Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об эпидемиологии, генетике, диагностике и терапии различных клинических форм муковисцидоза у детей 10
1.2. Остеопороз: распространенность, причины и механизмы формирования, диагностика, подходы к лечению. Остеопения при муковисцидозе у детей 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы иследования 49
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Общая характеристика пациентов с муковисцидозом 56
3.2. Эпидемиологическая и генетическая характеристика муковисцидоза в Удмуртской Республике 59
3.3. Диагностика муковисцидоза в Удмуртской Республике
3.4. Клиническая характеристика пациентов с муковисцидозом 79
3.5. Минеральная плотность кости и состояние фосфорно-кальциевого обменау детей и подростков с муковисцидозом 120
3.6. Особенности метаболизма костной ткани и механизмы формирования остеопении при муковисцидозе у детей и подростков 135
3.7. Прогнозирование риска развития остеопении. Диспансерное наблюдение детей и подростков группы риска 149
Заключение 161
Выводы 178
Практические рекомендации 180
Список литературы 182
Приложения 232
- Современные представления об эпидемиологии, генетике, диагностике и терапии различных клинических форм муковисцидоза у детей
- Остеопороз: распространенность, причины и механизмы формирования, диагностика, подходы к лечению. Остеопения при муковисцидозе у детей
- Эпидемиологическая и генетическая характеристика муковисцидоза в Удмуртской Республике
- Минеральная плотность кости и состояние фосфорно-кальциевого обменау детей и подростков с муковисцидозом
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Муковисцидоз - частое наследственное заболевание детского возраста, отличающееся выраженным клиническим полиморфизмом, тяжестью течения и прогноза, ранней инвалидизацией и малой продолжительностью жизни пациентов [4, 42, 67, 72, 87].
Данные о распространенности муковисцидоза в России противоречивы, заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных [123, 149, 152]. Муковисцидоз характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частоты которых существенно варьируют в разных популяциях [147]. Определение распространенности частых мутаций среди больных муковисцидозом в популяциях с разным этническим составом может оказать значительную помощь при проведении медико-генетического консультирования среди населения [11, 147, 406].
После открытия гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) и его мутаций [369, 370, 371] ведутся попытки связать особенности фенотипа с генотипом, в частности, с мутацией delF508 [87, 322, 449]. Эти результаты разноречивы, поскольку найдено более 1200 генетических мутаций при муковисцидозе [123]. В связи с этим научный и практический интерес представляет определение взаимосвязи клинических форм, характера нарушения функций отдельных органов и систем, особенностей течения муковисцидоза с типом мутации патологического гена.
Распространенность и заболеваемость муковисцидозом у детей и подростков, популяционная частота заболевания в Удмуртской Республике, клинико-генетические особенности ранее не изучались, что затрудняло организацию профилактических и лечебных мероприятий.
Для муковисцидоза характерно наличие осложнений, частота и тяжесть которых увеличивается с возрастом (эмфизема легких, бронхоэктазии, хроническая респираторная недостаточность, цирроз печени, дистрофия) [38, 78, 82, 374, 436]. Одним из частых и несвоевременно диагностируемых осложнений муковисцидоза является остеопороз.
В литературе имеются данные о высокой распространенности остеопении и остеопороза при муковисцидозе [9, 45, 266, 356]. Действительно, больные му-ковисцидозом имеют многие факторы риска для развития остеопении: хроническая панкреатическая недостаточность с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и кальция, тяжелый нагноительный бронхолегочный процесс, снижение физической активности, недостаточность функции половых желез, прогрессирование заболевания в течение всего периода детства [265, 266, 270,322,324,341,433,434].
Патогенез остеопороза при муковисцидозе сложен рі до конца не изучен. Данная проблема требует дальнейшего исследования для выявления наиболее значимых факторов развития остеопении, закономерностей их влияния в возрастном аспекте. В доступной нам литературе мы не встретили работ по комплексному изучению метаболизма костной ткани при муковисцидозе у детей.
