Введение к работе
Актуальность проблемы. Конец XX века характеризовался быстрым ростом распространенности бронхиальной астмы (БА) во всем мире (Ильина Н.И., Хаитов P.M., 2001; Ревякина В А., 2002; СидороваЛ.Д., 2002; Гепне НА., 2003; Баранов А.А., 2003; Чучалин А.Г., 2004; Woolcock A.J., 1997; Weiland S.K, 1999; Shamssain M.H., 2002; Miyake Y; 2003; Holgate S., Arshad S., 2003). Несмотря на то, что значимость аллергических заболеваний в структуре смертности и инвалидности в детском возрасте невелика, обусловленное ими нарушение качества жизни, влияние на способность к обучению, трудовые ресурсы последующих поколений весьма существенно, особенно в условиях высокой частоты патологии, что выдвигает проблему БА на одно из первых мест в современной клинической педиатрии (Каганов С.Ю., 2000; Juniper E.F., 1997; Rabe K.F., 2000).
Для исследования причин бурной профессии аллергических заболеваний необходимо сравнение эпидемиологических показателей БА в разных регионах, что возможно только при едином подходе к исследованию, независимом от определения заболевания, критериев диагноза и уровня развития здравоохранения какой-либо конкретной страны. Методикой, позволяющей оценить истинную распространенность БА, является проведение выборочного анкетирования детского населения с углубленным обследованием групп риска (Кондюрина Е.Г., 1999; Asher МЛ., 1995; Aberg,N., 1996; PizichiniM.M., 1997; Eseverri J.L., 1998; Ronmark E., 1998). В педиатрии наиболее широко применяется одобренная ВОЗ и проведенная в 56 странах мира программа «Международное исследование астмы и аллергии у детей» ("ISAAC") (Asher МЛ., Weiland S.K, 1998, Kauppi P. et al., 1998, Ronmark E. etal, 1999). Она предусматривает проведение трех фаз обследования, из которых первая и третья посвящены распространенности A3 и её динамике, вторая - изучению факторов, определяющих формирование, клинические особенности и прогноз. В настоящее время первая и третья фазы программы «ISAAC» в двух возрастных группах выполнены в Италии, Германии и Новой Зеландии, что позволяет провести сравнение динамики эпидемиологии БА (PearceN., 1993; Ciprandi G., 1996; Patchett К., 1997, 2001; Duhme H., 1998; EderW., 1998; Mutius E., 1998; Reid J. 2001; BenerA., 2001). В России и странах СНГ, несмотря на большое количество работ по изучению распространенности БА (Кондюрина Е.Г., 1999; Шестовская Т.Н., 2000; Дрожжев М.Е., 2000; Шамо-ва А.Г., 2000; Черняк Б.А., 2001; Кожевникова СЛ., 2002; Лютина Е.И., 2002), динамические исследования по стандартизированным программам не проводились, хотя только проспективные наблюдения позволяют проследить эволюцию патологии и выявить факторы, на нее влияющие.
Наиболее активно среди факторов риска развития БА в настоящее время изучаются генетические (Богорад А.Е. и др., 2002; Огородова Л.М., 2003; Каганов С.Ю., 2003; Коростовцев Д.С., 2003; Василевский И.В., 2004; Wilkinson J., 1999; HoUoway J.W., 1999; Wiesch D.G., 1999; Barnes P.J., 2002). Агопия и обусловленные сенсибилизацией организма IgE-опосредованные аллергические реакции рассматриваются как ведущие механизмы развития бронхиальной астмы в детском возрасте (Пыцкий В.И., 2001; Горячкина Л.А., 2001; Балаболкин И.И., 2002, Pin I. et al, 1999; Реагсе N., 1999; von Mutius E., 2000; Andeison H. R, 2001). Установлено, что в основе формирования БА лежит иммунное воспаление дыхательньж путей (Гущин И.С, 1998; Прямкова Ю.В., 2001; Ярилин АА, 2003; Holt PG, 2000; Holgate ST., 2001; Aalberse RC, 2001; Hatzistfflanou M., 2002; Barners P.J., 2003), которое является патогенетическим механизмом развития бронхиальной гиперреактивности, обструкции бронхов и клинических проявлений заболевания (Айсанов З.Р., 2001; Чучалин А.Г., 2001; Лукина О.Ф., 2002; Гавалов СМ., 2002; Кузнецова В.К., 2002; Синицина Т.М., 2002; Gautrin D, 1999; Bousquet J., 2001; Wong G.W.K., 2001). В последние годы при изучении факторов, определяющих формирование, течение и прогноз заболевания, развернулись дискуссии о роли антигенной нагрузки (Балаболкин И.И., 1998; Custovic А, 2000; Mutius Е., 1999; Annaesi-Maesani Г, 1999), что делает актуальным оценку экологию жилища, поскольку именно комплексное влияние макро-и микроэкологических факторов на генотип ребенка приводит к фенотипиче-ской реализации БА (Мизерницкий ЮЛ., 2002; SaraclarY. et al., 1998). Невозможно найти единственный причинно-значимый агент, ответственный за формирование БА, поэтому необходимо проведение многофакторного анализа и построение мультифакторных моделей заболевания (Ревякина ВА., 1999; Чучалин А.Г., 2003; Геппе НА., 2004).
