Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди инфекционных заболеваний значительный удельный вес занимает грипп, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, сальмонеллез и острые тонзиллиты (Ляшенко Ю.И., 2003; Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Малеев В.В., 2006; Кожевникова Г.М., 2008).
Грипп и ОРВИ – распространенная патология, на долю которой приходится до 90% всех инфекционных болезней (Покровский В.И., Малеев В.В., 2003; Киселев О.И. и соавт., 2004; Харченко Г.А. и соавт., 2005; Ebell M.N. et al., 2004). Ведущим в патогенезе и клинике гриппа является интоксикационный синдром, выраженность которого определяет степень его тяжести (Малышев Н.А., 2006; Деева Э.Г., 2008; Волчкова Е.В., 2009). Вирус вместе с продуктами распада эпителиальных клеток и образующиеся эндогенные биологически активные вещества оказывают токсическое действие на организм (Бобров М.В., 2005; Ющук Н.Д. и соавт., 2007; Bhat N. et al., 2005; Osborn J.E., 2008). Вирус вмешивается и в сбалансированную систему цитокинов, которые в значительной степени определяют патогенез гриппа (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ (Онищенко Г.Г., 2000; Фазылов В.Х. и соавт., 2008; Платонов А.Е. и соавт., 2009). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС (Чумаков М.Э., 2004). Она отличается тяжелым клиническим течением, развитием опасных для жизни осложнений и высокой летальностью (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Такаев Р.М. и соавт., 2006; Paakkala A. еt al., 2004; Seitsonen E. et al., 2006; Markotic A. et al., 2007). Ведущее место в патогенезе занимает интоксикационный синдром, развитие которого связано как с феноменом вирусемии, так и с накоплением эндогенных токсинов в организме (Магазов Р.Ш. и соавт., 2006; Иванис В.А. и соавт., 2008; Bannister B. et al., 2006; Hayasaka D. et al., 2007).
Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) также остается одной из актуальных в РФ: сохраняется повсеместное распространение и высокий уровень заболеваемости сальмонеллезом (Ющук Н.Д., Бродов Л.Е., 2001; Пак С.Г., 2005). В развитии заболевания ведущими являются интоксикационный и гастроинтестинальный синдромы. Патогенез сальмонеллезной интоксикации связывают, прежде всего, с эндотоксином липополисахаридной природы, который вызывает различные нарушения гомеостаза (Малов В.А., Пак С.Г., 1997; Афанасьева Г.А., Чеснокова Н.П., 2008; Mandell G.L. et al., 2000).
Значимой проблемой в инфектологии является высокая частота и утяжеление клинического течения острых тонзиллитов, вызванных -гемолитическим стрептококком группы А (Брико Н.И. и соавт., 2004; Кравченко И.Э. и соавт., 2009; Factor S.H. et al., 2005; Linder J.A. et al., 2005). Актуальность проблемы определяется и возникновением рецидивов, тонзиллогенных осложнений, развитию которых больше подвержены реконвалесценты, перенесшие повторный тонзиллит (ПТ) (Насонова В.А. и соавт., 1999; Ляшенко Ю.И., 2003; Сarapetis J.R. et al., 2005). В патогенезе ПТ ведущее значение имеет интоксикационный синдром, возникающий в результате действия на организм токсинов эндо- и экзогенного происхождения (Покровский В.И. и соавт., 2006). При этом активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которых вызывают деструкцию мембран клеток, иммуносупрессию, нарушают цитокиновый баланс (Еровиченков А.А., 2003; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).
Самые различные по своей природе заболевания вирусной (грипп, ГЛПС) и бактериальной этиологии (сальмонеллез и тонзиллиты) объединяет развитие выраженного интоксикационного синдрома (ИС) как общей реакции организма на инфекционный стресс. ИС является ведущим в патогенезе и клинике инфекционных заболеваний, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов ИС, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход (Малов В.А., Пак С.Г., 1992). ЭИ, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом синдрома системного воспалительного ответа (Малахова М.Я., 2000).