Таким образом, проблема муковисцидоза требует дальнейшего изучения и проведения эпидемиологических исследований, оценки клинико-генетических особенностей заболевания, выявления наиболее значимых факторов риска развития остеопении и особенностей костного ремоделирования с целью совершенствования профилактических и лечебных мероприятий.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
На основе изучения эпидемиологических, клинико-генетических особенностей и механизмов формирования остеопении при муковисцидозе оптимизировать раннюю диагностику, терапию и реабилитацию больных муковисцидо-зом детей и подростков.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить основные эпидемиологические показатели (популяционную частоту, заболеваемость), клинические и цитогенетические особенности муковис-цидоза у детей и подростков в Удмуртской Республике.
Определить факторы риска развития остеопенического синдрома и его частоту у больных муковисцидозом.
Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена, уровень кальций-регулирующих гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин), определить частоту гиповитаминоза D3 у детей и подростков с муковисцидозом.
Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды) при различных клинических формах муко-висцидоза.
Разработать скрининговые прогностические таблицы для формирования групп риска по развитию остеопении и алгоритм диагностики и лечения ос-теопении у детей и подростков при муковисцидозе.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые получены данные о популяционной частоте, распространенности, заболеваемости, клинических формах и цитогенетических вариантах муко-висцидоза в Удмуртской Республике. Установлено, что с возрастом у больных муковисцидозом формируется тяжелая хроническая патология внутренних органов, тип генетического дефекта определяет тяжесть клинических проявлений болезни.
Получены новые данные о факторах развития, распространенности и патогенетических механизмах формирования остеопенического синдрома у детей и подростков с муковисцидозом. Показано, что частота pi тяжесть развития ос-
7 теопении, а так же гиповитаминоза D3 зависят от вида генетического дефекта и клинической формы муковисцидоза.
Впервые установлено торможение процессов костного ремоделирования у детей и подростков с муковисцидозом. Впервые предложен патогенез развития остеопении при муковисцидозе у детей.
Впервые разработаны скрининговые прогностические таблицы для определения групп риска по формированию остеопенического синдрома, алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков при муковисцидозе.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные данные об эпидемиологии муковисцидоза у детей в Удмуртской Республике позволяют рационально планировать объем медицинского и социального обеспечения этого контингента больных. Данные о популяцион-ной частоте муковисцидоза используются для планирования диагностических мероприятий при неонатальном скрининге.
Установленные клинико-генетические особенности муковисцидоза могут быть использованы при медико-генетическом консультировании населения, позволяют прогнозировать течение заболевания, оптимизировать терапевтические мероприятия и диспансерное наблюдение, своевременно решать вопросы пре-натальной диагностики муковисцидоза в семьях пациентов.
Результаты исследования явились обоснованием для организации специализированного центра по оказанию медицинской помощи пациентам с муковисцидозом в Удмуртской Республике (Приказ МЗ УР № 174 от 28.04.2004 г.) и использованы при создании регионального регистра больных муковисцидозом. Организация регионального центра муковисцидоза способствует ранней диагностике заболевания и своевременной терапии больных, что позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность их жизни.
Для оптимизации терапии муковисцидоза и планирования диспансерного наблюдения, для совершенствования реабилитационных мероприятий предложен индивидуальный подход к прогнозированию риска формирования остеопе-
8 нии с учетом комплекса прогностических факторов, характеризующих особенности течения муковисцидоза. Разработаны скрининговая прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска по формированию остеопении при муковисцидозе и алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей и подростков с муковисцидозом.
На основании результатов исследований метаболических процессов в костной ткани обосновано проведение патогенетической терапии остеопениче-ского синдрома у детей и подростков с муковисцидозом. Обоснована необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена, 25-гидроксихолекальциферола, остеокальцина, С-концевых телопептидов, костной денситометрии при динамическом наблюдении пациентов с муковисцидозом с целью коррекции выявленных метаболических нарушений.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты работы внедрены в практику Республиканского центра муковисцидоза МЗ УР, педиатрических отделений детских поликлиник 1, 5, 8, 9 г. Ижевска, Республиканской консультативной поликлиники и отделений ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» МЗ УР, медико-генетической консультации ГУЗ «Республиканская клиническая больница №1» МЗ УР, в учебный процесс кафедры педиатрии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».
