Введение к работе
Актуальность работы. На современном этапе вирусные гепатиты представляют собой важную медико-социальную проблему, что связано с ростом заболеваемости в ряде демографических групп, высокой частотой хронизации и неблагоприятных исходов, огромным экономическим ущербом (Сторожаков Г.И. и др., 2009, Серов В.В., 2002, Майер К.П., 2004). На долю вирусных гепатитов приходится до 70% общей структуры хронических поражений печени (Радченко В. Г., 2005). Все носители вирусов гепатита, независимо от клинической формы, подвержены высокому риску прогрессирования печеночного процесса до цирроза печени и возможности формирования гепатоцеллюлярной карциномы (Белозеров Е.С., 2004, Ивашкин В.Т., 2002).
Особое внимание инфекционистов и других специалистов привлекают группы лиц повышенного риска по инфицированию вирусами гепатитов. К ним, прежде всего, относят пациентов с заболеваниями крови, трансплантацией органов, имеющих повторные гемотрансфузии и получающих иммуносупрессивную терапию. Лица с иммунной супрессией наиболее подвержены формированию хронической HBV-инфекции вследствие острого гепатита В, а также могут иметь измененное естественное течение инфекционного процесса с наличием различных этапов (Абдурахманов Д.Т., 2010, Tsutsumi Y., 2003, Idilman R., 2005).
Частота выявления HBsAg у больных онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ) варьирует от 5,5% до 41,9%, при этом маркеры активной репликации определяются у 3,7-25,0% больных (Голосова Т. В. и соавт., 2003). У больных с онкологическими заболеваниями, получающих полихимиотерапию (ПХТ), подходы к диагностике гепатита В, ведению и выбору этиотропного лечения имеют ряд особенностей.
Благодаря современным достижениям в области молекулярной биологии представления о динамике HBV-инфекции существенно изменились. Прежние представления об облигатной ассоциации сероконверсии по HВsAg с полной элиминацией вируса пересмотрены, поскольку вирус гепатита В (ВГВ) может сохраняться в сыворотке крови или печени пациента в течение многих лет – десятилетий с момента завершения у него острой инфекции (Blackberg J, 2000). Так как, у данной категории лиц может отмечаться снижение титра противовирусных антител, наиболее достоверным и диагностическим надежным методом верификации HBV-инфекции является определение ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Желудкова О.Г., 1996).
Одним из актуальных аспектов современной гепатологии является реактивация вирусов гепатитов В, С, D, как спонтанная, так и вследствие различных провоцирующих факторов. Нередко случаи реактивации HBV регистрируются у больных с наличием иммунной супрессии, перенесших пересадку органов, аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и после цитотоксической иммуноподавляющей терапии (Uhm JE. еt al., 2007). Развившаяся реактивация HBV может в значительной мере повлиять на проведение противоопухолевого лечения в полном объеме, а также на совокупный показатель выживаемости пациентов (Yeo W. et al., 2009). Учитывая вероятность серьезных клинических последствий реактивации HBV, вплоть до печеночной декомпенсации и смерти, важным является наличие согласованных принципов ведения пациентов с HBV и иммуносупрессией, поскольку до настоящего момента не по всем вопросам достигнуто соглашение (Lock AS. еt al., 2007).
Предлагаемое на современном этапе этиотропное лечение ВГВ, включающее две основные группы средств: препараты -2 интерферона и группу аналогов нуклеозидов, с достаточным успехом используется на практике. Однако, у пациентов с заболеваниями крови препараты -интерферонов не являются средствами выбора противовирусной терапии (ПВТ), в силу их миелосупрессивного действия. Таким образом, нуклеозидные/нуклеотидные аналоги приоритетны в качестве средств профилактики и лечения HBV реактивации. Большинство работ по лечению ХВГ у пациентов, получающих иммунносупрессивную терапию, оценивали эффективность аналога нуклеозидов ламивудина, в то время как исследований по использованию аналогов нуклеозидов нового поколения в данной клинической группе недостаточно (Lalazar G., 2007, Vento S, 2003).
