Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1. Современное состояние проблемы аллергической патологии у детей 14
1.1.1. Распространенность аллергических -заболеваний 14
1.1.2. Этапность в развитии аллергии 16
1.1.3. Механизмы формирования аллергии 18
1.14. Факторы, влияющие на развитие аллергии 22
1.1.5, Некоторые проблемы диагностики аллергических заболеваний 26
1. 1 .6. Подходы к лечению аллергии 29
1.2. Синдром нарушения противоинфекционной защиты 34
1.2.1. Актуальность проблемы и особенности терминологии 34
1.2.2. Причины формирования 36
1.2.3. Основные клинические проявления 41
1.2.4. Особенности лабораторной диагностики 42
1.2.5. Принципы иммуномод тирующей терапии при СНПЗ 45
1.3. Связь аллергического и инфекционного воспаления 47
Глава II. Объем и методы исследования 52
2.1. Объекты исследования 52
2.2. Методы лабораторного обследования 56
2.2.1. Общее лабораторное обследование 56
2.2.2. Методы дополнительного обследования детей с аллергической патологией 60
2.3. Лечение и реабилитация 63
2.4. Статистическая обработка данных 66
Глава III. Кинико-эпидемиологическая характеристика аллергического синдрома у детей 68
3.1. Распространенность и структура аллергических заболеваний 68
3.2. Особенности анамнеза, клиники и дифференциальной диагностики аллергического синдрома 75
3.3. Клиника инфекционного синдрома у детей с аллергией 78
Глава IV. Особенности современной лабораторной диагностики аллергических состояний 88
4. 1. Изучение активности аллергического воспаления: диагностические возможности новых методов в оценке аллергии 88
4.2. Специфическое аллергологи чес кое обследование 98
4.3. Сравнительное иммунологическое обследование детей с аллергическим и инфекционным синдромом 102
4.3.1. Традиционное иммунологическое обследование 102
4.3.2. Углубленное иммунологическое обследование (фенотипированис лимфоцитов, определение цитокинов. оценка дифференцированного фагоцитоза) 106
Глава V. Лечение и реабилитация детей с аллергическим и инфекционным синдромами 118
5.1. Общая эффективность нммунореабнлнтации 118
5.2. Выбор программы иммунореабнлитации 131
5.3. Вспомогательные методы реабилитации 141
5.3.1. Реабилитация детей с кожным аллергическим синдромом методом сильвинитовой спелеоклиматотерапии 141
5.3.2. Оценка иммуномодулирующей активности препарата Олексин 145
5.3.3. Оценка применения пищевого продукта «Овсяный завтрак» для лечения атопического дерматита с синдромом дисбиоза кишечника у детей 151
Заключение 162
Выводы 191
Рекомендации практическому зравоохранению 194
Список литературы 198
- Механизмы формирования аллергии
- Распространенность и структура аллергических заболеваний
- Специфическое аллергологи чес кое обследование
- Оценка применения пищевого продукта «Овсяный завтрак» для лечения атопического дерматита с синдромом дисбиоза кишечника у детей
Введение к работе
Актуальность проблемы
Эпидемический рост числа аллергических заболеваний за последние 30-40 лет очевиден (Н.И. Ильина, 2003; В.А. Ревякина, 2003; И.И. Балаболкин, 2005; Y.K. Tay с соавт., 1999; Y. Vandenplas, 2005). В детском возрасте наиболее распространены три клинические формы: атопический дерматит, аллергический ринит и бронхиальная астма (И.И. Балаболкин, 2003; U. Wahm, 1998; M. Kulig с соавт., 1999). Общепризнанным является мнение, что данные официальной статистики, базирующиеся на показателях по обращаемости пациентов в лечебные учреждения, не соответствуют истинной распространенности заболеваний (Т.Н. Шестовская, 1999; Б.А. Черняк, 2001; М.К. Ермакова, 2000; М.Е. Дрожжев, 2002; Е.И. Лютина, 2003; И.В. Попова, 2004). Клинико-эпидемиологические исследования по стандартизированным международным программам показывают, что частота аллергопатологии выросла за последнее десятилетие в 2 раза и достигла 30% среди детского населения (Р.М. Хаитов с соавт., 1998; В.А. Ревякина, 2003; U. Warm, 1999). Аллергические болезни являются одной из основных статей расходов на лечение, госпитализацию и причиной ухудшения качества жизни детей и их родителей. В связи с этим, огромное значение придается адекватной профилактике аллергии у детей, ее своевременному выявлению и правильному лечению.