В соответствии с результатами исследования разработано информационное письмо для педиатров и пульмонологов «Современные принципы диагностики и диспансерного наблюдения детей с муковисцидозом», утвержденное коллегией МЗ УР. Результаты работы являются основой регионального регистра больных муковисцидозом. Предложения по диагностике метаболических нарушений костной ткани и их терапевтической коррекции при муковисцидозе у детей и подростков рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции по проблемам восстановительной медицины (Ижевск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006), VI Съезде пульмонологов Уральского Федерального округа (Челябинск, 2006), XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), VIII Национальном Конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2007), XII Конгрессе педиатров России (Москва, 2008), 31-м Европейском Конгрессе по муковисцидозу (Прага, 2008), III Российском Конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008), школах по муковисцидозу (Владимир, Иркутск, 2008), заседаниях ассоциации пульмонологов УР (Ижевск, 2006, 2007, 2008), клинических конференциях Республиканской детской клинической больницы МЗ УР (Ижевск, 2005, 2006, 2007, 2008).
По материалам диссертации опубликованы 20 научных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах.
Современные представления об эпидемиологии, генетике, диагностике и терапии различных клинических форм муковисцидоза у детей
Муковисцидоз (MB) — частое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регулятора муковисцидоза), характеризующееся поражением эк-зокринных желез жизненно важных органов и систем организма, имеющее обычно тяжелое течение и прогноз [39, 41, 55, 61, 69, 312, 445, 447].
В России, как и в мире, MB является важной медико-социальной проблемой, что связано с низкой продолжительностью жизни больных, ранней инва-лидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения [6, 41, 67, 71, 73, 78, 179, 332, 436, 472].
MB чаще всего наблюдается у лиц белой расы в Европе, Северной Америке, Австралии. Распространенность болезни в разных популяциях, нациях и этнических группах варьирует, составляя в среднем 1:2000-1:2500 живых новорожденных и имея колебания от 1:1800 до 1:12000. В странах Латинской Америки и на Среднем Востоке MB встречается значительно реже, а у представителей негроидной расы, в Индии и Японии регистрируются эпизодические случаи заболевания. Эпидемиологические исследования в отношении MB на территориях проживания финно-угорских популяций единичные, интерес представляют данные о низкой частоте MB в Финляндии (1:25000) [61, 123, 330].
Сведения о распространенности MB в России противоречивы, по данным ВОЗ (2004), она составляет 1:4900 новорожденных [123]. В Санкт-Петербурге MB встречается с частотой 1:6000 [152]. В Медико-генетическом Научном Центре РАМН (Москва) получены данные, свидетельствующие о более низкой частоте заболевания в России - 1:10000 - 1:12000 новорожденных. Предполагается, что низкая частота MB в России - результат смешения славянских и финно-угорских популяций при формировании русской народности [123, 147].
Ежегодно в России рождается 300, в США - 2000, во Франции, Англии, Германии - от 500 до 800, а в мире более 45 000 больных детей [123]. В настоящее время MB страдает приблизительно 6000 человек в Великобритании, 35000-40000 - в Северной Америке и более чем 38000 - в Западной Европе [123, 436]. Каждый 25-й представитель европейской расы является носителем гена MB [427, 436].
Успехи в области ранней диагностики и терапии определили трансформацию этого некогда «фатального» заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [5, 7, 42, 71, 73, 221, 312, 436]. По данным D.H. Andersen, в 1938 г. среди детей с MB на первом году жизни наблюдалась более чем 70% смертность [252]. Средняя продолжительность жизни больных MB в развитых странах увеличилась и составляла 14 лет в 1969 г., 28 лет - в 1990 г., 32 года - в 2000 г. По данным исследования S.C. Fitz Simmons (1993), доля взрослых больных MB в Европе в 1990 г. увеличилась в 4 раза в сравнении с 1969 г. [338]. При условии полноценного лечения больному, родившемуся в 1996 г. в Великобритании, Канаде и США сегодня гарантируется 40 лет жизни, что вдвое больше, чем в 1970 г. [307, 321].
