Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на проблему пищевых токсикоинфекций и хронической сердечнососудистой патологии (обзор литературы)
1.1. Особенности патогенеза и клинического течения пищевых токсикоинфекций на современном этапе 8
1.2. Современная роль факторов гемостаза (тромбоцитарных, плазменных и эндотелиальных) в патогенезе и клинических проявлениях инфекционного процесса 19
Глава 2. Собственные исследования
2.1. Клиническая характеристика и методы исследования больных 32
2.2. Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией 48
2.3. Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией в зависимости от тяжести состояния и возраста 60
2.4. Влияние комплексной терапии на изменения гемостаза и течение ПТИ при сочетаннои сердечно-сосудистой патологии 67
Глава 3.Обсуждение результатов исследования и заключение 85
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список использованной литературы
- Современная роль факторов гемостаза (тромбоцитарных, плазменных и эндотелиальных) в патогенезе и клинических проявлениях инфекционного процесса
- Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией
- Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией в зависимости от тяжести состояния и возраста
- Влияние комплексной терапии на изменения гемостаза и течение ПТИ при сочетаннои сердечно-сосудистой патологии
Введение к работе
Актуальность исследования.
В структуре инфекционной патологии пищевые токсикоинфекции (ПТИ) занимают одно из ведущих мест по распространеннности и социально-экономическому ущербу. Помимо временной утраты трудоспособности ПТИ в ряде случаев сопровождаются развитием осложнений, которые могут быть причиной летальных исходов (гиповолемический и инфекционно-токсический шок, тромбогеморрагические осложнения в виде тромбоза мезентериальных сосудов, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения). В связи с этим изучение нарушений в разных звеньях системы гемостаза является значимым для оценки тяжести течения, прогноза и предупреждения данных осложнений.
В последние годы в клинической практике стали доступны более современные методы изучения гемостаза, в том числе и маркеры эндотелиальной патологии. При ПТИ эти факторы сосудистого звена гемостаза не исследовались, однако, а при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в последние годы им уделяется особое внимание.
ПТИ, как известно, провоцируют обострение ряда хронических заболеваний, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Известно, что больные сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) входят в группу риска как инфекционной так и неинфекционной патологии. У них имеются исходные изменения гемостаза, особенно сосудистого компонента, а инфекционный агент способен изменять течение болезни, приводя к различным осложнениям. Особенности комплексной терапии такой сочетанной патологии до сих пор не разработаны.
Многочисленные исследования системы гемостаза при острых кишечных инфекциях были посвящены в большей степени изучению плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.
Исследование гемостаза на современном уровне, с преимущественным акцентом на эндотелиальные факторы, определение таких показателей как: международное нормализованное отношение (МНО), D-димер, фактор Виллебранда (vWF), эндотелин-1 (ЭТ-1), тромбомодулин (ТМ), суммарная концентрация нитратов и нитритов (NOx) позволит выявить новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанной патологии при ПТИ.
Цель исследования
Установить комплексное нарушение различных звеньев системы гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) и их осложнения) для профилактики и прогноза тромбогеморрагических осложнений.
Задачи исследования
1. Выявить изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями в сочетании с хронической сердечно-сосудистой патологией (ИБС и АГ и их осложнения).
2. Исследовать роль повреждения эндотелия сосудистой стенки в развитии гемокоагуляционных нарушений в динамике пищевых токсикоинфекций.
3. Оценить влияние возраста, тяжести состояния и эффективности патогенетической терапии пищевых токсикоинфекций на показатели гемостаза и эндотелия при сочетании их с хронической сердечно-сосудистой патологией.
4. Выявить группы риска и установить прогностические факторы осложненного и неблагоприятного течения пищевых токсикоинфекций.
Научная новизна
Установлены закономерности изменения не изученных ранее эндотелиальных факторов (фактора Виллебранда, эндотелина-1, тромбомодулина, суммарной концентрации оксида азота), маркеров тромбообразования (D-димера, агрегации тромбоцитов) при сочетанном течении пищевых токсикоинфекций и хронической сердечно-сосудистой патологией (ИБС и АГ).