Аллергические заболевания по своей природе сложны и многофакторны. Некоторые из факторов общепризнаны и достаточно хорошо изучены, например, генетическая предрасположенность (Н.П. Торопова, 2003; J. Key с соавт., 1994; D. Leung, 2000; F. Shultz-Larsen с соавт., 2000; J. Steinke с соавт., 2003). Другие - активно изучаются в последние годы. Особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма (В.А. Булгакова, 2002; В.Б. Гервазиева с соавт., 2003; Л.М. Огородова с соавт., 2005; D. Cupcar с соавт., 1993; S.L. Johnston с соавт., 1996). Однако, из-за сложности патогенеза аллергических болезней, литературные данные о влиянии вирусных и бактериальных патогенов зачастую противоречивы и вносят больше путаницы, чем доказательств. С одной стороны, появилась «гигиеническая гипотеза», согласно которой инфекции в раннем возрасте могут оказывать защитный эффект против дальнейшего развития аллергии (D. Strachan, 1989; P.G. Holt, 1995; J.E. Gereda с соавт., 2000; E.A. Kurt-Jones с соавт., 2000; B. Bjorksten, 2001). С другой стороны, у 70% детей первый приступ бронхиальной астмы возникает на фоне острых респираторных инфекций (И.И. Балаболкин, 2003). Среди них велика доля инфицированных микоплазмами, хламидиями, цитомегаловирусами (Кузьменко, 1999). Доказана способность некоторых вирусов и бактерий инициировать выработку специфических иммуноглобулинов класса Е (В.Б. Гервазиева с соавт., 2003; J.B. Domachowske с соавт., 1999). Таким образом, для изучения роли отдельных факторов в развитии аллергии необходимы долговременные исследования, начинающиеся с рождения ребенка.
Традиционные диагностические методы в аллергологии, такие как общий IgE, эозинофилия крови не являются строго специфичными и исчерпывающими (В.Б. Джальчинова, 1999; Э.Х. Анаев, 2002; И.И. Балаболкин, 2003; Н.М. Бережная, 2005). Актуален поиск новых возможностей диагностики аллергии. Продолжается изучение роли цитокинов в патогенезе иммунных нарушений на современном этапе, что может быть особенно актуально с учетом сочетанных форм аллергического и инфекционного синдромов.
В последние годы отмечается тенденция к увеличению в популяции числа детей с клиническими проявлениями иммунопатологических синдромов: синдромом нарушения противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролиферативным (Р.М. Хаитов, 1999; В.А. Черешнев, 2002; А.В. Караулов, 2002). Первые два из них наиболее распространены и нередко сочетаются между собой (И.А. Тузанкина, 1998; И.И. Львова, 2004). Представляет интерес изучение их взаимного влияния, особенностей формирования и манифестации, диагностики и терапии. Несмотря на многочисленные свидетельства существенных иммунных нарушений у детей с аллергическими заболеваниями (Н.А. Коровина, 2001; Е.Г. Кирдей, 2003; Н.И. Пенкина, 2006), настоятельно требует уточнения характеристика у них противовирусной и противобактериальной защиты: фагоцитарной активности лейкоцитов, местных защитных факторов слизистых оболочек и других.
Рост распространенности аллергической патологии, частое ее сочетание с другими иммунными нарушениями, объективные трудности терапии являются причиной постоянного поиска безопасных и эффективных методов профилактики и лечения. Наличие сопутствующих инфекционных нарушений требует научно-обоснованных унифицированных методик использования в комплексной терапии этиологических и иммуномодулирующих средств (Н.П.Торопова, 2000; М.П. Костинов, 2001; И.И. Балаболкин, 2002; Ф.И. Ершов, 2004).
Цель исследования
Изучить особенности формирования и течения у детей аллергического синдрома, сочетающегося с синдромом нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ); усовершенствовать методы диагностики, лечебно-реабилитационных мероприятий и профилактики при данной патологии.
Задачи исследования
-
Оценить распространенность аллергического синдрома, а так же частоту сочетания его с СНПЗ у детей.
-
Сравнить клинико-иммунологические особенности проявления СНПЗ у детей с различными видами аллергической патологии и без нее.
-
Дать характеристику маркеров СНПЗ при аллергии.
-
Изучить взаимовлияние двух иммунопатологических синдромов (инфекционного и аллергического) для уточнения их этиоиммунопатогенеза.
-
Усовершенствовать систему лечебно-реабилитационных и профилактических мероприятий в отношении аллергического синдрома, основанную на этиоиммунопатогенетических принципах.
-
Разработать алгоритм диагностики и лечения аллергических заболеваний у детей с СНПЗ
Научная новизна
Впервые установлено, что аллергическая патология в подавляющем большинстве случаев сочетается с ранним формированием СНПЗ. Описаны клинические особенности СНПЗ при сочетании его с аллергическим синдромом у детей. Они заключаются в широкой распространенности СНПЗ, ранней манифестации герпесвирусной инфекции, частом наличии хронической ЛОР-патологии и повторных бактериальных инфекций различной локализации.
Усовершенствована диагностика аллергического и инфекционного синдромов с использованием новых современных методов (определения IgE в секрете ротовой полости, эозинофильного катионного протеина сыворотки крови, цитокинов, регулирующих функции Т-звена иммунитета, дифференцированного фагоцитоза).