В России средняя продолжительность жизни при MB в 1990 г. составляла 12 лет, взрослого возраста достигали только 10,3% больных [76, 77]. К 1997 г. этот показатель вырос до 16 лет, в городах Москве и Санкт-Петербурге в настоящее время составляет 23,6 лет с тенденцией к увеличению числа взрослых больных MB до 26,4% [6, 41, 42, 145].
Чувствительным показателем ожидаемой продолжительности жизни при MB является медиана выживаемости - наименьший возраст, до которого доживает 50% больных [145, 157, 339]. В 2001 году в большинстве стран Западной Европы медиана выживаемости составляла в среднем 25-27 лет, наилучшие показатели регистрировались в Великобритании (31,5 лет) и Дании ( 40 лет) [312]. Анализ выживаемости больных MB в Санкт-Петербурге показал, что за период с 2001 по 2005 годы медиана ожидаемой продолжительности жизни увеличилась с 21,7 до 22,5 года, приближаясь к показателям ведущих европейских стран [145, 157]. В настоящее время в РФ на учете состоит более 2000 больных, доля пациентов старше 15 лет составляет 28% [99].
Впервые заболевание описано и выделено в самостоятельную нозологическую форму как «кистозный фиброматоз поджелудочной железы с бронхоэк-тазами» в 1936 году (G. Fanconi, Е. Uhlinger, С. Knauer) [70], они же указали наличие семейного предрасположения. В 1938 году D.H. Andersen впервые описала подробную клиническую и патологоанатомическую картину болезни [252]. В 1946 году S. Farber предложил термин «муковисцидоз», который в настоящее время применяется в некоторых европейских странах и в России. Патогенетические механизмы поражения поджелудочной железы и легких у больных MB раскрыты W.W. Zuelzer, W.A. Newton в 1949 году. В 1950 году G.E. Gibbs впервые говорит о гетерогенности заболевания, описав MB с сохранной функцией поджелудочной железы. В 1953 году Р.А. Di Sant Agnese с сотрудниками выявили феномен повышенной концентрации электролитов в поте больных MB [300]. Используя это открытие, в 1959 г. L.E. Gibson и R.E. Cooke разработали метод пилокарпинового электрофореза для исследования электролитов пота, который до настоящего времени остается диагностическим стандартом [348]. Благодаря совместным усилиям отечественных и зарубежных специалистов различных областей медицинской науки в последующие годы удалось добиться огромного прогресса в лечении и улучшении прогноза MB [75, 268, 291, 301, 302, 306, 340, 365, 380, 400, 403, 411, 456, 457, 458, 481].
Причиной MB являются мутации гена, обозначаемого как трансмембранный регулятор проводимости (CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conducance Regulator). Ген CFTR идентифицирован в 1989 г., тогда же была выявлена и наиболее частая мутация delF508. Ген MB содержит 27 экзонов, охватывает 250 тысяч пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы в области q 31.1., кодирующая матричная РНК составляет 6500 нуклеоти 13 дов [369, 370, 371]. Установлено, что CFTR относится к суперсемье АТФ-связывающих протеинов, является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал, регулируя электролитный транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью [262, 289, 354, 410, 417, 455]. Он состоит из 2-х мембран-связывающих доменов (MSD1 и MSD2), 2-х нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного R-домена с многочисленными сайтами для фосфорили-рования [455]. CFTR также участвует в процессах регуляции других ионных каналов и мембранном транспорте [253]. Доказано, что около 50% зрелого CFTR локализуется на апикальной части мембраны эпителиальных клеток, остальной белок сосредоточен в эндоплазме и аппарате Гольджи [61].