Актуальность проблемы определяется необходимостью своевременной диагностика метаболических нарушений с использованием современных лабораторных данных для оценки выраженности синдрома ЭИ и определения тактики рациональной дезинтоксикационной терапии. Однако остается недостаточно изученной и в литературе имеются единичные сведения о взаимосвязи различных параметров ЭИ, антиоксидантной защиты (АОЗ), иммунного гомеостаза в патогенезе заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, а также оценка эффективности современных методов патогенетической коррекции ЭИ.
В настоящее время показана перспективность применения при интоксикационном синдроме различного генеза препаратов с антиоксидантным эффектом, к которым относятся эмоксипин и мексидол (Воронина Т. А., 2004; Зорькина А.В. и соавт., 2005; Инчина В.И., 2005). В доступной литературе сведений об их применении при ГЛПС, гриппе, сальмонеллезе и тонзиллитах не найдено.
Целью исследования явилось изучение патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в динамике инфекционного процесса, а также возможности повышения эффективности его коррекции.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекциях (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) в динамике развития инфекционного процесса в зависимости от степени тяжести заболеваний.
2. Изучить роль провоспалительных (IL-1, TNF-, IFN-, IL-6) и противовоспалительных (IL-4 и IL-10) цитокинов в динамике развития синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекционных заболеваниях.
3. Провести сравнительную оценку димики синдрома эндогенной интоксикации при заболеваниях вирусной (ГЛПС, грипп) и бактериальной этиологии (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) различной степени тяжести на фоне базисной терапии.
4. Установить взаимосвязь между изученными показателями эндогенной интоксикации, антиоксидантной защитой и цитокиновым балансом у больных ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами различной степени тяжести в динамике заболевания.
5. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при ряде заболеваний вирусной и бактериальной этиологии путем дополнительного введения в состав комплексной терапии эмоксипина и мексидола.
Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка патогенетических особенностей, диагностической значимости и степени выраженности компонентов синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, включающем грипп, ГЛПС, сальмонеллез, повторные тонзиллиты в динамике инфекционного процесса в зависимости от тяжести течения. Показано, что общим фактором патогенеза в период разгара не зависимо от степени тяжести изученных заболеваний является накопление молекул средней массы (МСМ254, МСМ280), мелких ЦИК, снижение детоксикационных свойств альбумина, отмечена активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами.
Выявлено, что важным патогенетическим фактором в период разгара заболеваний вирусной и бактериальной этиологии является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение титра провоспалительных – IL-1, TNF-, IFN-, IL-6 (кроме гриппа) на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), уровень которых сохраняется высоким до периода ранней реконвалесценции и зависит от степени тяжести инфекционного процесса, более значимый при тяжелых его формах. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций – Т-хелперов 1-го типа.
Установлено, что сходными патогенетическими составляющими эндотоксикоза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции – сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов в период клинического выздоровления.
Доказано, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных является наиболее значительное уменьшение антиоксидантного потенциала (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и IFN- при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, что отражается в реакциях цитокинового профиля – нарушением баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа.
Выявлено, что отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изученных заболеваниях, несмотря на клиническое выздоровление, сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа и ростом мелких ЦИК.
Впервые при изученных вирусных и бактериальных инфекциях во все периоды наблюдения установлена достоверная однонаправленная взаимосвязь между показателями ЭИ, антиоксидантной защиты и уровнем цитокинов, определяемых в сыворотке крови больных. При этом корреляция между уровнями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов носила разнонаправленный характер и зависила от тяжести течения заболевания.
Установлено, что использование эмоксипина в комплексной терапии среднетяжелых форм вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сальмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это подтверждается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, IL-1 (при бактериальных инфекциях), повышением уровня IFN- (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.
Установлено, что применение мексидола в комплексной терапии гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома ЭИ как при среднетяжелой, так и тяжелой форме заболеваний, что подтверждается сокращением длительности периодов болезни, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.
Практическая значимость. Впервые на основе комплексной оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации предложены дополнительные критерии степени тяжести заболеваний вирусной и бактериальной этиологии: рост лейкоцитарного индекса и критериев интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, мелких ЦИК, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюгатов, кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов на фоне снижения активности каталазы и активации супероксиддисмутазы. Это позволит улучшить диагностику степени тяжести эндогенной интоксикации и оценить эффективность лечебных мероприятий.