Представлены ранее неизвестные патогенетические факторы неблагоприятного течения пищевых токсикоинфекций у лиц старческого возраста в сочетании с ИБС и АГ (агрегация тромбоцитов и концентрация тромбомодулина), характеризующие эффективность регидратационной терапии.
Определены группы (больные пищевыми токсикоинфекциями старческого возраста в сочетании с ИБС и АГ) и факторы риска (увеличение активности фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов и концентрации D-димера) развития осложнений у больных пищевыми токсикоинфекциями со стороны сосудистой системы.
Практическая значимость работы
Установлено, что увеличение активности фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов и концентрации тромбомодулина у больных пищевыми токсикоинфекциями с АГ и ИБС при тяжелом течении и у лиц старческого возраста свидетельствуют о повреждении эндотелия и эндотелиальной дисфункции.
Дополнительная информация о состоянии гемостаза и эндотелиальных факторах необходима для решения вопроса о характере и объеме регидратационной терапии, определении прогноза течения пищевых токсикоинфекций с сочетанной сердечно-сосудистой патологией.
Определение уровня фактора Виллебранда, D – димера и АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии с гемостазиологических позиций.
Результаты работы показали целесообразность включения исследования уровня D-димера, активности фактора Виллебранда и концентрации тромбомодулина в сыворотке крови в стандарты клинико-лабораторного обследования больных ПТИ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволит адекватно корригировать патогенетическую терапию и предотвращать тромбогеморрагические осложнения.
Рекомендовано переводить на амбулаторный режим наблюдения и лечения больных пищевыми токсикоинфекциями с ИБС и АГ только после полноценного восстановления показателей гемостаза и эндотелиальных факторов, что снизит риск возможных осложнений.
Апробация результатов исследования
Результаты работы доложены на конференции молодых ученых ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва 2009г.); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС – синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва 2009, 2010, 2011гг); на конкурсе молодых ученых в рамках III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 2011г).
Публикации
Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 13 печатных работах, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций; 8 - в сборниках научных и научно-практических конференций; 3 - в профильных научных медицинских журналах.
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильных отделений ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы.
Структура диссертации
Работа изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав и списка использованной литературы. Работа содержит 9 рисунков и 14 таблиц. Указатель литературы содержит 135 источников, из них 94 отечественных и 41 зарубежных авторов.
Современная роль факторов гемостаза (тромбоцитарных, плазменных и эндотелиальных) в патогенезе и клинических проявлениях инфекционного процесса
Условно-патогенные бактерии широко распространены в окружающей среде, и большинство из них обитает в кишечнике здоровых людей в виде сапрофитов. Для развития заболевания требуется ряд способствующих факторов, связанных с особенностями как микроорганизма (быстрый рост биомассы, соответствующая вирулентность, токсигенность и т. п.), так и макроорганизма (сниженная сопротивляемость, наличие сопутствующих заболеваний и др.). Под действием различных внешних факторов условно-патогенные бактерии быстро меняют биологические свойства: вирулентность, патогенность, чувствительность к антибактериальным препаратам и др., что необходимо учитывать при трактовке вопросов этиопатогенеза данных заболеваний [41,43,58,80,85].
Возбудители ПТИ способны продуцировать токсины, как в пищевых продуктах, так и в организме человека. При разрушении возбудителей в желудочно-кишечном тракте образуются дополнительные порции различного рода токсических веществ. На попадание в желудочно-кишечный тракт человека возбудителей и токсических продуктов организм отвечает стереотипной реакцией, переходящей в патологическое состояние.
