Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди острых респираторных вирусных инфекций аденовирусная инфекция и респираторно-синцитиальное вирусное заболевание занимают важное место, как у детей, так и у взрослых людей. В межэпидемический по гриппу период на долю аденовирусной инфекции приходится до 10-30% всех вирусных заболеваний респираторного тракта [Колобухина Л.В., 2000; Учайкин В.В., 2002]. В развитых странах уровень заболеваемости респираторно-синцитиальной инфекцией сравним с заболеваемостью гриппом [Falsey A. R., Walsh Е.Е., 2000]. Уже в 60-х годах появлялись сообщения о поражении нижних дыхательных путей и развитии пневмоний при этом заболевании и у взрослых, однако опасность данной инфекции в этой возрастной группе признают только последние 20 лет [Murata Y., 2008]. В группы повышенного риска входят люди с иммунодефицитами, а также страдающие хроническими легочными и сердечными заболеваниями [Echavaria М., 2008; Englund J. et al., 2000; Khoo S.H. et al., 1995; Walsh E.E., Falsey A.R., 1999]. С этими вирусами связывают формирование хронических бронхитов и бронхиальной астмы [Ogawa Е., Elliott W.M. et al, 2004; Openshaw P.J., Dean G.S. et al, 2003; Sigurs N., 2002]. Показана возможность персистенции аденовируса и респираторно-синцитиального вируса у детей и взрослых [Кульчар Г., Дон П. и др., 1990; Korner Н., Fritzsche U. et al, 1992; Schwarze J., O'Donnell D.R. et al, 2004].
Изучение иммунного ответа, показали, что эти вирусы обладают способностью избегать действия иммунной системы [Wold W.S., Gooding L.R, 1989; Becker Y., 2006]. При исследовании сыворотки крови у детей выявили, что количество обнаруженных ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНОа находится во взаимосвязи с тяжестью течения аденовирусной инфекции [Mistchenko A. S., Diez R. A. et al., 1994]. При респираторно-синцитиальной вирусной инфекции выявляют повышенные уровни цитокинов как Th-І типа (ИФНу, ИЛ-2, ИЛ-12), так и Th-2 типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), а также интерферонов противовирусного действия (ИФНа и ИФНр, хемокины (С, СС, СХС и
CX3C) [Culley F.J., Pennycook A.M. et al, 2006; Openshaw P.J.M., Tregoning J.S., 2005]. В цитокиновом статусе больных респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией наблюдается дисбаланс продукции цитокинов Thl/Th2, в частности, дефицит Thl-цитокинов у детей, сочетающийся со сниженной продукцией ИФНу [Tripp R.A., Moore D. et al, 2002].
В данное время не доказана эффективность противовирусных препаратов в терапии аденовирусной инфекции, хотя они используются для лечения с некоторым успехом наряду с гамма-глобулином [Echavarria М., 2008, Dagan R., Schwartz R. Н. et al, 1984]. При тяжелом течении данной инфекции, а также в группах повышенного риска, для лечения применяют рибавирин [Empey К.М., Peebles R.S. et al., 2010]. В лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у взрослых в комплексе с симптоматической терапией также применяют гамма-глобулин и моноклональные антитела [Canfield S.D., Simoes Е.А, 1999]. Некоторые авторы считают, что в терапии аденовирусной инфекции более эффективным является сочетанное применение препаратов ИФН и специфических антител [Langford М.Р., Villarreal A.L. et al., 1983]. Есть данные о высокой эффективности применения интерферона-бета (ИФНР) при поражении миокарда аденовирусом [Kuhl U., Pauschinger М. et al., 2003]. В эффективности использования препаратов на основе ИФНа имеет значение способ назначения лекарственного средаства: интраназальное введение рекомбинантного интерферона-альфа 2b (rIFN-a2b) и интерферона-бета (rIFN-beta serine 17) при аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциях оказалось неэффективно [Sperber S.J., Hayden F.G., 1989], а парентеральное введение интерферонов сопряжено с многочисленными побочными эффектами.