Значительный прогресс, достигнутый в последнее десятилетие в фармакотерапии БА, связанный с признанием воспалительной природы заболевания и широким использованием противовоспалительных препаратов, позволил контролировать симптомы заболевания и повысить качество жизни у большинства пациентов (Сенкевич Н.Ю., 1998; Намазова Л.С, 2000; Смоленов И.В., 2002; Чучалин А.Г., 2003; Pederson S., 1997; Jenkins С, 2000; Bateman E.D., 2000; Holgate ST., 2001; Fabbri L.M., 2001; Mutius E., 2001). Однако вопросы индивидуального выбора длительности терапии при различных вариантах течения БА разработаны неполно (Геппе Н.А, 1999; Anderson S.D., 1997; Barnes P.J., 1998). Таким образом, до настоящего времени нет работ, в которых был бы проведен комплексный анализ, позволяющий выявить роль, взаимосвязь и взаимоот-
ношения патогенетических механизмов, определяющих эволюцию БА у детей с учетом возрастных и половых особенностей, а определение этих взаимодействий на фоне изменения среды обитания является ключом к развитию эффективных профилактических стратегий.
Цель исследования: выявить вклад эндо- и экзогенных факторов в формировании патогенетических особенностей эволюции бронхиальной астмы у школьников на основе проспективных стандартизированных эпидемиологических исследований.
Задачи исследования:
Оценить эволюцию эпидемиологических характеристик бронхиальной астмы у школьников г. Новосибирска в процессе шестилетнего проспективного стандартизированного исследования по протоколам международной программы «ISAAC».
Изучить роль пола и возраста в динамике распространенности заболевания у детей, эволюцию положения бронхиальной астмы в атопическом марше.
Изучить клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы в зависимости от возраста манифестации заболевания.
Исследовать возрастную эволюцию атопического статуса детей с бронхиальной астмой и сопоставить с уровнем антигенной нагрузки и состоянием рецепторного аппарата бронхов.
Проанализировать связь иммунологической реактивности и чувствительности рецепторов бронхиального дерева у детей в зависимости от возраста дебюта бронхиальной астмы.
Оценить роль аллергенной нагрузки в формировании особенностей течения патологии и контроля бронхиальной астмы у детей.
На основе проспективных клинико-функциональных исследований обосновать тактику реабилитации пациентов с учетом возраста манифестации бронхиальной астмы.
Научная новизна: Впервые на основе использования программы «Международное исследование астмы и аллергических заболеваний у детей» в динамике доказано, что прогрессивный рост симптомов бронхиальной астмы в популяции сменился стабилизацией показателей текущей заболеваемости в г. Новосибирске у школьников в двух возрастных группах за период 1996-2002 гг.. Эта эволюция заболевания сопровождалась разнонаправленными тенденциями эпидемиологических характеристик в виде роста тяжести обострений бронхиальной астмы и изолированного ночного кашля у подростков и снижения частоты бронхоспазма физической нагрузки и изолированного ночного кашля у первоклассников.
Впервые показана модификация атопического марша бронхиальной астмы у школьников, выразившаяся в отсутствии снижения текущей распространенности астмоподобных симптомов к подростковому возрасту в 2002 году за счет сохранения высокой частоты показателей у девочек.
Впервые показано, что дебют бронхиальной астмы в раннем возрасте приводит к более тяжелому течению заболевания у школьников с отсутствием контроля патологии на фоне множественных проявлений атопии (бронхиальная астма, ринит, дерматит), что существенно снижает качество жизни и приводит к значительным пропускам школьных занятий. При ранней манифестации бронхиальная астма достоверно чаще приобретает среднетяжелое течение и характеризуется широким спектром триггеров обострения, поливалентной сенсибилизацией, высокой пороговой чувствительностью рецепторов бронхиального дерева к гистамину.