Действие комплекса токсинов обусловливает местные изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (воспалительный процесс, изменение синтеза различных биологических веществ, извращение моторики желудочно-кишечного тракта) и общетоксический синдром (головная боль, лихорадка, нарушение деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем и др.) [3,10,15]. Кроме того, происходит нарушение синтеза биологически активных веществ (циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), простагландинов, гистамина и др.), которые в свою очередь способствуют развитию сложного комплекса функционально морфологических нарушений, характеризующихся токсическим поражением желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и в отдельных случаях центральной нервной системы [1,28,59,61]. Действие эндотоксина, по данным Серова В.В. и соавторов [68] проявляется: 1 Освобождением производных арахидоновой кислоты (простагландинов) и цитокинов (таких, как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли) в высоких концентрациях; 2) стимуляцией NO-синтазы в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что сопровождается синтезом окиси азота, вызывающей стойкую вазодилатацию и гипотензию; 3) активацией системы комплемента С3а/С5а с освобождением анафилотоксинов; 4) активацией нейтрофилов, что приводит к повреждению эндотелия и значительному повышению проницаемости капилляров; 5) активацией фактора XII (Хагемана), который инициирует процесс свертывания, что может привести к развитию ДВС-синдрома. Особый интерес представляет вовлечение эндотелиальных клеток в развитие иммунных реакций, лежащих в основе формирования системной воспалительной реакции, в том числе и при ПТИ [83,87,105].
Исследования поражения сосудов при инфекционном процессе показали, что большинство реакций, возникающих в организме в ответ на инфекцию, инициируют антигены возбудителей инфекций (включая экзо- и эндотоксины). Наиболее известным эндотоксином является липополисахарид грамотрицательных бактерий. При септических состояниях резко повышается продукция N0 вследствие активации индуцибельной NOS липополисахаридом. Это приводит к развитию гипотензии, гепатоцеллюлярнои недостаточности, повреждению различных органов и тканей, в том числе сердца и сосудов [16,101]. Фагоцитоз и синтез N0 осуществляют активированные макрофаги и нейтрофилы [49]. В первые 4 ч после попадания возбудителя в организм человека включаются неспецифические механизмы врожденного иммунитета, в реализации которых принимают участие нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки, система комплемента (по альтернативному пути). Микроорганизмы поглощаются и разрушаются фагоцитами — макрофагами и нейтрофилами. Активация фагоцитов индуцирует выработку провоспалительных цитокинов. При этом TNF-a и IL-12 стимулируют NK-клетки, которые начинают синтезировать IFN-y. TNF-a и IFN-y в свою очередь активируют iNOS в иммунокомпетентных клетках. Большинство внутриклеточных бактерий (Chlamydia, Francisella, Listeria, Mycobacterium, Toxoplasma) и простейших (Entamoeba, Leishmania, Plasmodium) чувствительны к NO [87].
С одной стороны, N0 активно участвует в подавлении и элиминации возбудителей, препятствует транслокации бактерий, с другой — избыточное повышение его концентрации в качестве свободного радикала способствует повреждению тканей и развитию токсико-инфекционного шока [69,78,84].
В экспериментальных условиях была изучена нитроксидобразующая активность нейтрофилов при псевдотуберкулезной и листериозной инфекциях. Выявлено повышение продукции метаболитов оксида азота нейтрофилами человека и морских свинок, тогда как в воспалительном экссудате наблюдается противоположная реакция [56]. При анализе функциональной и ферментативной активности перитонеальных макрофагов мышей, зараженных вирулентными штаммами Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes, была выявлена низкая бактерицидная и переваривающая активность этих клеток в отношении данных микроорганизмов. Обнаружено повышение активности кислородзависимои системы в макрофагах и супернатантах с одновременным понижением внутриклеточного содержания конечных метаболитов оксида азота [19]. Как было указано выше, диагноз ПТИ является собирательным и объединяет ряд этиологически разных, но патогенетически и клинически сходных болезней. Клинически ПТИ характеризуются внезапным началом, сочетанием синдромов интоксикации, гастроэнтерита и частым развитием обезвоживания [24,28,41,92].