Показано, что сочетание СНПЗ с аллергическим синдромом характеризуется широкой распространенностью комбинированных нарушений иммунитета при отсутствии их специфичности. Описаны наиболее часто встречающиеся отклонения: дисбаланс Т-звена иммунитета и регулирующих его работу цитокинов, угнетение дифференцированного фагоцитоза, высокий уровень распространенности герпесвирусных и цитомегаловирусных инфекций. Это позволило обосновать необходимость специальных иммунореабилитационных мероприятий.
Определены показания, изучена и доказана эффективность различных схем иммунореабилитации детей с сочетанной аллергической и инфекционной патологией с использованием противовирусных препаратов, индукторов интерферона, местных бактериальных лизатов и витаминных комплексов, обосновано применение новых методов реабилитации и профилактики (сильвинитовой спелеоклиматотерапии при атопическом дерматите, адаптогена «Олексин», ферментированного бифидо- и лактобактериями овсяного киселя).
Практическая значимость
Работа направлена на решение проблемы уменьшения роста аллергической и часто сопутствующей ей инфекционной патологии у детей.
Получены данные о продолжающемся росте аллергической патологии в Пермском регионе, о несоответствии между числом установленных диагнозов и объемом планового диспансерного наблюдения детей с аллергией. Эта информация необходима педиатрам, в том числе первичного звена, и специалистам аллергологам-иммунологам для своевременной диагностики, адекватного наблюдения и эффективной профилактики аллергических заболеваний с целью предупреждения хронизации аллергического воспаления и развития других форм аллергических болезней.
Перечень методов аллергологической диагностики может быть дополнен неинвазивным и доступным для широкого применения методом определения общего IgE в секрете ротовой полости, а также способом оценки активности аллергического воспаления с помощью эозинофильного катионного протеина сыворотки крови.
Установлены клинические маркеры СНПЗ у детей с аллергическими заболеваниями (ранняя манифестация герпесвирусной инфекции и формирование хронической ЛОР-патологии, наличие повторных бактериальных заболеваний в анамнезе), которые позволят своевременно определить показания для иммунологического обследования с целью дифференцированного подбора иммунокорригирующих мероприятий.
Предложенные схемы и средства иммунореабилитации могут быть рекомендованы к широкому применению у детей с сочетанным аллергическим и инфекционным синдромом.
Положения, выносимые на защиту
1. Для детей с аллергической патологией характерным является раннее формирование СНПЗ. Сочетание аллергического и инфекционного иммунопатологических синдромов характеризуется более глубоким угнетением и противовирусной, и противобактериальной защиты, чем в целом в популяции. Для этой группы характерна высокая частота вирусных заболеваний с ранней манифестацией герпесвирусной инфекции и бактериальных воспалительных процессов.
2. Широкая распространенность признаков активного аллергического процесса вне обострения аллергического заболевания подтверждает объективность концепции персистирующего аллергического воспаления и обосновывает необходимость регулярного мониторинга его активности с применением современных методов диагностики аллергии.
3. Сочетание аллергического и инфекционного синдромов требует дополнительного иммунологического обследования с определением состояния Т-звена иммунитета, уровня регулирующих его цитокинов, фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов, напряженности противовирусного иммунитета к ВПГ и ЦМВИ.
4. Необходимость иммунотерапии и иммунореабилитации детей с сочетанием аллергического и инфекционного синдромов является патогенетически обоснованной и имеет высокую клинико-лабораторную и экономическую эффективность: снижает общую заболеваемость, оказывает нормализующее влияние на активность аллергического процесса, улучшает функции противоинфекционной защиты, уменьшает затраты на лечение.
Внедрение результатов исследования
Внедрены новые методы диагностики активности аллергического воспаления и выраженности иммунных нарушений, а так же разработанные схемы иммунотерапии и иммунореабилитации детей с аллергическими заболеваниями в широкую педиатрическую практику в г. Перми (ДГКБ №3, ДГП №10, ДБ №15) городах Пермской области (Александровск, Чусовой), населенных пунктах Пермского района (Юго-Камский, Усть-Качка, Гамово, Сылва, Лобаново).
Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах педиатрии ФПК и ППС, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, стоматологии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
Сведения, полученные в ходе исследований, включены в 3 монографии (по внутриутробным инфекциям, бронхообструктивному синдрому у детей, современной спелеоклиматотерапии), в 3 пособия для врачей, в 1 учебное пособие по диагностике и лечению детей с аллергической и респираторной патологией (рекомендованное УМО медицинских и фармацевтических ВУЗов), в 3 методических разработки по диагностике и лечению проявления вторичной иммунной недостаточности в детских организованных коллективах. Эти материалы изданы для системы последипломной подготовки педиатров, аллергологов, иммунологов.