Впервые в процессе динамического наблюдения выявлена дивергенция факторов, формирующих бронхиальную астму в дошкольном и школьном возрасте. Для ранней манифестации бронхиальной астмы наиболее значимыми факторами являются отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям, снижение иммунологической реактивности, приводящее к затяжному (более 10 дней) течению ОРЗ в раннем возрасте в сочетании с высоким уровнем аллергенной нагрузки на первом году жизни, сенсибилизацией к внутренним (эпидермальным) и внешним (пыльцевым) аллергенам. При манифестации бронхиальной астмы в школьном возрасте выявлена преимущественно бытовая сенсибилизация, характеризовавшаяся слабоположительными моновалентными результатами кожного тестирования, нормальными показателями общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови у большинства пациентов, преобладанием нормальной и умеренной пороговой чувствительности бронхов к гистамину. Для бронхиальной астмы, манифестировавшей в дошкольном возрасте, к значимым факторам риска относятся проживание на нижних этажах в экологически неблагополучных домах старой постройки, сопутствующие аллергические заболевания, паразитарные инфекции (аскаридоз, лямблиоз). Для поздней манифестации бронхиальной астмы наиболее значимы факторы экологии жилища, способствующие бытовой сенсибилизации. Бронхиальная астма, проявившаяся в школьном возрасте, характеризуется наличием высокой антигенной нагрузкой бытовыми и эпидермальными аллергенами, ранним введением прикорма на первом году жизни.
Впервые в зависимости от возраста манифестации патологии определена роль Т-хелперного ответа в формировании различных вариантов течения брон-
хиальной астмы у детей. При раннем дебюте бронхиальная астма сопровождается высоким уровнем общего Ig Е, IL-4, IL-5 и снижением показателей IFN-y сыворотки крови, что отражает полиморфизм триггерных факторов, низкий порог чувствительности рецепторного аппарата бронхов к специфическим и неспецифическим раздражителям и более тяжелое течение патологии.
Впервые показано, что суммарный фактор аллергенной нагрузки у школьников при раннем формировании заболевания коррелирует со степенью тяжести бронхиальной астмы, сопутствующим поллинозом, уровнем IL-4, IFN-y, бытовой сенсибилизацией и наличием бронхоспазма физической нагрузки, в то время как при манифестации болезни в школьном возрасте эта взаимосвязь была отмечена только для степени тяжести и постнагрузочного бронхоспазма. Доказано влияние уровня аллергенной нагрузки на первом году жизни на степень тяжести течения бронхиальной астмы и уровень IL-4 у школьников при дебюте патологии в раннем возрасте, взаимосвязей этого фактора с характером течения болезни при ее начале в период школьного детства вьшвлено не было, что отражает дифференциацию патогенетических механизмов в этих группах.
Вьшвлено, что при ранней манифестации патологии имеется достоверная связь между эндогенными факторами формирования патологии - иммунологическими маркерами воспаления (повышением уровня IL-5, снижением уровня IFN-y) и гиперчувствительностью рецепторного аппарата бронхов (PD20 к гис-тамину), атопией (положительные пробы с бытовыми аллергенами) и гиперреактивностью бронхов (положительный тест с гистамином), отсутствием этих корреляций при позднем дебюте заболевания отражает формирование других взаимоотношений между патогенетическими механизмами бронхиальной астмы с возрастом.
Обоснована дифференцированная тактика элиминационных режимов для пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от возраста формирования патологии, в частности в раннем возрасте необходим контроль уровня бытовой, эпидермальной и пыльцевой нагрузки, у пациентов школьного возраста большую значимость приобретает контроль уровня бытовых аллергенов.
Изучение патогенетических особенностей формирования заболевания на основе проспективных эпидемиологических и клинико-функциональных исследований позволило научно обосновать и индивидуально подобрать дифференцированные программы диспансеризации, базисную терапию, направленные на предупреждение прогрессирования заболевании и инвалидизации.