Наиболее подробно изучена и описана клиника гастроинтестинальной формы сальмонеллеза, сходны с которой и ПТИ иной этиологии: начало заболевания острое, появляются озноб, повышение температуры тела до 38-40 и симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, часто обильная и многократная. Стул становиться жидким, обильным, зловонным, пенистым, может быть коричневого, темно-зеленого или желтого цвета, до 10-12 раз в сутки. Живот умеренно вздут, при пальпации болезнен в эпигастрии, вокруг пупка и в илеоцекальной области, выявляется урчание по ходу кишечника. Выражены симптомы общей интоксикации: лихорадка, слабость, недомогание, головная боль, боли в мышцах и суставах [2].
Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией
Изучение системы гемостаза больных ПТИ проводилось на основе комплекса современных методов, отражающих состояние тромбоцитарного, плазменного звена, фибринолиза, а также функциональный дисбаланс эндотелия, позволяющий определить роль эндотелия в генезе микросвертывания крови.
Материалом для исследования являлась венозная кровь. Она забиралась в закрытую систему взятия крови, состоящую из шприца-пробирки и иглы (S-Monovette). В пробирке для коагулологии содержится 3,2% раствор цитрата натрия в соотношении 1:9. Важным моментом при заборе крови в такой системе является то, что пробирка для коагулологических исследований ни в коем случае не должна быть первой, так как при повреждении сосуда в кровь попадает тканевой фактор, который приводит к недостоверным показателям коагулограммы (на 20-30%) [13].
Для исследования показателей гемостаза использовалась обедненная и обогащенная тромбоцитами плазма. Плазму, обогащенную тромбоцитами, которая применялась для исследования агрегации тромбоцитов, получали центрифугированием цитратной крови в течение 5 минут при 1000 об/мин (200 g). Приготовление обедненной плазмы проводилось посредством повторного центрифугирования плазмы, в режиме 3000 об/мин (1200 g) в течение 15 мин. Обедненную плазму для дальнейших исследований отбирали в пластиковые пробирки и хранили при температуре -20С.
Исследования проводились в экспресс-лаборатории ИКБ№ 2 г. Москвы (заведующая лабораторией Молотилова Т.Н.) и в клиническом отделе инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора на базе ИКБ № 2 г. Москвы (научные консультанты: профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник Полякова A.M. и к.б.н., старший научный сотрудник Астрина О.С.). Агрегацию тромбоцитов, активность, фактора Виллебранда, концентрации эндотелина-1 и тромбомодулина определяла непосредственно автор работы.
Для оценки состояния плазменного (прокоагулянтного) звена гемостаза исследовались: международное нормализованное отношение (MHO), тромбиновое время (ТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по R.Proktor и соавт. (1978), фибриноген (по Клаусу), которые определялись на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO производства Instrumentation Laboratory (США), с использованием реактивов Hemosil ТМ.
Количественное определение уровня D-димера проводили на приборе Hitaci 902 (Япония), реактив Roshe.
С целью всестороннего исследования аспектов агрегации тромбоцитов использовали световой агрегометр LA 230 (НПО БИОЛА). Он позволяет определять концентрацию клеток в суспензии и величину их агрегатов. Агрегация регистрируется как традиционным турбидиметрическим методом (по Борну и О Брайену (1962)), так и методом, разработанным Габбасовым З.А и Поповым Е.Г (1989), основанном на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени, с компьютерной обработкой полученных результатов. В качестве индуктора агрегации применяли аденозин-5 -дифосфат динатриевую соль (АДФ) фирмы Ренам в концентрации 20x10"5 М.
О нарушении функции эндотелия судили по концентрации нитратов и нитритов, фактора Виллебранда, эндотелина-1 и тромбомодулина.