Результаты работы могут быть использованы в ЛПУ, стационарах, поликлиниках, аллергоцентрах, санаториях-профилакториях.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на III конгрессе педиатров России (Москва, 1998), Международной научно-практической конференции «Ребенок и качество его жизни» (Архангельск, 1998); на VI Конгрессе аллергологов и клинических иммунологов (Марокко, 1998); на Научно-практической конференции «Курортология и физиотерапия» (Ижевск, 1998), на I Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование ребенка» (Пермь, 2002), на XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2003), на XVII Всемирном Конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003), на III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детский хирургии» (Москва, 2004), на II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), на областной конференции педиатров «Вопросы аллергологии и иммунологии в практике педиатра» (Пермь, 2004) на Научно-практической конференции «Иммунология вчера, сегодня, завтра» (Пермь, 2005), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование: Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим, 2005), на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), на Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005), на Международной научно-практической конференции «Современные технологии восстановительной и курортной медицины» (Пермь, 2005); на Научно-практической конференции по биорегуляторам (Пермь, 2005); на межкафедральных заседаниях по педиатрии и детским инфекционным болезням ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» (2004-2006), на заседаниях Пермского общества врачей педиатров-аллергологов (2005-2006).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 36 работ, в том числе, 3 монографии в соавторстве, 5 статей в центральных журналах, 3 методических разработки, 3 пособия для врачей, 1 учебное пособие для системы последипломного образования (рекомендованное УМО медицинских и фармацевтических ВУЗов), 1 информационное письмо, 1 патент на изобретение и 1 заявка на изобретение.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 236 страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению. Указатель литературы включает 184 отечественных и 140 иностранных источников. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 27 таблицами, содержит 7 клинических примеров.
Механизмы формирования аллергии
Аллергические болезни широко распространены в детском возрасте и являются преимущественно атоническими по своему генезу [12].
История открытия патогенеза атопической аллергии была начата в 1879 году, когда Эрлих описал тучные клетки и эозинофилы. В 1921 году она была продолжена открытием реагинов Prausnitz и Kustner, а в 1967 году - идентификацией их IgE-природы Ishizaca и Johansson. В итоге, аллергическую реакцию представляли как вариант воспалительного процесса, поддерживаемого, в основном, медиаторами, высвобождаемыми из тучных клеток после взаимодействия между аллергенами внешней среды и специфическими антителами, которые связывались с рецепторами IgE на поверхности этих клеток.
Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе атопии, первоначально изучались на мышах, а впоследствии были перенесены на иммунную систему человека [290, 310]. Ключевое открытие состояло в обнаружении двух субпопуляций CD4 Т-хелперных клеток (Th), которые после соответствующей дифференцировки обретали способность вырабатывать определенный набор цитокинов [2 ] 2, 271 ], Одна из этих популяций hl-клетки - секретировала цитокины, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета (ИФН-у, ТНФ, ИЛ-2 и др.)- Другая популяция - ТЪ2-клетки - запускала гуморальный иммунитет и секретировала другие цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13). Высокая интенсивность продукции этих регуляторных факторов в аллерген-специфических реакциях была связана с активацией вырабатывавших IgE-антитела В-клеток, зозинофилов и тканевых тучных клеток, продукцией ИЛ-13, способного оказывать влияние на бокаловидные и гладкомышечные клетки бронхиальной стенки.
На основании этих данных, атоническую аллергию можно представить как гиперчувствительность к безвредным антигенам (аллергенам), которая запускается Th2 и обуславливается сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетических факторов. Атопические заболевания являются результатом преобладания Тп2-типа реакций.
Главным является вопрос, как осуществляется программирование Th-клеток в незрелой иммунной системе? Уже не вызывает сомнений, что ТЫ и Th2 развиваются из одних и тех же предшественников Th-клеток. По мнению P.G.Holt (1996), их дифференцировка начинается в раннем детском возрасте, когда незрелая иммунная система впервые сталкивается с аллергенами окружающей среды. Однако уже в пуповинной крови есть Т-клетки, участвующие в процессах пролиферации и выработки цитокинов при культивировании с пищевыми и ингаляционными аллергенами [231, 28!, 286]. Это обосновывает предположение о возможности трансплацентарного переноса аллергенов окружающей среды, которые могут обучать и запускать иммунную систему плода [309]. В исследованиях последних лет было показано, что у плода продукция цитокинов ТЫ снижена для благоприятного течения беременности, что приводит к состоянию «Тп2-подобного статуса» в области соприкосновения организмов матери и плода, который выступает в образе аллотрансплантанта [232, 282, 316]. Это состояние переходит в постнатальный период, усиливаясь у детей с атопией к пищевым аллергенам и с уменьшенной способностью к продукции цитокинов ТЫ, что еше более нарушает баланс ТЫ и Th2 [18,210, 229, 260, 285, 318].
Критическим моментом иммунной реакции для развития Th2-клеток является экспрессия ИЛ-4. Незрелые (наивные) Th-клетки сами по себе в результате активации способны индуцировать в небольших количествах ИЛ-4. Его концентрация повышается с увеличением активации лимфоцитов и если она достигает критического порога, происходит дифференцировка клетки с фенотипом Th в клетки с фенотипом Th2 [290]. Другими возможными источниками ранней продукции ИЛ-4 могут быть натуральные киллеры, Т-клетки, эозинофилы, базофилы, тучные клетки. Однако, по мнению J. Romagnani (2000), продуцируемый ими ИЛ-4 более важен для усиления, чем для начала ТЬ2-реакции.
