Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Особое место среди актуальных вопросов современной нефрологии
принадлежит проблеме предупреждения осложнений хронических гломерулярных
заболеваний и их иммуносупрессивной терапии. Существенную роль в ухудшении
качества жизни и прогрессировании хронического гломерулонефрита у детей и
взрослых играет снижение костной минеральной плотности
(остеопения/остеопороз).
Способность почки выполнять гомеостатические функции обусловливает фундаментальную роль этого органа в процессах костной резорбции и костеобразования (А. Вандер, 2000; Дж.А. Витворт, Дж.А. Лоренс, 2000). Установлено, что в основе остеоренальных взаимодействий, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, лежат многогранные межклеточные взаимосвязи, опосредованные влиянием множества цитокинов, участвующих одновременно в повреждении почечной паренхимы и изменениях костного ремоделирования. Остеопения при хроническом гломерулонефрите является следствием изменения остеоренальных взаимодействий в условиях хронического повреждения ренальной ткани и патогенетической иммуносупрессивной терапии (S.Roux et al., 2000; T.Yung et al., 2001; L.Rifas et al., 2003).
Предупреждение и лечение остеопении остаются до настоящего времени одной из наиболее трудных задач для врачей-нефрологов (K.Yonemura, 2000; A. Noguera, 2003). Широко применяемые в клинической практике схемы терапии остеопении у больных хроническим гломерулонефритом базируются на отдельных механизмах снижения костной минеральной плотности. Исследования последних лет указывают на необходимость анализа механизмов развития остеопении при хроническом гломерулонефрите с учетом межклеточных молекулярных взаимодействий, что открывает новые направления в поиске методов их коррекции при хронических гломерулопатиях (J.E.Aubin et al., 2000; Y.Y.Kong, et al., 2000; G.Hercz, 2001; E.Canalis, 2003; L.Rifas et al., 2003; M. Coetzee et al., 2004). Однако, имеющиеся в настоящее время данные о межклеточных взаимодействиях в процессе
4 прогрессирования хронических гломерулярных заболеваний и развития их
осложнений имеют преимущественно экспериментальный характер; клинические
наблюдения немногочисленны, а у детей - единичны. Отдельной еще менее
изученной проблемой являются изменения остеоренальных взаимодействий и их
коррекция при хроническом гломерулонефрите в условиях применения
современной иммуносупрессивной терапии.
Решение указанных проблем позволит обосновать новые способы оценки
процессов костного ремоделирования у детей с хроническим гломерулонефритом,
что необходимо для создания оптимальных методов диагностики и
патогенетической терапии снижения костной массы при различных формах
патологии почек.
Цель работы: установить закономерности костного ремоделирования при различных формах хронического гломерулонефрита у детей для повышения эффективности диагностики и коррекции нарушений процессов костной резорбции и костеобразования у этих больных.
Задачи исследования:
Установить значимые факторы формирования остеопении при различных формах хронического гломерулонефрита у детей.
Выявить изменения уровней ключевых медиаторов и маркеров костного ремоделирования при хроническом гломерулонефрите у детей.
Определить концентрации медиаторов и маркеров костного ремоделирования у детей, не имеющих хронических заболеваний, и у больных с первично интерстициальными заболеваниями почек со снижением костной массы.
Установить влияние медиаторов ренального и сосудистого повреждения на костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей со снижением костной минеральной плотности.
Обосновать новые направления патогенетической терапии остеопении при хроническом гломерулонефрите у детей.
5 Научная новизна
Впервые установлено, что у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, частота снижения костной минеральной плотности существенно превышает средневозрастные показатели частоты остеопении у практически здоровых детей, как при использовании референтной базы костного денситометра «DPX-MD+», так и при стандартизации показателей остеоденситометрии по возрасту и росту детей. При стандартизации по росту больных частота остеопении значительно меньше, чем при использовании референтной базы прибора.
Впервые определены факторы риска развития остеопении у детей с нефротическим синдромом, которыми являются: возраст дебюта заболевания (до 5 лет и 14-16 лет), а также прогностически неблагоприятные типы заболевания, особенно прогностически неблагоприятный клинический (нефротически-гипертонический) тип гломерулонефрита.
Впервые показано, что наибольшее влияние на формирование остеопении у больных с нефротическим синдромом оказывает лечение преднизолоном per OS и циклоспорином А; в условиях пульс-терапии метилпреднизолоном частота остеопении ниже; а применение мофетил микофенолата, циклофосфана и хлорбутина не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом.
Установлено, что у детей с нефротическим синдромом имеет место снижение темпов костного ремоделирования, при этом костная резорбция преобладает над костеобразованием.