Суммарная концентрация нитратов и нитритов (NOx) в сыворотке крови определялась с помощью кадмиевого редуктора (Круглов СВ., Амелин В.Г., Ларионов Н.П. Редуктор нитратов.// Официальный бюллетень. Изобретения. Полезные приспособления.-№36 2000г. - Патент № 161303 от 27.12.2000). Принцип метода: под действием омедненного кадмия при рН=9 нитрат-ионы восстанавливаются до нитрит-ионов (метод Грисса (Ikeda М. et al.,1995; Navarro J.A. et al.,1996)). Оптическую плотность исследуемой сыворотки, после депротеинезации (0,5% раствором ZnSCU) и восстановления нитритов измеряли на спектрофотометре Apel PD-303 (Япония). Значение концентрации NOx в пробе определяли по калибровочной кривой, построенной при помощи стандартных растворов.
Фактор Виллебранда (vWF) определяли мануальным методом (1982) с использованием реактива фирмы Ренам. Метод основан на способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствие индуктора агрегации антибиотика ристомицина. Калибровочную кривую строили в билогарифмической системе координат.
Концентрация эндотелина-1 (ЭТ-1) определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА), реактивом «Biomedica gruppe» (Германия). Принцип метода: образец и детектирующие антитела одновременно вносятся в ячейки. Эндотелии, присутствующий в образце, связывается с захватывающими антителами в ячейках и образует сэндвич-комплекс с детектирующими антителами. После промывки и удаления неспецифически связанного материала в ячейки вносится комплекс пероксидазы с антителами, обнаруживающий связанные антитела. Затем после удаления не связавшегося коньюгата в ячейки вносится ферментный субстрат ТМБ. Интенсивность развития окраски прямо пропорциональна содержанию эндотелина (1-21) в образце.
Концентрация тромбомодулина (ТМ) определялась методом твердофазного ИФА, реактивом «Diaclone» (Франция). Принцип метода: специфические моноклональные антитела к тромбомодулину сорбированы в лунках микропланшета, поставляемого в наборе. Сыворотка крови вносится в лунки и происходит одновременная инкубация антигена тромбомодулина и биотинилированных моноклональных антител, специфических к нему. После промывки добавляется фермент (стрептовединпероксидаза). Затем, после инкубации и промывки, добавляется раствор субстрата, который взаимодействует со связавшимся ферментом, приводя к окрашиванию комплекса. Интенсивность окрашивания прямо пропорциональна концентрации тромбомодулина, присутствующего в образце.
С целью установления контрольных значений определяемых параметров гемостаза было обследовано 20 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 45 лет, которые составили группу контроля (табл. 4).
Так же пациентам были проведены стандартные методы исследования больных с ПТИ (по стандарту оказания медицинской помощи департамента здравоохранения г. Москвы и ИКБ №2 от 2008г.): клинический анализ крови, биохимический анализ крови, кислотно-щелочное состояние крови, клинический анализ мочи, бактериологическое исследование кала на инфекции кишечной группы (2 раза), ЭКГ.
Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сочетаннои сердечно-сосудистой патологией в зависимости от тяжести состояния и возраста
Обращает на себя внимание восстановление уровня D-димера, ТМ и NOx в результате адекватной регидратационной терапии, что, вероятно, связано с эффективностью дезинтоксикации и положительным воздействием регидратации на эндотелий сосудов.
Выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем концентрации ЭТ-1 и объемом внутривенной регидратации в 1 группе (R=-0,9; р 0,05).
В отличие от ранее проведенных исследований, по данным литературы, в нашем наблюдении регидратационная терапия была не столь интенсивной и достаточно кратковременной. В этой связи изменение показателей гемостаза по средним данным не отличалось сравнительной динамикой. Как известно, в отличие от параметров гемодинамики и водно-солевого обмена, для восстановления исходно нарушенных показателей гемостаза требуется значительно больший период (примерно 1-2 месяца) [85].
