Введение к работе
Актуальность темы. По данным ВОЗ острые и хронические отравления у детей в экономически развитых странах имеют тенденцию к росту с 1,0 на 1000 жителей в 60-е годы до 3,5-5 на 1000 жителей к 2000 году. В России и странах Западной Европы регистрируется 2,0-3,0 случая отравления химической этиологии на 1000 детей (Lamminpaa A, et al, 1993, Суходолова Г.Н., Таболина В.А., Страхова СИ., 1999, Macan J., et al., 2000, Костомарова Л.Г., Лебедева И.В., 2000, Лужников Е.А., 2001). Особое значение имеют случайные отравления медикаментами детьми младшего возраста, которые происходят по недосмотру взрослых и связаны с высокой познавательной активностью детей (Кольцов О.В., 2002). Согласно современным представлениям, пребывание лекарств в организме включает следующие этапы: абсорбцию, распределение, воздействие на мишень, биотрансформацию и экскрецию/реабсорбцию (Малахова М.Я., 2000, Rozman КК, Klaassen CD., 2001, Parkinson А., 2001, Gregus Z., Klaassen CD., 2001). Этап биотрансформации, оказывая влияние на концентрацию лекарств в системном кровотоке, тесно связан с фармакодинамикой лекарственных препаратов, изменением их физико-химических свойств в направлении облегчения экскреции из организма. Однако, на этапе биотрансформации происходит либо утрата, либо усиление фармакологической активности многих лекарств, в том числе в барьерных тканях на путях поступления в организм (эффект первого прохождения). Этот факт приобретает решающее значение в условиях токсических концентраций лекарств, предполагая связь активности системы биотрансформации с выраженностью токсического ответа.
Клинические наблюдения выраженных межиндивидуальных различий в эффектах лекарств (например, изониазидау больных туберкулезом-
Biehl J.P., 1957, Mitchell R.S., Bell J С^^2^ШШІйЖ|авшие вслеД за
СПстсрб; OS NO
этим генетические исследования выявили значительный вклад наследственности в контроль их диспозиции и эффектов. Согласно данным Kalow W. et ah, 1998, наследственность контролирует от 20 до 90% вариабельности:
В основе вариабельности активностей ксенобиотик-метаболизирующих ферментов лежит генетический полиморфизм и ин-дуцибельность ферментов данной системы (Meyer U.A., 1992, Wormhoudt L.W., et al., 1999, Parkinson A., 2001). Для многих полиморфизмов характерна высокая частота встречаемости. Вследствие генетического полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков, межиндивидуальные различия в фармакокинетике достигают 4 порядков (Guengerich F.P., 2003). Таковые установлены для дебризохина, мефенитоина, изониа-зида и ряда других лекарств (Ляхович В.В., Вавилин В.А, 2003). Это влечет индивидуальные различия в терапевтических эффектах воздействия многих лекарств.
Подобно различиям в терапевтических эффектах, эти факторы должны влиять и на межиндивидуальные различия в выраженности токсических эффектов. Однако, анализ литературы свидетельствует о том, что знания о метаболизме лекарств применяются в рамках терапевтического мониторинга с целью оптимизации лекарственной терапии, поиска связей с побочными эффектами лекарств в пределах их терапевтических концентраций. Особенности клинического течения лекарственных отравлений у лиц с разными генетико-биохимическими характеристиками системы метаболизма лекарств, возможные различия в устойчивости или, наоборот, уязвимости к токсическому повреждению, остаются малоизученными. Поэтому изучение клинических особенностей лекарственных отравлений с учетом генетико-биохимических характеристик системы биотрансформации ксенобиотиков является актуальным.
Цель работы: изучение связи фено- и генотипических характеристик ферментов биотрансформации ксенобиотиков с клиническими проявлениями острых медикаментозных отравлений у детей.
Задачи исследования
-
Провести анализ структуры и клинических проявлений медикаментозных отравлений детей г.Новосибирска, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии детской городской клинической больницы № 1 в течение года.
-
Охарактеризовать фенотипический полиморфизм цитохрома Р450 ЗА и оценить частоты генетического полиморфизма глутатион S-трансфераз МІ, ТІ, PI у детей с лекарственными отравлениями.
-
Установить характер взаимосвязи клинических проявлений в острый, период медикаментозных отравлений с активностью цитохрома Р450 ЗА
-
Оценить взаимосвязь клинических проявлений и клинико-лабораторных показателей в острый период отравления с генотипами глутатион S-трансфераз МІ, ТІ, PI и их комбинациями.
Научная новизна
Впервые при изучении структуры экзогенных отравлений было установлено, что отравления лекарственными препаратами у подростков протекают тяжело, что характеризуется высокой степенью интоксикации в токсигенную стадию отравления и синдромом полиорганной недостаточности с вовлечением в патологический процесс 4 и более функциональных систем в соматогенную стадию отравления. У детей раннего возраста отравления лекарственными препаратами протекают со средней степенью тяжести, но с более продолжительным синдромом интоксикации.