Предложен эффективный способ купирования синдрома ЭИ, основанный на применении в составе комплексной терапии среднетяжелых форм ГЛПС, гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов производных 3-оксипиридина – эмоксипина и мексидола, которые оказывают дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действия.
Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию тяжелых форм заболеваний вирусной и бактериальной этиологии мексидола с целью коррекции эндотоксикоза и повышения антиоксидантной защиты организма.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций (гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов) характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические особенности проявления и различия, сопровождается дисбалансом реакций цитокиновой сети и зависит от степени тяжести инфекционного процесса.
2. На фоне базисной терапии изучаемых инфекций вирусной и бактериальной этиологии в период ранней реконвалесценции наблюдается сохранение проявлений синдрома ЭИ, а также преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.
3. Отличительными особенностями патогенеза вирусных инфекций от бактериальных не зависимо от степени тяжести является более значительное уменьшение антиоксидантного потенциала к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и интерферона- при тяжелом течении инфекционного процесса, нарушением баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа.
4. Динамика показателей эндотоксикоза и иммунологических нарушений, в том числе цитокинового профиля, играют важную роль для оценки степени тяжести заболеваний, прогнозирования их течения и оптимизации лечения пациентов с гриппом, ГЛПС, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами.
5. При вирусных и бактериальных инфекциях весь период наблюдения отмечается однонаправленность корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокиновым балансом: при среднетяжелой форме обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении прямая связь между ними; при среднетяжелой форме прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных цитокинов, при тяжелой форме обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом выявляется разнонаправленность корреляции: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести – обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести – прямая связь между ними, при тяжелом течении – обратная связь.
6. Дополнительное применение эмоксипина в составе комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов наиболее значительно способствует повышению эффективности коррекции эндотоксикоза и улучшает клиническое течение при среднетяжелой форме заболеваний по сравнению с тяжелой, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие.
7. Использование мексидола в комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов повышает эффективность лечения, способствуя нивелированию ряда компонентов эндотоксикоза, иммунных показателей, положительной клинической динамике заболеваний как при среднетяжелом, так и тяжелом течении инфекционного процесса.
Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина и мексидола внедрена в практику работы отделений №5, №6, №7 ГУЗ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска.
Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней, фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Диссертационная работа является разделом комплексной темы ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях» (номер государственной регистрации 01200004103).
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на ежегодных научно-практических конференциях МГУ им. Н.П. Огарева – «Огаревские чтения» (Саранск, 2001 – 2009), второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке (Москва, 2001), Международной научной конференции «Экология и здоровье в ХХI веке» (Ульяновск, 2001), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2005), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения» (Уфа, 2006), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Н. Новгород, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Тринадцатой, Четырнадцатой, Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2007–2009), Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практических конференциях с международным участием «Хвороби печiнки в практицi клiнiциста», «Антибактерiальна та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах» и «Антибактеріальна, антивірусна, імунотерапія в умовах поліклініки та стаціонару» (Харьков, 2007, 2008, 2010), Международном Евро-Азиатском конгрессе (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I и II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010).
Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней, поликлинической терапии и функциональной диагностики, фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» 23 апреля 2010 г, а также совместном заседании кафедры инфекционных болезней МПФ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и лаборатории по изучению токсических и септических состояний при кафедре инфекционных болезней 3 июня 2010 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 научных работ, в том числе 10 статей в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 4 рационализаторских предложения, получен патент РФ на изобретение № 2379034 от 20.01.2010, издано 2 методических рекомендаций для врачей.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 390 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 379 отечественных и 168 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 127 таблицами и 55 рисунками.
![Клинико-функциональная характеристика, исходы и прогноз острых панкреатитов различной этиологии у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4340/199627.png "Клинико-функциональная характеристика, исходы и прогноз острых панкреатитов различной этиологии у детей [Электронный ресурс] Давиденко Наталья Владимировна")