Остеопороз: распространенность, причины и механизмы формирования, диагностика, подходы к лечению. Остеопения при муковисцидозе у детей
Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов. По своей природе ОП - гетерогенное и многофакторное заболевание, в возникновении которого большую роль играют факторы риска и их сочетание у конкретного пациента [106, 144, 407].
Костная ткань представляет собой разновидность соединительной ткани, которая вместе с хрящевой тканью образует скелетную систему [8, 161, 167, 177]. Кость - важнейший участник минерального обмена, динамичная ткань с высокой чувствительностью к различным регуляторным механизмам, эндо- и экзогенным влияниям [28, 29, 30, 50, 198]. Метаболизм кости характеризуется двумя противоположными процессами: образование новой костной ткани остеобластами и деградация старой - остеокластами [326]. Масса кости зависит от баланса между резорбцией и образованием кости. В норме количество новообразованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной. Особенностью костного метаболизма в детском возрасте является преобладание темпов костеобразования над резорбцией, результатом чего является рост скелета. Процессы активной перестройки костных структур продолжаются в течение всей жизни, являются механизмом поддержания минерального гомеостаза и обеспечивают структурную адаптацию кости к меняющимся условиям функционирования [209, 367].
Кость взрослого человека имеет пластинчатое строение. Костные пластинки — простейшие архитектурные единицы кости - образуют все основные структуры компактного и губчатого вещества, к которым относятся остеоны, трабекулы и ламеллы губчатого вещества [349, 442, 485]. Наружная кортикальная часть кости образована тонким и плотным слоем кальцифицированной ткани. По направлению к метафизам и эпифизам компактная кость истончается, а внутреннее пространство (трабекулярная часть) заполняется сетью тонких кальцифицированных трабекул [136, 168, 209, 442]. В детском возрасте между диафизом и эпифизами расположены хрящевые ростовые пластинки [140, 168, 209, 442]. Кортикальная и трабекулярная кости образованы одинаковыми клетками и матриксом, но имеют структурные различия [35, 181, 215, 350].
Кортикальная кость кальцифицирована на 80-90% объема, в то время как трабекулярная на 15-20%, что определяет их функциональные различия: кортикальная кость выполняет механическую и защитную функции, а трабекулярная — метаболическую. Кортикальная кость составляет 80% объема скелета и покрывает наружные поверхности костей [22, 83]. Из нее состоят плоские кости осевого скелета и диафизы трубчатых костей. Из трабекулярной кости построен осевой скелет (тела позвонков), некоторые кости таза и дистальные отделы трубчатых костей [442].
Морфологически кость состоит из клеточных элементов, органического матрикса и минеральных компонентов. На долю клеточных элементов, посредством которых осуществляются все основные процессы костного ремоделиро-вания, приходится около 3% объема костной ткани [167, 181, 209].
Остеобласты (ОБ)- крупные костеобразующие клетки, производные мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, встречаются в двух формах. Активные ОБ представляют собой кубические или цилиндрические клетки с тонкими отростками, располагаются в зонах костеобразования и покрывают 2-8% общей костной поверхности. Основная функция активных ОБ - синтез белков органического матрикса (остеокальцина, коллагена, остеонектина, про-теогликанов) [313]. Типичным ферментом ОБ является щелочная фосфатаза (ЩФ) [168]. Путем синтеза коллагеновых фибрилл и основного вещества (про-теогликанов) ОБ образуют некальцинированную костную ткань, которая в дальнейшем минерализуется. Регуляторное влияние на дифференцировку и пролиферацию остеобластов оказывают витамин D3, тиреоидные гормоны, гормон роста, местные тканевые факторы; ингибируют функцию остеобластов паратиреоидный гормон (ПТГ) и глюкокортикоиды [103, 115, 296].
По мере созревания и минерализации межклеточного вещества каждый десятый ОБ оказывается погруженным в окружающие ткани и превращается в зрелую костную клетку - остеоцит. Остальные ОБ преобразуются в плоские «покрывающие кость клетки» со слаборазвитым белоксинтезирующим аппаратом, выстилающие 70-80% общей костной поверхности и формирующие гема-то-целлюлярный барьер кости [399].
