Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время герпес-вирусная инфекция играет значительную
роль в структуре причин перинатальной смертности и ранней психо
неврологической инвалидности. В мировой медицинской практике возрастает
интерес к раскрытию закономерностей развитая и течения герпес-вирусной
инфекции у новорожденных и роли иммунной системы в этих процессах.
Проблема внутриутробной герпетической инфекции является актуальной, так как
она у новорожденных детей протекают тяжело и связана с риском смертельного
исхода или инвалидности, а методы терапии се находятся в стадии разработки.
15 последние годы отмечается повышение частоты гениталыюго герпеса у
женщин репродуктивного возраста как сексуально распространяемой инфекции. Наблюдается генденция к повышению частоты распространении гениталыюго і срисса как и развитых, гак и н развивающихся странах.
Первичное инфицирование беременной женщины вирусом простого герпеса
(Bill") может привести к внутриутробному инфицированию плода или
инфицированию его при прохождении но родовому каналу. Рецидивы III 11"-
ипфекции во время беременности также могут быть причиной инфицирования
ребенка, хотя и и значительно меньшем проценте случаев (/..A. Vonfver ct a/.,I9K2;
C.G.Prober el al., 1987; W.M.SulIendcr cl al., 1988; ІО.ІС.Маленич, 1989;
Г.Ь.Лтаеяа, 1992).
Существует мнение, что частоту и интенсивность клиники рецидивов
определяет вирус-специфический клеточный 'иммунитет (D.W.Reynolds el
al.,1979; R.I-'.Pass ct al.,1983; W.M.SulIendcr ct al., 1987, 1988; Whitllcy el al.,
S.ICohI,l991). Выявлено снижение способности лимфоцитов инфицированных
детей пролифериропап. in vitro и продуцировать интерферон в ответ на антигены
ВПГ (R.C.Gerhz et al.,1977; R.F.Pass et al., 1983; W.M.SulIendcr et al., 1987;
R.Cauda et al., 1987). Однако, результаты многочисленных исследований не позволяют назвать определенный стойкий дефект в системе клеточного иммунитета, являющийся ключевым в патогенезе нерсистенции или рецидива вирусов из іруппьі герпеса.
Недостаточно изучено также развитие у новорожденных приобретенного
специфического гуморального иммунитета, обусловленного продукцией антител
В-лимфоцитами (A.S.Yeager et al, 1980; L.Favila et al.,1982; S.Kohl,1985;
W.M.Sullender ct al.,1987; Crt.G.Prober et al., 1987-,1992). Противогерпетимеские
антитела, обладающие нейтрализующей активностью могут взаимодействовать с
вирусом, находящимся вне клетки хозяина. Кроме того антитела участвуют в
антителозависимой клеточной цитотоксичкости (АЗКЦ), играющей важную роль
в противовирусной защите(S.Share et al.,1976;S.Kohl et al.,l984;W.M.Sullender
et al.,1987). Антитела, связываются с вирусными антигенами на поверхности
инфицированных клеток, что позволяет эффекторным клеткам своими
рецепторами для Fc-фрагмента IgG соединяться с Fc-фрагментами IgG антител и
разруїиать инфицированные клетки. Разрушение клеток не препятствует
распространению инфекции, но нарушает процесс его репликации.
Предполагается, что достаточно высокое постоянное содержание в крови
специфических антител оказывает стабилизирующее влияние на
аерсистирующие в организме вирусы. Действуя синергично с клеточными факторами иммунитета, они уменьшают частоту рецидивов и интенсивность нроииления инфекции.
Противовирусные антитела, передаваемые матерью плоду, могут
отчасти восполнить физиологический иммунный дефецит и прсдохраниі ь
новорожденного от развития герпетической и цитомегаловируспой инфекции.
Нсть основания предполагать, что вирусное заболевание у новорожденною
разіїипаеіся и результат снижения трапышацентарпой передачи специфических
про ппювирусных иммуноглобулинов Got матери плоду и развития транзиторной
специфической гинйиммуноглобулипении (І1.И.І<удаіиов,1990). 15 отделении
патологии новорожденных НЦ АГиП РАМП создана сиезема клииико-
лабора горной диагностики. В ней большое значение придается учечу
эпидемиологического анамнеза у матери, факторов внутриутробного
инфицирования у новорожденного и характеру клиники внутриутробной
инфекции (наличие гепатоспленомегалии, воспалительных изменений в
легких, затянувшейся желтухи, тромбоцитопении и др.), а также уровню неспецифических иммуноглобулинов и специфических антител.
Исследованиями, проведенными в Центре, была показана определенная связь иммунологических реакций с клиникой. Орловская И. В. (1995) отмечала, что у детей с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции уровень специфических противогерпстических антител существенно был ниже, чем при легких. Чандра Шейкар (1994) показал, что генерализованная форма герпес-вирусной инфекции протекала на фоне угнетенного специфического противовирусного и неспецифииеского клеточного иммунитета. Кудашовым Н. И. (1990) была
составлена концепция патогенеза, где указывалась роль угнетения иммунологических факторов в генезе реактивации гснитального герпеса у матери и возникновении герпес-вирусной инфекции у новорожденных.