Наблюдающиеся в течение 3-5 дней терапии изменения гемостаза свидетельствуют об их комплексном характере с вовлечением не только плазменных факторов, но также клеточных и эндотелиальных показателей. Достаточно быстрое восстановление коагуляционного гемостаза у больных ПТИ, исследованное ранее в работах, посвященным этой теме, не являлось полноценным, так как не принимались во внимание факты о сохраняющейся эндотелиальной дисфункции и повреждении эндотелия, выявленных в результате данного исследования.
Продемонстрировать клинико-лабораторные нарушения у больных ПТИ с АГ и ИБС при неадекватной и адекватной регидратационной терапии можно на следующих клинических примерах:
Клинический пример 3 Больная К.,77 лет, поступила в отделение на 3 день болезни. В стационаре было проведено 11 койко-дней. Диагноз клинический: Пищевая токсикоинфекция, гастроэнтероколитический вариант, средне-тяжелое течение. Диагноз сопутствующий: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, Артериальная гипертензия 2ст. Сахарный диабет 2 типа. Заболела остро, когда появились слабость, боли в животе, тошнота, озноб, повышение температуры тела более 38Г С. Беспокоили схваткообразные боли в животе, жидкий стул 6-8 раз в день без патологических примесей (со слов больной). Госпитализирована в ИКБ №2 службой скорой помощи. Перед заболеванием ела сырые куриные яйца, контакт с инфекционными больными отрицает. При осмотре: жалобы на выраженную слабость, умеренные боли в животе схваткообразного характера, обильный, жидкий стул 4-6 раз в сутки.
Объективно: состояние средней степени тяжести, температура тела 38,8 С, кожные покровы бледные, язык сухой, обложен белым налетом. В легких -дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД-26 в 1 минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны. 4CC=PS-86 уд./мин. АД-150/80 мм.рт.ст. Живот -мягкий, болезненный при пальпации по ходу толстого кишечника. Стул кашицеобразный, без патологических примесей.
Лабораторные показатели: бактериологический анализ кала двукратно-отрицательный (при поступлении и на 7 день болезни).
В развернутой коагулограмме при поступлении отмечалась гипоагрегация, значительно увеличены оксид азота, фактор Виллебранда, D-димер, эндотелии-1 и тромбомодулин (табл. 13). Таблица 13. Показатели гемостаза больной К.
Рисунок 7. Агрегатограмма больной К. при выписке из стационара Больная получала р-р «Хлосоль» в/в капельно только 1200 мл в сутки в течение 3 дней, per os р-р «Глюкосалан» до 2 л., сложные порошки с висмутом, папаверин, мезим, аципол. На фоне лечения состояние улучшилось. На 9 сутки болезни стул полуоформился, на 10 -нормализовался, интоксикация исчезла на 9 день болезни, боли в животе исчезли на 8 день.
На 6 день болезни пациетку стали беспокоить боли в области сердца, она была осмотрена кардиологом. На ЭГК признаков нарушения кровоснабжения не обнаружено. Кардиомаркеры крови не превышали нормальных значений.
Лабораторные показатели гемостаза при выписке имели тенденцию к нормализации - агрегация тромбоцитов, D-димер и оксид азота. Фактор Виллебранда и ТМ оставались на исходно высоком уровне. Пациентка выписана из стационара на 11 день лечения, 15 день болезни в связи с клиническим выздоровлением.
По нашему мнению, объем внутривенной регидротационной терапии в данном случае не соответствовал степени обезвоживания, поэтому больная долго находилась в состоянии средней тяжести, у нее сохранялись симптомы интоксикации и диспепсии, показатели гемостаза при выписке из стационара не соответствовали контрольным значениям.
Клинический пример 4 Больная М.,80 лет, поступила в отделение на 1 день болезни. В стационаре было проведено 9 койко-дней. Диагноз клинический: Пищевая токсикоинфекция, гастроэнтероколитическии вариант, средне-тяжелое течение. Диагноз сопутствующий: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, Артериальная гипертензия 2ст. Хронический пиелонефрит (вне обострения).