В связи с этим является актуальным исследование вопросов оптимизации скрининга, ранней диагностики и профилактики реактивации гепатита В, а так же совершенствование схем ведения и противовирусного лечения пациентов, получающих иммуносупресссивную терапию по поводу заболеваний крови.
Цель исследования: разработать оптимальную стратегию по профилактике, а также ранней диагностике и лечению реактивации HBV у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию.
Задачи исследования
1. Исследовать особенности течения хронического гепатита В у пациентов получающих иммуносупрессивную терапию по поводу ОГЗ на основе изучения развернутого серологического профиль и репликативной активность ВГВ у пациентов с иммуносупрессией, вызванной ПХТ.
3. Установить частоту выявления различных клинических вариантов HBV инфекции среди пациентов, получающих химиотерапию по поводу заболеваний крови.
4. Разработать алгоритм обследования и лечения пациентов с хроническим гепатитом В, которым планируется проведение полихимиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний.
5. Оценить эффективность противовирусной терапии гепатита В различными аналогами нуклеозидов у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.
Научная новизна
В рамках диссертационной работы изучены клинико-лабораторные особенности естественного течения хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови. Установлена частота выявления различных маркеров HBV инфекции, характеризующих вариабельность серологического статуса и клинических вариантов инфекции вируса гепатита В среди пациентов, получающих полихимиотерапию.
Показана эффективность упреждающей этиотропной терапии гепатита В аналогами нуклеозидов современного поколения с оценкой вирусологического контроля.
Впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения аналогов нуклеозидов различных поколений - ламивудина и телбивудина различных стратегиях противовирусной терапии хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинических, лабораторных проявлений хронического гепатита В и частоты выявления различных маркеров HBV инфекции позволяют осуществлять раннюю диагностику и обеспечить профилактику реактивации гепатита В у пациентов, получающих полихимиотерапию.
Оптимизация лечения пациентов с хроническим гепатитом В на фоне иммуносупрессивной терапии, включающая рациональный выбор аналога нуклеозидов, позволит повысить эффективность профилактики и лечения реактивации HBVинфекции. Разработанный алгоритм диагностики и лечения хронического гепатита В у пациентов с заболеваниями крови будет способствовать повышению выживаемости таких пациентов за счет профилактики прогрессирования и реактивации инфекционного процесса, обеспечения условий для проведения полных курсов ПХТ.
Положения, выносимые на защиту
-
Особенностью течения ХГВ у пациентов на фоне химиотерапии является высокая репликативная и ферментативная активность, в отсутствие выраженных клинических проявлений.
-
В группе пациентов, получающих ПХТ характерно преобладание иммуноактивных форм HBV инфекции; реактивация HBV развивается у большей части пациентов, подвергшихся иммуносупрессивной терапии и может проявляться не только усилением цитолитической активности и уровня виремии, но также реверс-сероконверсией по HBeAg.
-
Превентивное назначение противовирусной терапии аналогами нуклеозидов позволяет предупредить развитие реактивации HBV и снизить ее частоту в группе «носителей» HBsAg; а раннее и адекватное противовирусное лечение способствовало клиническому улучшению и подавлению репликативной активности HBV в группе пациентов с развившейся реактивацией с достижением полного или частичного вирусного ответа. Использование телбивудина для профилактики и лечения реактивации ВГВ продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность при хорошем профиле переносимости.
Внедрение в практику
Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, а также в лечебной работе инфекционных и гематологических отделений ГКБ им. Боткина.
Апробация результатов исследования
Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразви-тия РФ и кафедры инфекционных болезней ФГУ Института повышения квалификации ФМБА РФ и коллектива ГКБ им.С.П.Боткина 10.09.2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК РФ, 1 статья в зарубежном журнале.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной объекту и методам исследования, главы собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, включая список литературы, иллюстрирована 15 рисунками, содержит 10 таблиц. В работе использовано 212 литературных источников, из них 69 отечественных и 143 зарубежных авторов.
