Введение к работе
Актуальность проблемы. Научный интерес к проблеме аритмий сердца детского возраста чрезвычайно широк. Он обусловлен целым радом причли, важнейшими из которых являются: многообразие электрофизиологнческих проявлений нарушений ритма сердца (НРС), возможность прогрессирования аритмий с развитием серьезных осложнений, приводящих к инвалидизации, а также сложность и недостаточная эффективность терапии. Наиболее распространенными Формами НРС у детей являются эктопические аритмии (ЭА) (Т.Н. Тернова, 1978; В.И. Сербии, 1994; Л. А. Бокерия с соавт., 1988; Atie Y. et al., 1990). Анализ различных аспектов патогенеза эктопических ритмов у детей, основанный на изучении некоторых сторон метаболических нарушений и гормонального дисбаланса, позволил внести определешгую ясность в понимание сущности патологии, однако в целом проблемы не решил. В то же время ведущей концепцией современного учения о патогенезе НРС являются представления о базисной роли в развитии аритмии молекулярных механизмов нарушений электрической активности сердца (М.Я. Студеншшн, 1981; И.Е.Смирнов, 1987; В.А. Ткачук, 1993; Godfraind Т. et al., 1991).
Более углубленное изучение различных аспектов формирования и развития эктопических ритмов стало возможным благодаря использованию достижений современной клинической биохимии и молекулярной биологии. Известно, что модуляция параметров возбудимости, автоматизма и сократимости миокарда осуществляется благодаря воздействгао пейрогуморальных факторов посредством вторичных внутриклеточных посредников, важнейшими из которых являются полифосфоинозитндная и аденилатциклазная системы (М.И. Баканов, 1980; Lamers J.M. et al., 1992; Chay P. et al., 1992). Ключевая роль в регуляции функциональной активности кардиомиоцитов, в том числе в генерации и проведении импульса возбуждения, процессов сопряжения возбуждения и сокращения, отводится ионам кальция (Са**) (Сперелакис Н., 1988; Орлов С.Н., 1992;CarafoliE., 1988).
В соответствии с современными представлениями интерстици-альный кальций находится в равновесии с поверхностью клетки н является главным фактором, определяющим силу сердечных сокращений (Endoch М., 1988; Fermin V., 1991; Lanqer G.A. et al., 1989). При этом основную роль в связывании катиона выполняют фосфолипиды (ФЛ) (Ikemoto N. et al., 1988; Lambert B.C. et al., 1992). Модуляторами внутриклеточного уровня кальция являются также ннзкомолекулярный клеточный белок кальмодулин (КМ) и продукты гидролиза фосфатидилинозитола-инозитолфосфаты (IP) и днацнлглицерол (ДАТ) (Mo Merter Gh. et al., 1992).
К моменту начала наших исследовашш данные о регуляции клеточного метаболизма при нарушениях ритма сердца в отечественной и зарубежной литературе были противоречивыми и отражали результаты изучения лишь отдельных звеньев сложной цепи кальциевого гомеостаза в функционировании кардиомиоци-тов. Эти работы касались, в основном, исследований проведенных у взрослых.
Между тем наиболее полный анализ молекулярных механизмов эктопических ритмов возможен при одновремеїшом исследовашш взаимомодулируюшего влияния кальция и других вторичных посредников в генезе электрофизиологических свойств миокарда. Исключительно важным как в теоретическом, так и в практическом отношении являются исследовашш регуляции клеточного гомеостаза у детей с ЭА, получавших антиаритмические препараты, а также поиск наиболее эффективных путей коррекции клеточного метаболизма для лечения и профилактики экстрасистолии г. эктопических тахикардпш.
Цель работы.
Изучить состояние функциональной клеточной активности и мембранного метаболизма при эктопических аритмиях у детей для обоснования антиаритмической терапии.
Задачи исследования:
-
Определить динамику фосфошшидного состава клеточных мембран, процессов перекисного окисления липидов и связанных с ними отдельных компонентов энергетического обмена при эктопических нарушениях ритма cq)jnja у детей.
-
Исследовать состояние ферментативной антиоксидантної! защиты в эритроцитах периферической крови детей с эктопическими формами аритмий и установить связь этих нарушений с особенностями клинического течения заболевания.
-
Изучить уровень вторичных внутриклеточных посредников'-кальмодулина, кальция, продуктов фосфоинозитидного обмена в эритроцитах и ткани миокарда детей с аритмиями и выявить связь этих показателей с функциональным состоянием клеточных мембран.
-
Определить влияние отдельных видов антиаритмической терапии (кордарона, мапшто- и электротерапии) на регуляцшо клеточного метаболизма при нарушениях ритма сердца у детей.
-
Определить в эксперименте роль стресса и гипоксии в изменениях клеточного метаболизма и развитии эктопической аритмии.
Научная новизна.
Впервые на основании комплексного системного подхода к изучению состояния метаболизма кардиомиоцитов при различных видах эктопических аритмий у детей получеты новые данные о молекулярных аспектах клеточного метаболизма и его регулящш при НРС.
Показано, что клишіческая картина эктопических аритмий, их тяжесть и исходы обусловливаются нарушеїшем процессов мембранного метаболизма и состояния антиоксидантной защиты, что способствует увеличешно внутриклеточной концентрации ионов кальция.