Остеоциты (ОЦ) в зрелой пластинчатой кости локализуются в костных лакунах в толще минерализованного матрикса. Посредством длинных отростков-канальцев ОЦ контактируют друг с другом, обеспечивая внутрикостный транспорт питательных веществ, минералов, продуктов метаболизма к клеткам от поверхности кости, где сосредоточены капилляры. В зависимости от функционального состояния, ОЦ участвуют в процессах остеолиза (остеоцитарная остеоклазия) и формирования некоторого количества костной ткани на стенках костных лакун (остеоцитарная остеоплазия) [279, 294]. У взрослого человека 3-4% костных лакун находятся в состоянии остеолиза, при недостаточности витамина D3 или повышении секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) количество увеличенных вследствие остеолиза лакун возрастает до 7-14% [259].
Остекластам (ОК) - крупным многоядерным клеткам, производным ге-мопоэтических клеток-предшественников моноцитарно-макрофагальной линии, вырабатывающим кислую фосфатазу, принадлежит противоположная остеобластам роль — деминерализация и деградация матрикса кости под воздействием высвобождаемых ими лизосомальных ферментов и водородных ионов [52, 168]. ОК располагаются в костных углублениях - «гаушиповых лакунах», занимающих 0,1-1% костной поверхности. Регуляторное влияние на дифференци-ровку и пролиферацию предшественников ОК оказывают ПТГ, витамин D3, ин-терлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли; ингибиторами функции ОК являются кальцитонин, у-интерферон [228, 277, 278, 294, 358, 468].
Эпидемиологическая и генетическая характеристика муковисцидоза в Удмуртской Республике
Удмуртская Республика (УР) географически расположена в западной части Урала. На западе и севере граничит с Кировской областью, на востоке — с Пермской областью, на юге - с республиками Башкортостан и Татарстан. Территория УР - 42,1 тыс. кв. км, население — 1571,316 тыс. чел. Столица - город Ижевск, крупные города - Глазов, Сарапул, Воткинск. Территория УР включает 25 сельских районов. Удмуртская Республика - один из полиэтничных регионов России, на протяжении многих веков ее территория являлась ареной активных контактов финно-угорских, славянских и тюркских народов.
В УР проживают представители более 130 национальностей, имеются районы компактного проживания татар, марийцев, чувашей и бесермян; последние являются коренным малочисленным народом. По данным Всероссийской переписи населения 2002 года, более половины населения (61,01%) составила славянская группа (русские, украинцы, белорусы). Второе место по численности (30,06%) занимает финно-угорская группа (удмурты, марийцы, бесермяне). Наименьшее количество (7,34%) составила тюркская группа (татары, башкиры, чуваши) (приложение 2). Отметим, что в данных переписи населения не учитываются смешанные браки, количество которых может принимать весомые значения.