Заболела остро, когда появились сильные боли в внизу живота, тошнота, однократная рвота, озноб, повышение температуры тела до 38,2 С, слабость. Беспокоили схваткообразные боли в животе, жидкий стул до 6 раз в день без патологических примесей. Госпитализирована в ИКБ №2 службой скорой помощи через несколько часов от начала болезни.
Перед заболеванием за 2 часа ела суп, приготовленный из консервов, который долгое время стоял не в холодильнике, контакт с инфекционными больными отрицает.
При осмотре: жалобы на слабость, головную боль, умеренные боли в животе схваткообразного характера, жидкий стул 4-6 раз, сухость и горечь во рту.
Состояние средней степени тяжести, температура тела 37,8 С, кожные покровы бледные, язык сухой, обложен белым налетом. В легких - дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД-18 в 1 минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны. 4CC=PS-74 уд./мин. АД-150/90 мм.рт.ст. Живот - мягкий, болезненный при пальпации в эпигастральной области. Стул кашицеобразный, без патологических примесей. Лабораторные показатели: бактериологический анализ кала двукратно-отрицательный (на 1 и 3 дни болезни). В развернутой коагулограмме при поступлении отмечалась гипоагрегация, значительно увеличены оксид азота, фактор Виллебранда, эндотелии-1 и тромбомодулин (табл. 14).
Влияние комплексной терапии на изменения гемостаза и течение ПТИ при сочетаннои сердечно-сосудистой патологии
Оксид азота был увеличен в обеих группах, однако его уровень при поступлении в группе старческого возраста был в 1,5 раза выше, чем в первой. Фактор Виллебранда был повышенным в обеих группах в одинаковой степени. Уровень ЭТ-1 был достоверно выше у лиц среднего возраста только при выписке, тогда как у лиц старческого он был высоким и при поступлении в стационар.
Концентрация тромбомодулина у пациентов 1 группы при поступлении не отличалась от контрольных значений, но при выписке повышалась почти в 2 раза. У лиц старческого возраста ситуация была противоположной и, вероятно, отражает выраженную эндотелиальную дисфункцию у пожилых пациентов.
Таким образом, большинство параметров у пациентов старческого возраста исходно значительно изменены, что в целом определяет закономерности патологии гемостаза у больных ПТИ с сочетанными ССЗ и в известной мере объясняет более частое осложненное течение хронического процесса и не всегда благоприятный исход.
При исследовании показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции в зависимости от тяжести течения ПТИ показано, что в наибольшей степени они изменялись у пациентов с тяжелым течением ПТИ. Агрегация тромбоцитов была снижена и восстанавливалась при поступлении, размер же агрегатов при поступлении оставался нормальным, но достоверно повышался (в отличие от группы со средне-тяжелым течением) при выписке и, вероятно, связано с более значительным нарушением агрегационных свойств тромбоцитов при тяжелом течении и представляет угрозу тромбогеморрагических осложнений, что совпадает с данными других исследований, полученных при изучении различных бактериальных инфекций [31,63].
АЧТВ, фибриноген, vWF, ТМ и ЭТ-1, были достоверно исходно повышенными и сохранялись таковыми и при выписке, что говорит о протяженности во времени действия компенсаторных механизмов гемостаза при тяжелом течении, а также предполагает более выраженное повреждение эндотелия инфекционным агентом.
D-димер, достоверно увеличенный при поступлении, не отличался от контроля при выписке, a NOx значительно увеличенный при поступлении, оставался увеличенным в 2-3 раза и при выписке, и особенно при тяжелом течении. Концентрация фибриногена, исходно увеличенная в 1,5 раза, сохранялась повышенной и после лечения.
Активность vWF и концентрация ЭТ-1 оставались повышенными, несмотря на проведенную регидратацию, что указывает на сохраняющиеся признаки воспаления и повреждение сосудистой стенки у пациентов ПТИ.
Достоверных отличий других показателей в группе больных тяжелого течения до и после лечения не выявлено, так как сроки госпитализации достаточно короткие (3-6 дней).