Таким образом, пока остается немало вопросов в понимании развития инфекционного процесса при аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у взрослых, а также в прогнозе их осложнений, лечении и профилактике. Практически нет клинических исследований, которые
связывали бы клеточный иммунный ответ и продукцию цитокинов с патогенезом аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у взрослых. Не разработаны показания для проведения цитокинотерапии у больных аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией у лиц группы повышенного риска. В литературе имеются сведения о хорошей эффективности препарата ИФН-а2Ь (виферона) при лечении ряда вирусных инфекций, однако опыт применения виферона при аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекции практически отсутствует.
Все вышеизложенное определяет необходимость детального изучения особенностей клинического течения этих инфекций у взрослых и развивающихся иммунологических нарушений, что позволит оптимизировать комплексное лечение больных.
Цель исследования: определение критериев прогнозирования осложнений и показаний к интерферонотерапии у взрослых больных аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией на основе клинико-иммунологического анализа особенностей их течения и цитокинового статуса.
Задачи исследования:
Изучить особенности современного течения и развития осложнений при аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциях у взрослых.
Оценить цитокиновый статус у больных осложненными и неосложненными аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциями.
Разработать прогностические критерии развития осложнений у больных аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциями по показателям цитокинового статуса.
Определить целесообразность применения виферона и разработать показания для его назначения в комплексном лечении аденовирусной и
респираторно-синцитиальной вирусной инфекций у взрослых.
Научная новизна работы. В процессе выполнения исследования впервые:
- дана детальная характеристика цитокинового статуса у больных
неосложненными и осложненными аденовирусной и респираторно-
синцитиальной вирусной инфекциями, что позволяет расширить понимание
патогенеза данных заболеваний. При аденовирусной инфекции выявлено
достоверное повышение уровня сывороточного и спонтанного ИФН,
индуцированного ИФНа, повышение всех изученных
противовоспалительных и провоспалительных цитокинов без нарушения их
баланса, за исключением снижения уровня индуцированного ИЛ-6.
Цитокиновый статус у взрослых больных респираторно-синцитиальной
вирусной инфекцией свидетельствует о высокой роли провоспалительных
цитокинов в патогенезе заболевания, а также о преобладании цитокинового
профиля гуморального иммунного ответа, в частности, с участием ИЛ-4 и
ИЛ-6;
- установлено влияние на цитокиновый статус больных преморбидного
фона и влияния ряда эпигенетических факторов (пола, возраста, курения,
сопутствующей иммунопатологии, сроков обследования от начала
заболевания);
определено критериальное значение особенностей цитокинового статуса в развитии осложнений в разные периоды заболеваний у больных аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциям;
определено критериальное значение цитокинового статуса в дифференциальной диагностике аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекций (критериальными являются уровни сывороточных ИЛ-1, ИЛ-12, спонтанной продукции ИЛ-2, индуцированной продукции ИЛ-12, ИЛ-6);
- разработаны клинико-патогенетические показания для включения в
комплексную терапию больных аденовирусной и респираторно-
синцитиальной вирусной инфекциями препарата ИФН-а2Ь (виферона): аденовирусная инфекция, осложненная бронхитом и респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, осложненная пневмонией.
Практическая значимость работы. Разработанный комплекс показателей цитокинового статуса позволяет прогнозировать развитие осложнений на разных этапах заболевания у больных аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциями, а также может служить дополнительным критерием в их дифференциальной диагностике;
Разработанный комплекс показателей цитокинового статуса у взрослых больных с осложненным и неосложненным течением аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции входит в состав показаний для назначения виферона.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Новые сведения о роли цитокинов в патогенезе осложненного и неосложненного течения аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекций у взрослых вошли в тематику лекций и практических занятий на тему: «Грипп и другие респираторные вирусные инфекции" на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».
Лабораторные дифференциально-диагностические и прогностически значимые критерии осложненного и неосложненного течения аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекций у взрослых вошли в комплекс лабораторной диагностики названных инфекций лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ Московского государственного медико-стоматологического университета.
Разработанные показания для назначения виферона используются в клинической практике 7 отделения ИКБ№1 г. Москвы.
Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации были представлены на VI Международной научно-практической конференции "Здоровье и Образование в XXI веке" (г. Москва, 2005), VII
Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Н.Новгород, 2006), Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням (г. Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (г. Санкт-Петербург, 2008), III Ежегодном конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2011).
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 221 источник, из них 202 -работы зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 191 странице машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами, 52 рисунками, 3 клиническими примерами.