Лечение новорожденных с ВПГ-инфекцией недостаточно разработано. С этой целью чаще всего в настоящее время используются химиопрепараты: ациклопир, видарабин и др. С связи с тем, что эти инфекции развиваются на фоне иммунодефицита, предпринимаются попытки использования препаратов нормального иммуноглобулина человека. Однако исследования состояния специфического гуморального иммунитета у новорожденных при подобном способе терапии почти не проводились.
Несомненно важным представлялось изучение герпетической инфекции у новорожденных, роли иммунологических факторов в патогенезе и клинических пропилений этого заболевания, исследование влияния иммупої лобулшютерании на состояние иммунной системы, в частности, протипогерпетического гуморального иммунитета, у новорожденных с ВПГ-ипфекцисй.
Целый настоящего исследования являлось изучение особенностей клинического течения і-српсс-пируспой инфекции к защитной роли специфических противовирусных антител у новорожденных.
Задачи исследовании:
1. Изучить зависимость уровня специфического протипогерпетического
иммунитета у новорожденных детой и их матерей от наличия иммуносупрсссивпых
факторов и анамнезе матери.
2. Оценить уровень специфических нротовопируспых антител у матери и
трансплацентарный их переход к плоду в зависимости от наличия клинических
проявлений заболевания у матери и новорожденного.
3. Выяснить влияние комбинированной иммупо-химиотерапии на течение заболевания и состояние клеточного и гуморального иммунитета у новорожденного с герпес-вирусной инфекцией.
Научная новизна:
Проведено комплексное исследование клинических и иммунологических особенностей новорожденных детей с внутриутробной герпетической инфекцией. В результате проведенной работы установлено, что герпес-вирусная инфекция чаще развивается у новорожденных, родившихся у
матерей которым до или во время беременности проводилась
иммуносуперссивиая терапия. Получены новые данные, свидетельствующие о
том, что у этих новорожденных, особенно с тяжелой диссеминированной формой инфекции, выявляется низкий уровень специфических противогерпетических антител, трансплацентарно полученных от матери. В связи с наличием транзиторной специфической гипоиммуноглобулипемии у новорожденных с герпетической инфекцией терапия препаратами иммуноглобулина для внутривенных вливаний является абсолютно показаним. Установлено, что включение виролекса и проведение комбинированной иммуіюхимиотерашіи улучшали .показатели гуморального звена иммунитета и способствовали выздоровлению детей.
І Ірактичсское значение.
На основе проведенных исследований дана оценка диагностической значимости уровня специфических противогерпетических lgG-аіпител у новорожденных детей. Установление риска развития гсрпсс-вируспой инфекции у новорожденных детей обосновывает правомерность проведения тщательного клинического (УЗИ, рентгенографию ірудной клетки, допплеромегрию и т.н.), ішрусолоіичсского и иммунологического обследования (выявление вирусных иіпигсноіі или вирусной ДНК и определение уровня противовирусных аптите.1). Показана информативность параллельного проведения диагностики і ерпегической инфекции и оценки уровня специфических антител у матери.
При высокой степени риска перинатальною инфицирования вирусом простои) герпеса подтверждена целесообразность иммунохимиогсрапии новорожденных с включением препаратов иммуноглобулина и ацикловира до лабораторного подтверждения диагноза.
Положения, выносимые па защиту:
1. Герпес-вирусная инфекция чаще развивалась (в 65%) у новорожденных,
родившихся у матерей, которым во время беременности проводилась
иммуносупрессивная терапия. У 44% этих новорожденных выявлялся низкий или средний уровень специфических противогерпетических IgG-антител, переданных трансплацентарно от матери плоду.
-
Новорожденные у матерей с рецидивирующей формой гениталыюго герпеса имеют более высокий уровень противогсрпетических IgG и более легкое течение заболевания по сравнению с новорожденными у матерей с бессимптомной или атипичной формой.
-
У новорожденных с тяжелыми проявлениями герпес-вирусной инфекции наиболее выраженными изменениями в иммунной системе являются дефицит клеток, принадлежащих к субпоггуляции CD4*-лимфоцитов (Т-клетки-хслперы) и низкий уровень специфических антител к антигагам вируса простого герпеса.
-
Терапия иммуноглобулином для внутривенных вливаний повышает показатели клеточнош и гуморального звеньев иммунитета и сопровождаемся положительным клиническим эффектом у больных с тяжелой формой герпетической инфекции.
5. Назначение препаратов иммуноглобулина одновременно с виролексом больным новорожденным с гернсс-вирусной инфекцией пс оказывает отрицательного воздействия па иммунитет и способствует клиническому выздоровлению.
Реализации работы и апробация дисссртшщоншпп материала.
Результаты проведенной работы внедрены в практику лечебной работы отделения патологии поіюрождепіп.іх и других нсонатологических отделений НЦ ЛГиП РЛМП.
Материалы диссертации доложены на:
Республиканской конференции "Иммунология репродукции" (Иваново, 1992);'
Конференции молодых ученых (Москва, 1994; Международном симпозиуме "Человек и лекарство" (1995); семинаре с международным участием " Инфекции пирусной и бактериальной этиологии у новорожденных. Новые терапевтические и диагностические технологии." (Москва, 1995), семинаре с международным участием "Современные иммунотронные и антиаллергические фармпрепараты" (Москва, 1995).
