Введение к работе
Актуальность темы исследования. Иксодовый клещевой боррелиоз является важнейшей проблемой для здравоохранения в современных условиях ввиду повсеместного распространения и высокого уровня заболеваемости, в том числе среди детского населения (Коренберг Э.И., 1996; Лобзин Ю.В., 2000; Оберт А.С., 2001; Скрипченко Н.В., 2008). Иксодовый клещевой боррелиоз характеризуется полиморфизмом клинических симптомов, склонностью заболевания протекать в латентной форме, а также нередко принимать хроническое течение ввиду поздней диагностики и отсутствия специфической профилактики заболевания (Васильева Ю.П., 2003; Esposito S. et al., 2013; Murray T.S., 2010; Steere A.C., 2001). Клинический полиморфизм иксодового клещевого боррелиоза связывают как с полиорганностью поражения, так и с генотипическим разнообразием боррелий (Козлов С.С., 1999; Лобзин Ю.В., 2010; Усков А.Н., 2003; Stanec G., 2011). Установлена и описана связь поражения того или иного органа у взрослых в зависимости от геновидов боррелий, таких как: Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia miyamotoi (Деконенко Е.П., 1991; Оберт А.С., 2001; Платонов А.Е., 2010; Christen H.J., 1993; Ohnishi J., 2001; Yessel H., 1990). Особенности клинической картины иксодового клещевого боррелиоза с учетом генотипической гетерогенности боррелий у детей практически не освещены.
Иксодовый клещевой боррелиоз характеризуется как трудностью клинической диагностики вследствие многообразия и неспецифичности симптомов болезни, так и низкой эффективностью лабораторного подтверждения диагноза заболевания из-за особенностей возбудителя, а также иммунного ответа человека при боррелиозной инфекции (Иванова Г.П., 1999; Колясникова Н.М., 2010; Коренберг Э.И., 2002; Auwaerter P.G., 2004; Cerar T., 2010).
В настоящее время известно, что клиническая картина иксодового клещевого боррелиоза напрямую зависит от состояния иммунитета макроорганизма (Воробьева Н.Н., 1998; Егорова Т.В., 1998; Harel M., 2006; Nau R., 2009; Singh S.K., 2004; Widhe M., 2004). Имеются сведения о роли аутоиммунных механизмов в патогенезе рассматриваемого заболевания, обусловливающих развитие органных поражений (Муравина Т.И., 2001; Froude J., 1989; Ravesh E.S., 2005). В последние годы особое значение в изучении патогенеза соматических заболеваний у взрослых уделяют аутоиммунным процессам, поскольку известно, что изменения со стороны аутоантител соответствующей специфичности являются первым признаком формирования болезни, намного опережающим появление большинства других симптомов органной недостаточности (Полетаев А.Б., 2011; Мальцев С.В., 2011). Однако роль аутоантител в иммунопатогенезе инфекционных заболеваний у детей не изучена.
Специфическая профилактика иксодового клещевого боррелиоза в настоящее время остается несовершенной из-за отсутствия эффективной и безопасной вакцины против данного инфекционного заболевания (Poland G.A., 2011). В качестве профилактики боррелиоза применяют антибиотики. Существующие схемы антибактериальной химиопрофилактики боррелиоза разработаны для взрослых и характеризуются высокой эффективностью (Крумгольц В.Ф., 1999; Лобзин Ю.В., 2007; Agre F., 1993; Anderson J.F., 1991; Warshafsky S., 2010; Wormser G., 2008). Однако вопросы химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей изучены мало и являются дискуссионными по причине высокой частоты побочных эффектов используемых препаратов и скудных сведений об их эффективности.
Таким образом, изучение клинических и лабораторных характеристик иксодового клещевого боррелиоза у детей, патогенеза заболевания является обоснованным и актуальным.
Степень разработанности темы исследования.
Основанием для проведения диссертационного исследования послужили результаты научных открытий в области иксодового клещевого боррелиоза отечественных и зарубежных ученых (Ю.П. Васильева, Е.П. Деконенко, Г.П. Иванова, С.С. Козлов, Э.И. Коренберг, Ю.В. Лобзин, А.С. Оберт, Н.В. Скрипченко, А.Н. Усков, M. Fukunaga, J. Ohnishi, E.S. Raveshe, E.D. Shapiro, S.K. Singh, G. Stanec, A.C. Steere и др.). В работах авторов изложены как основные морфогенетические характеристики возбудителя иксодового клещевого боррелиоза, так и особенности клинических проявлений заболевания. Рассмотрены основные принципы диагностики, отличающейся низкой эффективностью, и специфической профилактики боррелиозной инфекции, характеризующейся рядом нежелательных побочных эффектов.
Исследователями с точки зрения педиатрических аспектов не в полной мере раскрыто значение генотипического полиморфизма боррелий, а также аутоиммунных процессов в развитии органной патологии при иксодовом клещевом боррелиозе. Не освещены особенности проведения химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей. Вышеуказанные факты обусловливают актуальность проведения данного исследования.