Практическая значимость: Проведенные динамические эпидемиологические исследования в г. Новосибирске показали, что, несмотря на стабильность распространенности текущих форм бронхиальной астмы, за прошедшие 6 лет отмечено достоверное увеличение частоты тяжелых обострений заболевания, изолированного ночного кашля у школьников 13-14 лет, что требует целенаправленной профилактики прогрессии патологии в подростковом возрасте, в том числе разработки образовательных программ не только для данного контингента, но и их родителей, медицинского персонала. Показано, что наиболее неблагоприятные эпидемиологические тенденции зафиксированы у школьниц-подростков, что необходимо учитывать при проведении диспансеризации и оценки ее эффективности. Несмотря на положительную динамику постановки диагноза у первоклассников, сохраняется гиподиагностика патологии во всех возрастных группах, что требует внедрения эпидемиологических опросников для выделения групп «риска». Ранняя манифестация бронхиальной астмы сопровождается выраженной гиперчувствительностью рецепторного аппарата респираторного тракта, определяющей полиморфизм триггеров, что необходимо учитывать при разработке планов реабилитации и выборе тактики базисной терапии. Начало заболевания в дошкольном возрасте сопровождается сочетан-ной реализацией атопии у школьников с поражением органов дыхания и кожи, что требует координации участковыми педиатрами реабилитационных программ, в разработке которых должны принимать участие пульмонологи, аллергологи, врачи функциональной диагностики, оториноларингологи, дерматологи. Большая триггерная значимость сигаретного дыма в сочетании с ростом синдрома изолированного ночного кашля обосновывает необходимость внедрения в школьную программу мероприятий по профилактике активного и пассивного курения. Высокая распространенность бронхоспазма физической нагрузки, особенно у подростков, отражает недостаточную эффективность реабилитационных программ в популяции и низкую толерантность к физической нагрузке, в первую очередь, детей из группы риска. Начало бронхиальной астмы в школьном возрасте характеризуется преимущественно легкой степенью тяжести, поэтому для верификации диагноза бронхиальной астмы детям группы риска необходимо проведение углубленного обследования, включающего комплекс провокационных тестов для подтверждения гиперреактивности бронхиального дерева, изучение атопического статуса с контролем уровня провоспа-лительных цитокинов.
Показано, что при длительном течении заболевания имеется низкий уровень комплаентности как в отношении выполнения рекомендаций по соблюде-
нию принципов гипоаллергенного быта, так и отсутствия регулярного наблюдения врача, что требует развития новых форм реабилитации, позволяющих с одной стороны добиваться эффективного контроля заболевания, а с другой -повышать качество жизни, сокращая объем элиминационных мероприятий в жизненных стереотипах пациента и членов его семьи.
Проведенный анализ позволил выделить группу риска по плохо-контролируемой бронхиальной астме, к которой относятся дети с ранним дебютом патологии. У этой группы больных при среднетяжелом течении заболевания предпочтительной является стартовая базисная терапия комбинированными препаратами, которые не только обеспечивают полный контроль заболевания, но и повышают качество жизни пациентов и членов их семьи.
Положения, выносимые на защиту:
Динамика эпидемиологических показателей бронхиальной астмы у школьников свидетельствует о стабилизации распространенности патологии с разнонаправленными сдвигами отдельных признаков.
Эволюция эпидемиологии бронхиальной астмы зависит от пола и возраста детей.
Бронхиальная астма отличается по клиническому течению и направленности патогенетических механизмов в зависимости от возраста манифестации патологии.
Дебют бронхиальной астмы в дошкольном и школьном возрастах сопровождается полиморфизмом иммунологической реактивности.
Роль эндогенных и экзогенных факторов, формирующих бронхиальную астму, отличается при разном возрасте дебюта патологии.
Внедрение результатов работы. Стандарты терапии и реабилитации больных бронхиальной астмой детей, включающие коррекцию микроэкологических условий, дифференцированную базисную противовоспалительную терапию с учетом возраста манифестации и формы заболевания внедрены в клиническую практику работы ДКБ СП № З, ГКБ № 25, городского центра патологии органов дыхания у детей, муниципальной поликлиники № 15.
Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в учебный курс лекций и практических занятий для студентов и курсантов Новосибирской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Результаты исследований, основные положения и выводы диссертации доложены на I Всероссийском Конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2001), XII (Москва, 2002), XIII (Санкт-Петербург, 2003), XIV (Москва, 2004) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания,
XXII конгрессе Европейского Респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2002), X Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), П-м и Ш-м съездах практических врачей Сибири (Барнаул, 2002, 2003), 12-й (Новосибирск, 2002), 13-й (Новосибирск, 2003), 14-й (Новосибирск, 2004) городских научно-практических конференциях врачей, 60-й и 61-й (Новосибирск, 1999), 63-й (Новосибирск, 2002) сессиях студентов и молодых ученых, конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 3 в центральной печати.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 86 таблицами, 67 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 208 отечественных и 253 иностранных источников.
