т туберкулеза по режиму 1 (интенсивная фаза), витамины, гепатопротекторы, дезиитоксикационная и симптоматическая терапия. Несмотря на проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось. В контрольном биохимическом анализе крови от 26.10. появились: билирубине-мия - 201,6ммоль/л (связанный 82,7 ммоль/л, свободный 118,9 ммоль/л), выросли трансаминазы: АлАТ- 182,3 ед/л, АсАТ- 553,5 ед/л, ЩФ - 602,6 ед/л.
Причина смерти: ВИЧ-инфекция стадия IV (СПИД). Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада. МВТ (-). Генерализованная ЦМВ -инфекция с поражением печени, селезенки, надпочечника. Печеночная кома, экссудативный правосторонний плеврит, интоксикация, кахексия, дыхательная недостаточность 3- ст., хроническое легочное сердце, деком-пенсированное, легочно-сердечная недостаточность і ст., асиит, анемия:
Патологоанатомический диагноз: Основное заболевание. ВИЧ- инфекция ст. IV — термальная стадия. Стадия вторичных заболеваний. Диссеминированный туберкулез легких: сливные нодозные очаги казеозногого некроза в верхних долях, казеозныи сегментит в 6,9,10-ых сегментах с множественными малыми и средними острыми пневмониогенными кавернами. Распространенная ЦМВ инфекция. Ограниченный фибринозный плеврит слева.
Осложнение: легочное сердце. Гидроперикард, гидроторакс справа. Кахексия. Анемия.
Сопутствующие заболевания: фиброперитонеум и рубцы передней брюшной стенки после колотых ранений. Хронический алкоголизм с полиорганными поражениями: алкогольный гепатит, алкогольная кардиомиопатия, алкогольный панкреатит. Вирусный гепатит С.
Заключение о причине смерти: смерть больного М., 39 лет последовала от ВИЧ-инфекции с полиорганными поражениями: прогрессирующим течением туберкулеза и присоединением других инфекций.
Резюме: Больной из группы риска по обоим заболеваниям, поэтому туберкулез и ВИЧ-инфекция были выявлены одновременно. Первые два года течение, клинико-рентгенологическая картина туберкулеза не отличались- от классического варианта. Асоциальный.образ жизни, алкоголизация, героиновая; наркомания на фоне хронического гепатита G, привели к развитию ПОН. ВИЧ-инфекция способствовала прогрессированию диссеминированного туберкулеза легких, который в свою очередь, привел к быстрому в течение 2-х лет прогрессированию ВИЧ-инфекции в стадии ШВ (СПИД) с развитием других ВИЧ 111
ассоциированных инфекций: ЦМВИ, микоплазменная пневмония, кандидоз, се-борейный дерматит. Лечение было затруднено из-за хронического гепатита С и ухудшения печеночных показателей на фоне приема препаратов. Причиной смерти стала П0Н.
Таким образом; в клинико-рентгенологической картине и течении диссеминированного туберкулеза, развившегося на фоне ВИЧ-инфекции, в стадии вторичных проявлений, имеются следующие особенности: 1. Распространенность диссеминированного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных зависела от выраженности иммуносупрессии. 2. Туберкулезная диссеминацшг в большинстве случаев сочеталась с кандидо-зом и ЦМВИ и другими вторичными (оппортунистическими) заболеваниями, поэтому рентгенологическая картина характеризовалась быстро меняющейся диссеминацией. 3. При низком CD4 мало полостей; если они, были; то из-за отсутствия классических соединительнотканных стенок каверны не формировались. 4. Отсутствовали признаки волнообразного течения процесса, характерного для диссеминированного туберкулеза у больных без ВИЧ-инфекции.(См. клиниче-ский пример Больной Г.)
Диссеминированный туберкулез у больных с присоединившейся. ВИЧ-инфекцией имеет типичную классическую клинико-рентгенологическую картину. Течение заболевания обусловлено скоростью снижения иммунитета, приверженностью больного к лечению, наличием ЛУ МВТ и другими факторами риска. Характерно ранее обострение туберкулеза, как правило, в большем объеме при нарастании иммуносупрессии в результате прогрессирования ВИЧ-инфекции (клинический пример больной М.)4
Другие диссеминированные формы процессов представлены милиарным туберкулезом: 6,0% - 13 чел. МБТ+15,4%, CV-y всех. BfK - не выявлен.
Милиарный легочный туберкулез чаще выявлялся при CD4 100KH/MM в 14,0% случаев (каждый 7-ой больной) и при каждом повышении CD4 в среднем на 100кл/мм3 доля милиарного туберкулеза снижалась в геометрической про 112 грессии, так при CD4 100-199кл/мм показатель соотношения был равен 8,5%. При CD4 400IOT/MM милиарный туберкулез не.встречался.
Основными методами диагностики милиарного туберкулеза.являлась клиническая картина., Как правило, заболевание начиналось, остро с высокой t тела. Состояние, больного быстро ухудшалось, были жалобы, на общее-недомогание до резкой слабости,.ухудшение сна и аппетита, t тела до 39-40С, проливные ночные поты. Имели место: желтушное окрашивание кожных покровов, головная боль, одышка. В легких ослабленноедыхание. Селезенка и печень были немного увеличены, нередко отмечались боли по ходу толстого кишечника в, подвздошных областях. При этой форме туберкулеза наиболее быстро развивался Habitus phtisis,. примерно за 2 недели.
Рентгенологическая! картина милиарного туберкулеза в первые дни забо-левания характеризовалась диффузным понижением прозрачности легких со смазанностью сосудистого рисунка,, а затем появлением мелкопетлистой сетки вследствие, воспалительного уплотнения, межуточной- ткани.- Часто милиарные высыпания туберкулезного генеза.достаточно быстро в течение 1 мес.исчезали и тем самым вносили затруднения- при постановке диагноза туберкулеза . Следует отметить, что у 19,5% больных милиарным, туберкулезом при Ro и КТ органов дыхания не обнаруживали очаговых изменений, а только усиление легочного рисунка через 1 мес. ПТТ у этих больных на R- граммах выявлялись. мелкие очаги туберкулеза (см. клинический примерБольной Г.).
При рентгенологическом исследовании милиарные высыпания, туберкулезного генеза достаточно быстро в течение 1 мес. исчезают на фоне ПТТ, что создает затруднения-при постановке, диагноза туберкулеза. Течение процесса при своевременно «начатом лечении благоприятное. Ири отмене лечения ПТП из-за сомнений в диагнозе туберкулеза, генерализация- процесса проявляется-, быстро через 2-4 недели на R- граммах появились очаги диссеминации.