Важную роль играет активность клеток врожденного иммунитета- Как показал D.J.Nelson с соавт. (1994), в раннем постнатальном периоде в моделях на животных и человеке установлено снижение возможности дендритных клеток экспрессировать сигналы ТЫ-стимулирующих цитокинов, что вносит свой вклад в повышение роли Th2 иммунитета в этом возрасте. Популяция дендритных клеток в слизистой воздухоносных путей (где происходит «знакомство» с ингаляционными аллергенами) развивается очень медленно. Для достижения полной компетенции ей необходимо активное стимулирование со стороны окружающей среды [273].
ИЛ-12, обладающий наиболее высокой способностью индуцировать ТЫ, продуцируется, в основном, дендритными клетками при стимуляции экзогенными сигналами и усиливается в присутствии ИФН-у. По данным Y.J. Liu (2000), реакции ТЫ и Th2 типа запускаются дендритными клетками из разных популяций. Но, такая дихотомия не носит абсолютный характер, и контакт клеток этих типов с бактериями может иметь функциональное значение для окончательного профилирования этих реакций [258].
В последние годы выделен целый ряд других факторов, участвующих в процессах дифференцировки Пі. Среди них Toll-подобные рецепторы, факторы транскрипции (активатор транскрипции STAT 6, ядерный фактор транскрипции активированных Т-клеток NFAT и пр.), хемоаттрактанты и другие [261, 272, 288]. Однако изучение их роли еще не закончено, поэтому данная информация имеет значение больше для научных исследований, чем для практического использования.
Иммунологическая основа фенотипа, при котором аллергические реакции не развиваются, остается предметом бурных дебатов. Она может быть не связана с контактом матери с бытовыми аллергенами и последующей сенсибилизацией ребенка [209]. Причиной может стать наличие зоны высокой и слабой толерантности. Так, например, выраженность пищевой аллергии обычно в грудном возрасте быстро снижается. Это происходит вследствие уменьшения общей пролиферации в ответ на пищевые аллергены, а также за счет снижения распознавания Т-клетками специфических для пищевых аллергенов эпитопов [321 ]. Этот последний тип регуляции обеспечивается механизмом «зоны высокой толерантности» и реализуется посредством сочетания делении Т-клонов и индукции анергии Т-клеток.
В противоположность этому, постоянно повышается уровень сенсибилизации к клещу домашней пыли у детей. Формируется определенный тип продукции цитокинов либо по пути ТЬ2-реакций, при которых впоследствии разовьется клиническая симптоматика, либо по Thl-типу - без проявлений аллергии [2S5]. Независимо от истинной природы раннего иммунного ответа, именно на протяжении первых лет жизни происходят основные изменения, определяющие характер реакций Т-клеточного звена иммунитета на аллергены окружающей среды. К концу дошкольного периода результаты формирования этих регуляторных процессов становятся уже определенными [277].
Данные многочисленных независимых исследований сформировали гипотезу о том, что длительная сенсибилизация к наиболее важным для клиники ингаляционным аллергенам обусловлена склонностью к развитию Th2 -поляризованных иммунных реакций к этой группе аллергенов в грудном или раннем детском возрасте. Риск ее развития наиболее высок среди детей с наличием случаев семейной атопии, как генетической основы такого развития событий [277, 280, 318].
Распространенность и структура аллергических заболеваний
Проведен анализ показателей аллергической заболеваемости у детского населения Пермской области в возрасте от 0 до 14 лет по данным официальной статистической отчетности (форма 12). Установлено, что количество случаев, находившихся под диспансерным наблюдением (на 1000 детского населения от 0 до 14 лет за каждый год наблюдения), увеличилось за 10 лет по всем нозологическим формам, отраженным в годовых отчетах: с бронхиальной астмой в 5,4 раза, с аллергическим ринитом - в 3 раза, с атоническим дерматитом в 2.4 раза (рис. 3.1).
По данным 2005 года, распространенность бронхиальной астмы составила 1,5% среди детей от 0 до 14 лет и 2% среди подростков 15-17 лет. Известно, что в результате многоцентровых исследований, в России зарегистрирован следующий уровень распространенности этого заболевания в возрастной группе 7-8 лет (диагнозы, установленные в учреждениях практического здравоохранения); 1,6% в Кирове и Новосибирске; 3,6% в Москве и Владивостоке; 9,6% в Ангарске [33, 50, 129, 177, 179]. Этот же показатель среди детей 14-15 лет: 2,2% в Кирове; 2,3% в Москве; 4,8% во Владивостоке; 8,9% в Ангарске [50, 129, 177, 179]. Таким образом, распространенность бронхиальной астмы в Пермской области сопоставима с общероссийским уровнем. Она аналогична данным по Кировской области, но несколько ниже, чем в других регионах, и характеризуется постоянным увеличением.