По состоянию на 01.01.2007 года, заболевание установлено у 33 детей в возрасте 0-15 лет, 9 подростков 15-17 лет, 14 человек 18-24 лет. Нами составлена картограмма проживания больных MB в УР (рис. 2). Установлено, что в целом выявленные больные MB представлены в областях республики достаточно неоднородно. В центральных районах республики MB регистрируется в 2,16 раза чаще, чем в северных ив 1,63 раза чаще, чем в южных. Заболевание регистрируется в городах Ижевске, Сарапуле, Воткинске и 13 сельских районах республики. Доля городских жителей составляет 57,1% (п=32), из них в г. Ижевске проживают 27 человек (84,4%). С 1982 года в УР регистрировалась повсеместная гипердиагностика MB, благодаря чему, по данным официальной медицинской статистики, число пациентов достигло в 2000 году 178 человек. Показатель заболеваемости пациентов 0-17 лет составлял 22,0 на 100 тыс., достигая в возрастной группе 15-17 лет 59,0 на 100 тыс. населения соответствующего возраста. В течение 2001-2006 г.г. уточнение диагноза проведено всем больным с 1978 года рождения. Распространенность MB в УР составила в 2007 году 3,63:100 тыс. всего населения. Общая заболеваемость MB у детей 0-17 лет в 2007 году составила 11,2 на 100 тыс. детского населения. Уровень заболеваемости MB детей 0-17 лет в городе Ижевске (16,0 на 100 тыс.) превышает значение показателя в других городах и сельских районах в 2 раза. В группе детей 0-14 лет в Ижевске MB диагностировали в 2,65 раза чаще, чем на других территориях проживания (18,3 и 6,9 на 100 тыс. соответственно) (табл. 3.2.1). Среди пациентов в равной мере встречаются русские и удмурты, при этом среди жителей городов преобладают русские (58,9±7,9%, р 0,001), в сельских районах республики - удмурты (82,4±9,5%, р 0,001). Доля пациентов тюркской этнической группы (татары, башкиры) составляет 17,9±5,1%, проживают они только в городах республики. Изучив генеалогический анамнез семей пациентов, мы выявили смешанные браки и распределили обследуемых по 4 группам в зависимости от этнической принадлежности родителей: славянская (оба родителя русские), финно-угорская (оба родителя удмурты), смешанная (родители русские и удмурты), тюркская (родители татары, башкиры). К славянской группе отнесены 32,1% пациентов (п=18), к финно-угорской - 26,8% (п=15), к смешанной - 23,2% (п=13), к тюркской - 17,9% (п=10). Доля обследуемых с финно-угорским компонентом в родстве (финно-угорская и смешанная группы) составила 50,0±6,7% (п=28) (рис. 3). Исследование гена CFTR проведено всем 56 пациентам (табл. 3.2.2). Идентифицированные мутации имеют 22 пациента (39,3±6,5%), не идентифицированные - 34 (60,7±6,5%) (рис. 4). Мутация delF508 является доминирующей во всех этнических группах. В УР у больных MB установлена более низкая частота мутации delF508 (35,7±6,4%), что характерно для территорий проживания финно-угорских популяций [147] и согласуется с исследованиями К. Ne-meth at al. (1996) [406]. В 9 случаях (45,0±11,4%) мутация delF508 выявлена в гомозиготном состоянии, в 11 случаях (55,0±11,4%) - в гетерозиготном положении с неизвестной мутацией (delF508/unknown).
Минеральная плотность кости и состояние фосфорно-кальциевого обменау детей и подростков с муковисцидозом
Спонтанный пневмоторакс развился у 3,6% (п=2) пациентов-гомозгот по delF508 с тяжелым течением болезни, высокой активностью гнойного обструктивного бронхита, ассоциированного с Ps. aeruginosa. На взаимосвязь частоты пневмоторакса с наличием мутации delF508 и синегнойной инфекции указывают и другие исследования [424]. Плеврофиброторакс выявлен у 8 пациентов (14,3%), перенесших в раннем возрасте тяжелые плевропневмонии. Кровохаркание встречается только при генотипе delF508 у 4 пациентов (7,1%) с обширными деструктивными изменениями бронхов и легочной паренхимы.
Бронхиальная астма развилась у 5 пациентов с MB (8,9%) с отягощенной наследственность по бронхиальной астме и другим атопическим заболеваниям (экзема, поллиноз, аллергический ринит) по первой линии родства. Все пациенты с бронхиальной астмой имеют смешанную среднетяжелую форму болезни, генотип поп delF508 и сопутствующий аллергический ринит.