Одним из частых проявлений неадекватной регидратационной терапии при ПТИ, согласно данным литературы, является нарушение гемостаза [55]. В этой связи ретроспективно была проведена оценка сравнительной эффективности патогенетической (водно-солевой) терапии на основе изучения нарушений гемостаза, доминирующих в качестве наиболее частых осложнений. В этих ранее проводимых исследованиях не обращалось целенаправленного внимания на оценку влияния адекватной терапии на состояние эндотелия сосудов.
Для оценки эффективности различий в объеме регидратации ретроспективно были сформированы 2 группы пациентов ПТИ с ССЗ - 1 группа - объем вводимой жидкости не был достаточным для коррекции обезвоживания, и 2 группа - пациенты, получавшие адекватную регидратационную терапию. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести состояния. По данным сравнения в обеих группах при исследовании гемостаза было выявлено исходное снижение агрегации тромбоцитов. После лечения гипоагрегация достоверно нарастала в 1 группе. Во второй группе гипоагрегация после лечения имела тенденцию к нормализации.
Объем регидратации существенно не влиял на коагуляционные факторы, которые изменялись в обеих группах недостоверно. Концентрация фибриногена увеличивалась после недостаточной регидратации, что свидетельствовало о сохраняющейся патологии. Уровень D-димера в первой группе был выше контрольных значений независимо от лечения. Во второй группе его исходно высокий уровень после проведенной терапии снижался и не отличался от контрольных значений.
Для ПТИ характерно значительное повышение уровня NOx, что, вероятно, обусловлено эндотоксином микробного происхождения [69]. По данным нашего исследования, уровень этого показателя был исходно высоким в обеих группах. К моменту выписки из стационара у больных после адекватной водно-солевой терапии концентрация NOx не отличалась от контрольных значений, тогда как у пациентов, получавших неадекватную терапию, она оставалась высокой как отражение некомпенсированной интоксикации.
Активность фактора Виллебранда и концентрация ЭТ-1 увеличивались в обеих группах в процессе терапии, что указывает на сохраняющуюся дисфункцию эндотелия [32].
Адекватная регидратационная терапия оказывает благоприятное влияние на уровень ТМ, во второй группе его значение после лечения восстанавливается, в то время как в первой группе он остается увеличенным в 2 раза. Посредством рецептора тромбомодулина блокируется самый активный фактор свертывания - тромбин. Поэтому его нормализация отражает тенденцию к восстановлению баланса в системе гемостаза. Восстановление уровня D-димера, ТМ и NOx в результате адекватной регидратационной терапии, вероятно, связано с эффективностью дезинтоксикации и положительным воздействием регидратации на эндотелий сосудов.
Наблюдающиеся в течение 5-7 дней терапии изменения гемостаза свидетельствуют об их системном характере с вовлечением в процесс не только плазменных факторов, но также клеточных и эндотелиальных показателей. Обращает на себя внимание отсутствие значительных нарушений и малая информативность плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Аналогичные данные имели место и в наблюдениях Ю.А.Конновой (2007) и М.И.Пермитиной (1990) , однако в них не было сведений об эндотелиальных показателях. В этой связи в данном исследовании была проведена оценка дисфункции эндотелиальных механизмов гемостаза. Известно о доминирующей патологии сосудов при тяжелом течении на фоне обезвоживания у больных ПТИ в сочетании с ССЗ, поэтому дополнительная информация о состоянии гемостаза и эндотелия значима при решении вопроса о характере и объеме регидратации.
Определение уровня фактора Виллебранда, D - димера и АДФ -индуцированной агрегации тромбоцитов с учетом их высокой значимости в прогнозировании риска смерти от ССЗ рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии с гемостазиологических позиций.
Выписка больных ПТИ с ССЗ старческого возраста должна осуществляться только после полного восстановления показателей гемостаза и эндотелия, так как это предотвратит возможные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и перевод пациентов в другие стационары.