Показатель распространенности атонического дерматита в Пермской области, по данным официальной отчетности, составил 1,3% среди детей до 14 лет. Однако, по результатам, установленным в ходе российских и зарубежных эпидемиологических исследований, данные официальной статистики оказывались в 1,2-2,6 и более раз ниже, чем зарегистрированная частота типичных для атопического дерматита симптомов [91, 92, 119, 171]. Это связано с тем, что официальные сведения учитывали в основном тяжелые формы заболеваний, требующие обращения к врачу.
В Пермской области в 2005 году под диспансерным наблюдением находилось 12965 случаев установленных аллергических заболеваний у детей до 14 лет с, что соответствовало 3% детского населения этой возрастной группы. Однако, по данным российских эпидемиологических исследований, аллергопатологией страдает от 10 до 30% детей [24, 63, 64, 95, 173]. Такие различия в показателях могли быть связаны с гиподиагностикой аллергических болезней в Пермском регионе, которая повсеместно распространена в России и в отношении респираторной аллергии, и в случае с атопическим дерматитом [24, 63, 77. 1191].
В структуре аллергопатологии (рис. 3.2.) преобладала респираторная аллергия (57%) преимущественно за счет бронхиальной астмы (49%). Однако, по данным последних эпидемиологических исследований, симптомы аллергического ринита, тесно связанные с дальнейшим развитием бронхиальной астмы, имеются у 80-90% детей с астмой [52, 63, 77, 106, 198]. С учетом этих сведений, можно предположить его более высокую фактическую распространенность. Проявления аллергического ринита часто оказывают существенное влияние на самочувствие ребенка, тогда как диагноз устанавливается значительно реже или позже (гиподиагностика) [20, 63, 102]. Отсутствие диагноза, в свою очередь, приводит к отсутствию адекватных лечебных мероприятия, усилению симптомов аллергии и является фактором риска формирования бронхиальной астмы [46, 51, 135, 198, 256, 284, 295].
Динамика темпа прироста новых случаев бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита среди детей Пермской области так же отражала общероссийские тенденции и свидетельствовала о продолжающемся росте аллергической патологии, особенно респираторного "факта (рис. 3.3). За последние І 0 лет показатели первичной заболеваемости бронхиальной астмой увеличились в 3,8 раза, аллергическим ринитом - в 2 раза, атопическим дерматитом - в 1,8 раза.
Выполнено обсервационное аналитическое исследование по типу «случай-контроль» непосредственно на территориях Пермской области (города Чусовой, Александровск; населенные пункты Пермского района) с отбором объектов исследования методом случайной выборки. Проведен анализ первичной медицинской документации 722 детей от 1 до 14 лет. Аллергические заболевания были зарегистрированы ранее у 159 человек (22±0,03%). Учитывая, что в различных регионах России среднее значение распространенности аллергических заболеваний достигает 30% [64, 136], полученные нами данные соответствовали российскому уровню. Однако, доля аллергопатологии, рассчитанная при анализе официальной статистической отчетности, составила лишь 3%. Можно предположить, что не все дети с установленными аллергическими заболеваниями находились под диспансерным наблюдением (нерегулярно наблюдались, не получали планового базисного лечения). Так, по данным В.М. Делягина (2006), анализ итогов консультативных приемов пульмонолога-аллерголога свидетельствует об имеющейся проблеме поздней диагностики аллергических заболеваний, отсутствии плановой базисной терапии у значительного числа больных с установленной аллергопатологией, существующей тенденции обращаться к врачу и получать необходимую противоаллергическую терапию только при обострении [46].
В нашем исследовании, в структуре аллергической патологии в возрастных группах до 10 лет преобладал синдром кожной аллергии, представленный атоническим дерматитом (рис. 3.4). Он составил 73±0,13% у детей раннего возраста, снижаясь с 14 годам до 27±0,13% (р=0,08).
Синдром респираторной аллергии включал 2 группы: бронхиальную астму как респираторное аллергическое заболевание нижних дыхательных путей, а так же остальные респираторные аллергозы, объединившие аллергический ринит, аллергический бронхит, рецидивирующий аллергический ларин готрахеит. Выделение респираторных аллергозов в общую группу было связано с объективными трудностями - в медицинских документах ребенка не всегда имелась расшифровка уровня поражения (ринит, ларинготрахеит. бронхит). В последние годы доказана общность механизмов воспаления при этих болезнях, которая послужила одной из предпосылок для создания концепции единого аллергического воспаления дыхательных путей [135, 198, 279].
Специфическое аллергологи чес кое обследование
Обследование тех же 50 чел 7-10 лет (школьники, вне обострения. 25 мальчиков и 25 девочек) проведено для оценки частоты выявления аллергенспецифических антител к часто встречающимся неинфекционным и инфекционным аллергенам среди больных с кожными и респираторными формами аллергических заболеваний (табл. 4.3).
Во всех группах наиболее распространенной была сенсибилизация к домашней пыли (85.7% обследованных), несколько более значительная при респираторной патологии - до 92% (р 0,05) Однако, если в группе кожных заболеваний высокий и очень высокий уровень антител (3 и 4 классы) был выявлен лишь у 21% детей, то среди респираторных заболеваний - у 61,5% (р=0,023) (табл. 4.4 и 4.5).