Впервые показано, что высокая активность цитохрома Р450 ЗА коррелирует с длительностью синдрома интоксикации при отравлении кло-
фелином (г = 0,712; р < 0,05) и числом органов с функциональными нарушениями при отравлении бензодиазепинами (г = 0,81; р < 0,05).
Впервые у детей с острыми лекарственными отравлениями феноти-пирован цитохром Р450 ЗА по отношению 6-бета-гидроксикортизол/кортизол и выявлено полиморфное распределение этого показателя активности.
Впервые в представленной выборке определены частоты встречаемости нуль-генотипов GSTM1 и GSTT1 и изолейцин 105 -> валин 105- полиморфизма GSTPL
Впервые установлена протективная роль нуль-генотипов GSTM1 и GSTT1 в длительности синдрома интоксикации и синдрома полиорганной недостаточности при медикаментозных отравлениях.
Результаты выполненной работы дополняют существующие знания о патогенезе лекарственных отравлений.
Практическая значимость
Данные о структуре лекарственных отравлений у детей г. Новосибирска могут стать обоснованием для организации оказания токсикологической помощи.
Выявленные связи клинических проявлений с полиморфизмом глу-татион S-трансфераз МІ, ТІ и PI и цитохрома Р450 ЗА при лекарственных отравлениях, особенно бензодиазепинами и клофелином, показывают, что с ферментами метаболизма ксенобиотиков связаны различия в уязвимости детей при отравлениях, что должно быть учтено в при оказании неотложной помощи и дальнейшего диспансерного наблюдения детей, генетически предрасположенных к сильным токсическим эффектам, с целью профилактики неблагоприятных отдаленных последствий.
Информация о частотах полиморфизмов глутатион S-трансфераз и активности цитохрома Р450 ЗА может быть использована в качестве
сравнительного материала для других клинических исследований, включающих молекулярно-эпидемиологические подходы.
Внедрение результатов работы Результаты исследований и разработок внедрены в клиническую практику отделения-реанимации и интенсивной терапии, областного ал-лергодерматозного центра МУЗ ГДКБ № 1. С целью оптимизации терапии больных с острыми отравлениями оформлено два рационализаторских предложения: №4 от 31 января 1983г «Методика лечения детей с тяжелыми отравлениями клонидином (гемитоном, клофелином)» и №12 от 15 апреля 1983 г «Аппарат для проведения гемосорбции у новорожденных и грудных детей». Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре детской хирургии, госпитальной педиатрии Новосибирской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Отравления нейротропными и сердечно-сосудистыми препаратами составляют большинство всех (67,2%) и тяжелых случаев (83,3%) отравлений детей г. Новосибирска. Клинические проявления токсигенной фазы медикаментозных отравлений тесно связаны с факторами токсического воздействия, проявления соматогенной фазы - с индивидуальными особенностями метаболизма лекарств.
-
Активность цитохрома Р450 ЗА у детей имеет полиморфный характер распределения. Частоты нуль генотипов GSTM1 и GSTT1 и val- аллеля GSTP1 составляют 39, 18 и 30,5% соответственно, что сравнимо с частотами в популяции Западно-Сибирского региона.
3. Высокая активность цитохрома Р4503А коррелирует с продол-
жительностью интоксикации при отравлениях клофелином и полиорганными поражениями при отравлении бензодиазепинами. 4. Генотипы глутатион S-трансфераз взаимодействуют в детерминации клинических проявлений медикаментозных отравлений. С более легким течением медикаментозных отравлений и быстрым разрешением синдрома интоксикации ассоциирована комбинация генотипов М!-/Т1-/РЛ1е/Пе ф-0,022). Апробация диссертации
Основные положения и выводы диссертации доложены на XII, XIII, научно-практических конференциях врачей г Новосибирска (2002, 2003 гг), Всероссийской конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2001), ГХ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2002 г), научной 20 сессии общего собрания СО РАМН «Проблемы здоровья матери и ребенка в Сибири и на Дальнем Востоке (Новосибирск, 2002), II Конгрессе детских аллергологов (Москва 2003 г). Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение полученных результатов», выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 282 источника, из них 42 отечественных и 240 иностранных.
Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии Новосибирской государственной медицинской академии и лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики НИИ молекулярной биологии и биофи-
зики СО РАМН.
Материал данного исследования получен, обработан и проанализирован лично автором.
![Содержание [В] - казоморфинов - 7 в плазме крови детей первого года жизни на разных видах вскармливания, связь с психомоторным развитием.](/i/i/4229/374191.png "Содержание [В] - казоморфинов - 7 в плазме крови детей первого года жизни на разных видах вскармливания, связь с психомоторным развитием. Корнеева Екатерина Викторовна")