Патология сердечно-сосудистой системы выявлена нами у 91,1% больных MB и проанализирована в зависимости от генотипа (группы I, II, III) (табл. 3.4.2.4). Изменения функционального характера, выражающиеся в приглушении сердечных тонов, синусовой тахикардии, сопровождающиеся обменными изменениями на ЭКГ, выявлением фалын-хорд в полости левого желудочка, пролабирования створок митрального клапана, были выявлены у 39,3% пациентов с MB. Наиболее часто диагностировали функциональную кардиопатию у пациентов групп II и III (54,5±15,7% и 41,6±8,2% соответственно). Функциональный характер изменений сердца в I группе диагностирован только у 1 пациентки в возрасте 3,3 лет. Хроническое легочное сердце диагностировано у 30,4% пациентов с MB, преимущественно у гомозигот по мутации delF508 (77,8%), что чаще, чем во II группе (18,2%, t=3,12, р 0,02) и в III группе (22,2%, р 0,01). Миокардиодистрофия выявлена у 17,9% пациентов с MB, в том числе у 77,8% гомозигот delF508, что достоверно чаще, чем в группе компаундов по данной мутации (9,1%, р 0,01) и среди пациентов с не идентифицированным генотипом (5,6%, р 0,01).
Более высокую частоту миокардиодистрофии в группе гомозигот по мутации delF508 можно объяснить тяжелым течением болезни с развитием полиорганной патологии. У 1 пациентки I группы в 7 лет выявлен неревматический кардит и исходом в дилятационную кардиомиопатию к возрасту 16 лет. Синдром вегетативных дисфункций (ВСД) по гипотоническому и смешанному типам диагностирован у 11 пациентов (19,6±5,3%) (табл. 3.4.2.4.).
При анализе микрофлоры бронхиального секрета больных MB выявлено преобладание Ps. aeruginosa, St. aureus, Str. pneumonie. Хроническая колонизация Ps. aeruginosa диагностирована у 22 пациентов (39,28±6,53%), St. aureus - у 43 пациентов (76,8±5,64%), постоянный высев их ассоциации наблюдается у 18 обследованных (32,14±6,23%). Наиболее часто Ps. aeruginosa выявляется у пациентов с генотипом delF508, чем у пациентов без данной мутации (65,0±10,9% и 25,0±7,2% соответственно, р 0,01) (рис. 13).
Гомозиготы по delF508 значительно чаще имеют хроническую колонизацию респираторного тракта Ps. aeruginosa (90,0±10,6%) в сравнении с гетерозиготами (45,45±15,7%, р 0,05) (рис. 13). Ассоциация Ps. aeruginosa и St. aureus чаще выявляется при генотипе delF508 (5 5,0± 11,4%), реже - при поп delF508 (19,4±6,59%, р 0,02) (рис. 13). Установлены прямая связь частоты колонизации Ps. aeruginosa и ее ассоциации со St. aureus с тяжестью MB (г=+0,668, р 0,01 и г=+0,455, р 0,01), формированием смешанной формы болезни (г=+0,392, р 0,01 и г=+0,347, р 0,01), частотой хронической колонизации St. aureus и формированием смешанной формы болезни (г=+0,303, р 0,05).
Сопутствующая микрофлора респираторного тракта у больных MB представлена широким спектром микроорганизмов. В нашем исследовании выявлено преобладание Streptococcus pneumonie (37,5%), Haemophilus influenzae (12,5%), Candida albicans (14,0%). Реже встречаются Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp. и Staphylococcus epidermidis (no 9,4%). Колонизация нижних отделов респираторного тракта Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens и Proteus vulgaris регистрируется у 7,8% обследованных.
В ходе корреляционного анализа выявлены взаимосвязи между патологией органов дыхания и генотипом, что свидетельствует о влиянии генетического дефекта на степень выраженности структурных изменений бронхолегочной системы (рис. 14). Большинство исследователей объясняют формирование кар-диреспираторных осложнений тяжестью воспалительного процесса на фоне хронической инфекции Ps. aeruginosa [295, 310, 374, 391, 401, 439, 474]. Нами установлено, что частота формирования структурных изменений органов дыхания связана с наличием мутации delF508 и хронической инфекцией Ps. aeruginosa (рис. 14). Так, между частотой формирования бронхоэктазов, кист, эмфиземы, пневмофиброза, легочного сердца, полипов носа и мутацией delF508 наблюдаются прямые связи умеренной силы.