Обращает внимание высокая распространенность сенсибилизации к пыльцевым аллергенам не только при респираторном аллергическом синдроме, но и у детей с кожными аллергическими заболеваниями (61,5 и 72% соответственно). Возможно, это связано с особым проблемным возрастом обследуемых детей (7-10 лет). Именно в этот возрастной период, по данным эпидемиологических исследований, фиксируется нарастание респираторных симптомов аллергии вследствие распространения сенсибилизации и вовлечения дыхательных путей [251, 257]. При кожной аллергии уровень антител к пальцевым аллергенам не превышал 2 класса и явной клинической симптоматикой не сопровождался. Однако известно, что особенностью таких ингаляционных аллергенов, как пыльцевые и бытовые (при длительной экспозиции), является дополнительная активация Тп2-фенотипа, что увеличивает риск сенсибилизации к ним [223, 293, 313].
В обследуемой нами группе сенсибилизации к С. albicans составила 65% и была примерно одинаковой при кожных и респираторных проявлениях. В литературе указывается на большую значимость этого аллергена при атоническом дерматите, по сравнению с бронхиальной астмой [108]. Способность атонических больных к продукции специфических антител класса IgG и IgE против антигенов С. albicans отмечалась многими авторами [187, 291]. По данным М. Nermes с соавт. (1995) IgE-антитела к этому дрожжеподобному грибу наиболее часто выявляются у детей с атопическим дерматитом, появляются раньше, чем антитела К аэроаллергенам и в 27% случаев определяются в сыворотке крови предрасположенных детей уже на первом году жизни. Редкая встречаемость дерматом и козов при атоническом дерматите приводит к частому игнорированию микогенной аллергии, поддерживаемой кишечным дрожжевым дисбиозом [ 150]. В качестве доказательств того, что продукция антител к С albicans является частью патогенетического механизма развития тяжелых форм атопического дерматита, приводятся данные о выраженном эффекте антифунгальной терапии у этих пациентов [107, 161,190,200].
Специфические антитела к стафилококку выявлены у 36,7% детей. Так же как и для С albicans, нет существенных различий в сенсибилизации при респираторных и кожных аллергических синдромах. Изучение анамнеза 16 детей с сенсибилизацией к St. aureus показало, что 6 человек из них перенесли пневмонию, у 5 детей был зафиксирован отит, выявлено 5 эпизодов воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и по 4 случая синуситов и фурункулезов. Только у 2-х детей, имеющих специфические антитела к стафилококку. не было указаний в анамнезе на перенесенные воспалительные заболевания бактериальной этиологии. Мокроносова М.А. (1999) указывает, что в предрасположенном к аллергии организме сенсибилизация может сформироваться даже под воздействием длительной колонизации кожи и слизистых стафилококком. Актуальным является дальнейшее изучение механизмов аллергического ответа на стафилококк при бронхиальной астме и атопическом дерматите [97. 170,253].
В целом, для 53 % детей представленной группы характерна поливалентная сенсибилизация (выработка специфических антител на 3 из представленных 4-х аллергенов). Это соответствовало наблюдаемому в последние годы патоморфозу аллергических болезней, при котором все чаще выявляется поливалентная сенсибилизация а результате несрабатывания механизмов специфической супрессии у атонических больных [104, 166].
Несмотря на отсутствие клинических проявлений (гиперчувствительности) к некоторым аллергенам, которые вызывали выработку специфических антител в низких титрах, безусловно, эти дети относятся к группе риска по дальнейшему нарастанию сенсибилизации и распространению аллергического процесса в предрасположенном организме («атопический марш»). Необходимы плановые гипоаллергенные мероприятия, адекватная базисная терапия, эффективное диспансерное наблюдение, регулярный мониторинг.
Анализ маркеров аллергического воспаления в зависимости от выраженности сенсибилизации (по уровню антител, а так же поли валентности аллергии) достоверных различий не выявил. Возможно, это связано с периодом клинической ремиссии аллергических заболеваний в обследуемой группе.
Оценка применения пищевого продукта «Овсяный завтрак» для лечения атопического дерматита с синдромом дисбиоза кишечника у детей
Значение инфекционных аллергенов в патогенезе аллергических заболеваний в последние годы является предметом особого интереса для исследований [10]. Доказана двойная роль стафилококка и других патогенов микробной и грибковой природы в реализации как инфекционного, так и аллергического воспаления [97, 186, 291]. Желудочно-кишечный тракт, может быть резервуаром для инфекции, его патология диагностируется у 95-100% больных с атопическим дерматитом [10. 161]. Наличие СНПЗ у детей с аллергическими заболеваниями является фактором, затрудняющим восстановление нарушенного кишечного биоценоза. По данным Урсовой (2003), нормальная противогрибковая защита, например, обеспечивается целым арсеналом иммунных механизмов, главный из которых - полноценная фагоцитарная функция нейтрофилов [168]. Собственные исследования свидетельствуют о снижении различных параметров фагоцитоза у 60-80% детей с аллергией. Кроме того, 36% детей с атоническим дерматитом имеют специфические IgG-антитела к St. aureus и 66,7% - к Candida albicans.