Впервые обнаружено, что существенное значение в снижении темпов костного ремоделирования принадлежит сосудистой дисфункции, наиболее выраженной у детей с нефротическим синдромом, сочетающимся с артериальной гипертензией.
Впервые установлено, что в преобладании костной резорбции над костеобразованием, несмотря на низкие темпы костного ремоделирования, существенное значение, главным образом у детей с прогностически неблагоприятным морфологическим типом гломерулонефрита, принадлежит
хемотаксическому для моноцитов белку-1, способствующему привлечению моноцитов/макрофагов, которые, помимо ключевого участия в развитии тубулоинтерстициальных изменений, способны приобретать резорбционные свойства.
Впервые установлено, что одним из ведущих элементов патогенеза остеопении у детей с нефротическим синдромом является подавление остеопротегерина, наиболее выраженное в условиях терапии циклоспорином А.
В то же время, доказано, что паратгормон не принимает существенного участия в патогенезе снижения костной массы у детей с нефротическим синдромом.
Выявлено, что использование препаратов кальция и витамина Д у больных с нефротическим синдромом создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы, но не обеспечивает необходимой полной коррекции остеопении. Факторами, сопряженными со снижением эффективности этих препаратов, являются назначение их в сроки более, чем через 1 год после начала заболевания, прогностически неблагоприятные типы гломерулонефрита, дебют нефротического синдрома до 5 лет и в 14-16 лет, лечение циклоспорином А и преднизолоном. Наиболее эффективным для профилактики и лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом является применение нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола при назначении их курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.
Впервые предложена гипотеза патогенеза остеопении у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, с учетом которой разработаны подходы к патогенетической терапии снижения костной массы у этих больных. Обосновано использование для лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом остепротегерина, препаратов, стимулирующих костеобразование, средств, направленных на восстановление функции эндотелия, а также блокаторов хемотаксического для моноцитов белка-1.
Установлено, что у больных с гематурической формой хронического гломерулонефрита частота снижения костной минеральной плотности сопоставима с частотой остеопении у практически здоровых детей.
Практическая значимость
Доказано, что у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, оценка состояния костной минеральной плотности, определенной при помощи костного денситометра «DPX-MD+», оснащенного компьютерной «детской» программой, наиболее достоверна при проведении стандартизации по возрасту и, что наиболее важно, по росту ребенка.
Показано, что наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита, главным образом неблагоприятного клинического типа заболевания, дебют заболевания в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет, терапия циклоспорином А, преднизолоном per os, и, в меньшей степени пульс-терапия метилпреднизолоном, позволяют предположить существенное снижение костной минеральной плотности и наименьшую эффективность антирезорбтивной терапии у детей с нефротическим синдромом.
Выявлено, что существенное значение в снижении темпов костного ремоделирования принадлежит сосудистой дисфункции, наиболее выраженной у детей с артериальной гипертензией. Это является дополнительным показанием для применения антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в комплексной терапии нефротического синдрома.
Предложен информативный и удобный для клинической практики способ оценки костной резорбции и костеобразования у детей с хроническим гломерулонефритом, состоящий в определении остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови и соотношения С-концевые телопептиды/креатинин в моче.
Установлено, что данные повторной остеоденситометрии, проводимой для мониторинга эффективности препаратов при профилактике и лечении остеопении, а также для оценки состояния костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом, информативны не ранее, чем через 6 месяцев после предыдущего исследования.
8 Выявлено, что для предупреждения существенной потери костной массы у
детей с нефротическим синдромом эффективно назначение в первые 3 месяца от
начала заболевания нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола курсами
по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.
Внедрение полученных результатов в практику
Результаты проведенных исследований используются в работе нефрологического отделения, а также в лаборатории остеопороза и метаболических болезней и лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.
Материалы диссертации включены в программу обучения курсантов сертификационного цикла по детской нефрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, используются в курсе лекций и практических занятий для ординаторов и аспирантов НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Полученные результаты могут быть использованы в детских нефрологических центрах и клинических отделениях, научных и образовательных учреждениях Российской Федерации для профилактики и коррекции остеопении при хронических формах патологии почек у детей.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 35 ежегодном собрании Европейского общества детских нефрологов (Германия, 2001), VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003 г.), II Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.), юбилейной конференции, посвященной 40-летию нефрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (Москва, 2005 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006 г.), 40 ежегодном собрании Европейского общества детских нефрологов (Италия, 2006 г.).
Объем и структура диссертации
![Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс]](/i/i/4601/208361.png "Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс] Руднева Анастасия Евгеньевна")