Цель исследования. Усовершенствовать диагностику и профилактику иксодового клещевого боррелиоза у детей путем изучения клинико-эпидемиологических и патогенетических аспектов заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру инфекций, передаваемых клещами, у детей за период с 2009 по 2012 гг.
2. Определить клинико-эпидемиологическую характеристику иксодового клещевого боррелиоза у детей в зависимости от этиологии заболевания.
3. Охарактеризовать содержание нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом.
4. Представить гипотетическую модель патогенеза развития иксодового клещевого боррелиоза у детей.
5. Отработать тактику экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей.
Научная новизна исследования. Установлено, что частота иксодового клещевого боррелиоза у детей в структуре инфекций, передаваемых клещами, составляет 83,7%. Уточнены особенности клинических проявлений клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato и Borrelia miyamotoi. Выявлено, что боррелиоз, обусловленный Borrelia miyamotoi, отличается отсутствием эритемы и выраженностью общеинфекционного и общемозгового синдромов. Определены особенности клинических проявлений иксодового клещевого боррелиоза, ассоциированного с клещевым энцефалитом и энтеровирусной инфекцией. Представлена характеристика содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом, в зависимости от локализации поражения. Разработана гипотетическая модель патогенеза развития иксодового клещевого боррелиоза у детей. Отработана тактика экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей.
Теоретическая и практическая значимость работы. Выявлены случаи заболевания, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato и Borrelia miyamotoi на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Определены особенности клинических проявлений боррелиоза у детей, вызванного данными геновидами боррелий, что позволяет усовершенствовать диагностику заболевания. На основании анализа количественных изменений содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей с боррелиозной инфекцией представлена гипотетическая модель патогенеза иксодового клещевого боррелиоза, что позволяет усовершенствовать тактику ведения пациентов. Уточнение иммунопатогенеза инфекции обосновывает необходимость проведения экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза, что предотвращает развитие заболевания у детей.
Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного рандомизированного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, лабораторных, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Боррелиоз, вызванный Borrelia miyamotoi, встречается у детей с частотой 2,2% и характеризуется отсутствием эритемы на фоне преобладания общеинфекционных и общемозговых симптомов.
2. В патогенезе иксодового клещевого боррелиоза у детей имеет значение уровень содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител, изменение количественного содержания которых отражает локализацию, тяжесть и характер органного поражения.
3. Экстренная комплексная химиопрофилактика иксодового клещевого боррелиоза у детей, основанная на раннем последовательном назначении парентеральных цефалоспоринов III поколения в течение трех дней с последующим однократным введением пролонгированных пенициллинов в сочетании с приемом анаферона детского с первого дня начала профилактики, позволяет предупредить развитие заболевания.
Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность данного исследования основана на применении современных методов этиологической верификации, иммунологической диагностики и статистических методов исследования у 350 пациентов.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на ХХХII, ХХХIII итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2010; 2011), на научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011), III Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), X Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2011 ), на V Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2011), на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург, 2012), научно-практическом семинаре «Актуальные проблемы острых вялых параличей» (Санкт-Петербург, 2012), научно-практическом семинаре «Клещевые инфекции и другие социально значимые инфекции у детей-2013» (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции неврологов, XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», II симпозиуме «Современные возможности нейровизуализации» (Санкт-Петербург, 2013 г).
Работа удостоена диплома II степени на научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт – Петербург, 2011), диплома I степени на конкурсе молодых ученых в рамках X Конгресса детских инфекционистов России (Москва, 2011).
Внедрение результатов научных исследований в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы отделения нейроинфекций и органической патологии нервной системы и амбулаторно-поликлинического центра ФГБУ НИИДИ ФМБА России, инфекционных отделений Детской инфекционной больницы №3 г. Санкт-Петербурга, Детской клинической больницы №5 им. Н.Ф. Филатова г. Санкт-Петербурга, Городской больницы №1 г. Бузулук Оренбургской области, Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова. Результаты исследования используются в работе кафедры инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 6 – в материалах научно-практических конференций, 2 учебных пособия, 2 заявки на изобретения. По результатам проведенных исследований выдан патент № 2482843 от 27.05.2013 г. «Способ реабилитации неврологических нарушений у детей при нейроинфекциях» (Скрипченко Н.В., Балинова А.А., Иванова Г.П., Егорова Е.С., Иванова М.В.). Получена приоритетная справка на изобретение № 2012158374 от 29.12.2012 г «Способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей» (Скрипченко Н.В., Балинова А.А.).
Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГБУ НИИДИ ФМБА России (протокол № 19 от 14.12.2010 г).
Личный вклад автора. Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования по проблеме иксодового клещевого боррелиоза у детей, выполнен сбор, анализ, статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных, а также пациентов, пострадавших от присасывания клещей. Автор принимал участие в выполнении серологических, молекулярно-генетических, иммунологических методов исследования. Автором отрабатывалась тактика экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза. Полученные результаты проанализированы и обобщены.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа содержит 16 таблиц, четыре рисунка. Список литературы включает 174 источника, из них 54 – отечественных авторов, 120 – иностранных авторов.