Доказано, что в основе изменений процессов возбудимости, проводимости и сократимости миокарда у детей с расстройством сердечного ритма лежит универсальный патогенетический меха-шізм - повышение внутриклеточного кальциевого пула, который определяет фуіпошональное состояние кардиомиоцитов.
Установлена взаимосвязь системы кальций-кальмодулин, содержания фосфоинознтидов и степени мембранодестабшшзируго-іцііх процессов, таких как изменение фосфолипидного спектра ци-томембран, активация процессов перекисного окисления липидов на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты. Этот тракт лежит п основе научного обоснования концепции метаболических мехаїпізмов возникновения и формирования эктопических аритмий у детей.
3KcnqniMeHTanbiibie данные о механизмах повреждения клеточных мембран у животных с НРС подтверждают выдвинутое нами предположение о ведущей роли ионов кальция в нарушениях элек-трофизиологнческих свойств миокарда и регулящш клеточного метаболизма при эктопических аритмиях. В эксперименте показано, что нарушения центральной и вегетативной регуляции сердечного ритма, гипоксические поражения миокардиальной ткани являются основными факторами возникновения эктопических ритмов.
Разработаны методы коррекции эктопических ритмов у детей, направленные на уменьшение нарушений клеточного метаболизма путем воздействия на отдельные звенья патогенеза аритмий физиотерапевтическими методами. Получены оригинальные данные о положительном влиянии низкочастотных переменных магнитных полей и синусоидальных токов на состояние клеточного гомеостаза у больных с этой патологией.
Впервые показано, что улучшение клинического состояния детей с экстрасистолией, осложнешюіі аритмогснной дисфушщней
миокарда, при применении кордарона сопровождается положительными сдвигами в кальциевом обмене. Молекулярный механизм воздействия кордарона обусловлен позитивными изменениями в процессах свободнорадикалыюго окисления липидов.
Практическая значимость.
При эктопических аритмиях у детей целесообразно в качестве критериев прогнозирования характера течения, выраженности, вероятности рецидивированш и эффективности проводимой патогенетической терапии использование комплекса биохимических исследований (структурно-фуїпщионального состояния биомембран, состояния процессов перекисного окисления липидов, внутриклеточного содержания кальция и его регуляции).
Установлено, что в комплекс лечения детей с аллоритмической экстрасистолией, непароксизмалыюй тахикардией и пароксиз-мальной наджелудочковой тахикардией с частыми приступами необходимо включать антиоксидантные и мембраностабилизиру-гощие средства (липоевую кислоту, рибофлавин мононуклеотид, витамины А, Е).
Рекомендован комплекс лечения наджелудочковых тахикардии с синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта. Показано, что наличие эктопического фокуса такой локализации требует, наряду с мембра-нопротекторамн, дополнительного введения в терапшо больных антагонистов кальция (верапамил, нифедипин).
Разработаны принципы коррекции нарушений структурно-функционального состояния кардиомиоцитов и кальциевого клеточного обмена у детей с эктопическими аритмиями экстракардиаль-ного генеза с помощью физиотерапевтических методов (синусоидальных модулированных токов, nqjeMemibix магнитных полей, электросна).
Внедрение полученных результатов.
Определение функциональной клеточной активности и применение физиотерапевтических методов лечения у детей с эктопическими аритмиями внедрены в кардиологическом отделении НИИ педиатрии РАМН; в отделении хирургического лечения нарушения ритма сердца НИИ сдвдечно-сосудистон хирургии им. А.Н. Бакулева; в отделении реабилитации и физиотерапии детских заболеваний Российского научного Центра реабилитации и физиотерапии МЗРФ.
Материалы диссертации по изучению состояния клеточного метаболизма и его регуляции и методы их коррекции при аритмиях
сердца у детей включены в учебный курс для студентов кафедры детских болезней Российского государственного медіщинского университета им. Н.И. Пирогова.
Основные положения диссертацші обсуждены: на 6-ом Всесоюзном симпозиуме "Роль циклических нуклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных реакций"(Петрозаводск, 1988); на детской кардиоревматологическон секции педиатрического Общества (Москва, 1990); па 1-ом Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990); на 2-ом Всесоюзном симпозиуме "Теоретические и прикладные аспекты молекулярной биологии" (Самарканд, 1991); на 5-ой конфдіенцни биохимиков республик Средней Азіш и Казахстана (Ташкент, 1991); на научно-практической конференции НИИ педиатрии РАМН (Москва, 1991); на симпозиуме стран СНГ "Пути передачи внеклеточного сигнала" (Звенигород, 1993); на 1-ой Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" (Дубна, 1993); на симпозиуме стран СНГ "Клинические и экспериментальные аспекты клеточной сигнализации" (Москва, 1993).
Методы физиотерапевтического лечения ЭА (переменное магнитное поле, синусоидальные модулированные токи, электросон), а также дифференцированный подход к назначению антиаритмических препаратов и антагонистов кальция детям с суправентршу-лярными тахикардиями при наличии аномальных проводящих путей рекомендуется внедрять в детских кардиологических отделениях, кардиоревматологнческих диспансерах и санаториях.
Разработанные методы выявления нарушении внутриклеточного метаболизма и его регуляции следует использовать в биохимических лабораториях научно-исследовательских институтов, на кафедрах медицинских вузов при проведении обследования и лечения детей с различными видами ЭА.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, и 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 134 отечественных н 265 иностранных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками.