Для направленного создании или восстановления нарушенного микробного пейзажа кишечника в последнее время рекомендуется «функциональное питание». Это современная концепция использования в повседневном пищевом рационе продуктов естественного происхождения, содержащих бифидобактерий и лактобациллы, бифидогенные факторы и пищевые волокна с лечебными свойствами с целью оптимизации микробиоценоза кишечника [10, 168]. К таким продуктам относится «Овсяный завтрак» (ОЗЬ оригинальный напиток в виде киселя, содержащий растительные волокна из зерен овса, ферментированные лакто- и бифидобактериями (производитель - ФГУП «Лядовский плодово-перерабатывающий дом»).
Овсяный кисель, как коллоидная зерновая суспензия, ранее уже успешно использовался в качестве средства для наружного лечения атонического дерматита не только в России, но и за рубежом [163, 283]. Pigatto et al. (1997) в двойных слепых рондомизированных исследованиях показали, что данный вид терапии эффективен у детей с атопическим дерматитом средней тяжести и безопасен при наружном применении с точки зрения возможных местных аллергических реакций.
Добавление к растительным волокнам овса лакто- и бифидобактерий расширяет возможные показания для лечебного использования нового продукта «Овсяный завтрак» традиционным энтеральным путем в качестве средства функционального питания при атопическом дерматите, сочетающимся с явлениями дисбиоза кишечника.
Изучение антимикробных свойств данного пищевого продукта в экспериментах in vitro (микробиологический отдел ЦНИЛ ПГМА, зав. - докт. мед. наук Ю.Н. Маслов, 2004) показало, что низкомолекулярные компоненты ОЗ способны самостоятельно угнетать рост ряда гноеродных микроорганизмов: золотистого и эпидермального стафилококка, энтеробактерий, неферментирующих грамотрицательных бактерий, дрожжеподобных грибков. Наиболее высокочувствительными к действию 03 оказались золотистый и эпидермальный стафилококки. Несколько ниже была чувствительность грамотрицательных бактерий (кишечной палочки и вульгарного протея). Важно подчеркнуть, что среди стафилококков и энтеробактерий были чувствительны к действию 03 100% культур. Неферментирующие грам отрицательные бактерии и дрожжеподобные грибки рода Candida обладали более низкой чувствительностью к влиянию данного пищевого продукта.
Дальнейшие экспериментальные исследования показали, что ОЗ способен влиять на уровень лекарственной устойчивости микробных культур. После контакта с ним бактериальные культуры становились более чувствительными к пенициллинам, цефалоспоринам. фторхинолонам; грибковые культуры - к итраконазолу и флуконазолу.
Нами были проведены клинико-лабораторные исследования по изучению эффективности «Овсяного завтрака». Под наблюдением находилось 28 детей в возрасте от 10 мес. до 15 лет, с атопическим дерматитом вне обострения. Диагноз был установлен ранее на основании комплекса общепринятых клинических и лабораторных данных. У 4 детей заболевание было в стадии ремиссии, но имелись умеренные признаки дисбноза кишечника (ощущение дискомфорта в области живота, склонность к запорам или неустойчивый стул). У 154 пациентов отмечались умеренные клинические признаки активности кожного процесса в виде легкой гиперемии отдельных участков, сухости, шелушения: 18 обследованных детей периодически жаловались на кожный зуд. По распространенности процесса: у 15 человек имелись ограниченные изменения в области лица или ягодиц, кистей рук или предплечий; у 10 детей был зафиксирован распространенный кожный процесс (более 5% общей площади кожи). 1 ребенок 4-х лет имел диффузное поражение кожи с ихтиозом - общей сухостью, выраженным шелушением, участками лихенификации кожи кистей, единичными эпителизирующимися трещинами, что было расценено как непрерывно-рецидивирующий процесс средней тяжести вне яркого обострения.
Оценка степени тяжести атонического дерматита была проведена с использованием индекса SCORAD [9, 299], который колебался от 0 до 55,5 и во всей группе до лечения составил 17,1±2,22 баллов (значения этого показателя могут находиться в диапазоне от 0 - нет проявлений поражения кожи - до 103 баллов -максимально выраженные проявления атонического дерматита).
Для контроля эффективности лечения использовался метод самонаблюдения, заключавшийся в ежедневной, индивидуальной, самостоятельной оценке имеющихся клинических изменений: наличие или отсутствие признака, а так же его выраженность (незначительно - 1 балл; умеренно - 2 балла: сильно - 3 балла). Врачебный контроль предполагал повторную оценку степени тяжести атонического дерматита по шкале SCORAD после лечения. Кроме того, проводилось исследование кала на кишечный дисбиоз до и после терапии.
Прием Овсяного завтрака все дети перенесли удовлетворительно. При наружном его применении побочных эффектов так же не отмечалось. Субъективная индивидуальная оценка результатов лечения детьми (в ряде случаев при участии родителей) представлены в табл. 5.11
