Введение к работе
Актуальность работы.
Проблема внезапной сердечной смерти на сегодняшний день остается актуальной для многих стран. В США ежегодно умирают внезапно более 300 тыс. человек (R. Myerburg, 1993). Внезапная смерть составляет до 7,7 % от всех причин смерти у лиц молодого возраста (G. Einarsson, 2007). По результатам проведенного анализа случаев внезапной смерти в г. Москве за период с 2005 по 2008 гг. частота случаев внезапной смерти у молодых лиц до 45 лет составила от 25,6 до 8,6 на 100 тыс. населения в год (Ю.А. Солохин, Л.М. Макаров, 2009). Основной механизм развития внезапной сердечной смерти - жизнеугрожающие тахиаритмии сердца, к возникновению которых приводит нарушение биоэлектрического гомеостаза и развитие электрической нестабильности миокарда (ЭНМ), вследствие негомогенности процессов де - и реполяризации желудочков. ЭНМ проявляется на ЭКГ различными изменениями морфологии QRST комплекса.
Роль традиционных показателей ЭНМ (частота сердечных сокращений, вариабельность ритма сердца, поздние потенциалы желудочков, нарушение ритма сердца, дисперсия интервала QT, альтернация зубца Т) в прогнозировании риска внезапной смерти у взрослых и детей доказана многими исследователями (Р. Schwartz, 1975; F.Navarro-Lopez, 1978; Л.М. Макаров, 1990; Г.Г.Иванов, 1998; М.А.Школьникова, 1999). В последние годы предложены новые маркеры ЭНМ, позволяющие прогнозировать риск развития жизнеугрожающих желудочковых тахиаригаий. Это прежде всего временная адаптация интервала QT к частоте ритма сердца - «ОТ динамика» (E.Locati, 2000; P.Chevalier, 2003; W.Zareba, 2005), микровольтная альтернация зубца Т (RVerrier, 2005; T.Niemann, 2007) и изменчивость ритма сердца после желудочковой экстрасистолы - турбулентность ритма сердца (G.Schmidt, 1999).
В совместных Международных рекомендациях Американского Колледжа кардиологов, Американской Ассоциации Сердца и Европейского Общества Кардиологов по предотвращению внезапной сердечной смерти определение изменений интервала QT, альтернации зубца Ти турбулентности ритма сердца при холтеровском мониторировании является обязательным в выявлении и обследовании больных с риском внезапной смерти (D. Zipes, 2006).
В настоящее время новые методы оценки ЭНМ в клинической практике используются преимущественно у взрослых пациентов с сердечно-сосудистой
4 патологией, прогностическое значение которых доказано в крупных мультицентровых исследованиях (A.Ghuran, 2002; A.Berkowitsch, 2004; Т. Niemann, 2007). В педиатрической популяции были проведены единичные исследования по изучению турбулентности ритма сердца (М Kowalewski, 2007; С. Karakurt, 2007), параметры «QT динамики» и микровольтной альтернации зубца Т (МАТ) не изучались. Результаты, полученные у взрослых больных, предполагают перспективность использования данных методов в педиатрии. Однако это возможно только при знании нормативных половозрастных лимитов новых маркеров ЭНМ, их адекватной физиологической и клинической интерпретации. Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило его цели и задачи.
Цель исследования:
Разработка новых подходов к оценке биоэлектрического гомеостаза сердца, диапгостике маркеров электрической нестабильности миокарда и изучение их роли в прогнозировании течения желудочковых тахиаритмий у детей и подростков. Задачи исследования:
Оценить состояние биоэлектрического гомеостаза сердца у здоровых детей 7-17 лет на основе оценки новых маркеров электрической нестабильности миокарда: турбулентности ритма сердца, динамики частотной адаптации интервала QT, микровольтной альтернации зубца Т.
Изучить влияние вегетативной нервной системы на формирование биоэлектрического гомеостаза сердца у здоровых детей 7-17 лет.
Определить клиническое значение оценки показателей турбулентности ритма сердца, «ОТ динамики» и микровольтной альтернации зубца Т у детей с сердечно-сосудистой патологией.
Провести комплексную оценку и систематизировать современные неинвазивные электрокардиографические маркеры электрической нестабильности миокарда у детей на основании изучения их клинического значения и патофизиологических механизмов формирования.
Научная новизна:
Изучены физиологические и патогенетические механизмы формирования биоэлектрического гомеостаза и электрической нестабильности миокарда у детей 7-17 лет, на основе оценки частотной адаптации электрической систолы желудочков в
5 циркадном цикле, пространственной негомогенности процесса реполяризации в микровольтом диапазоне и барорефлекторно - зависимой турбулентности ритма сердца
Определен вклад вегетативной нервной системы в формирование биоэлектрического гомсостаза и электрической нестабильности миокарда у детей. Показано, что усиление влияний парасимпатического отдела вегетативной нервной системы способствует ослаблению адаптации реполяризации сердца к изменениям частоты сердечных сокращений (ЧСС), более выраженному в ночное время. Физиологическое и патологическое повышение симпатической активности ведет к усилению частотной адаптации процессов реполяризации сердца и нарушению барорефлекторного ответа при желудочковых тахиаригмиях.
Впервые показано, что неадекватное удлинение электрической систолы желудочков при замедлении ритма сердца характерно для больных с синдромом Бругада и 3-м вариантом синдрома удлиненного интервала QT, что может явиться одним из диагностических критериев и патофизиологических механизмов возникновения жизнеугрожающих аритмий у детей с данной патологией.
Впервые у детей была изучена микровольтная альтернация процесса реполяризации сердца в суточном цикле естественной активности. Показана тесная ассоциация микровольтной альтернации зубца Т с продолжительностью электрической систолы желудочков, что свидетельствует о единых шггракардиальных механизмах формирования электрической нестабильности миокарда. Установлено, что микровольтная альтернация зубца Т является универсальным маркером электрической нестабильности миокарда, не зависящим от пола, возраста, тонуса вегетативной нервной системы и сердечной патологии у детей и подростков.
Определена высокая специфичность редукции ранней фазы турбулентности ритма сердца в прогнозировании неблагоприятного течения желудочковых тахиаритмий у детей, развитии аритмогенной дилятации полостей сердца, толерантности антиаритмической терапии, синкопе и внезапной сердечной смерти.
Впервые предложена классификация маркеров электрической нестабильности миокарда у детей на основе выделения ведущего патофизиологического механизма в формировании этих показателей и их клинического значения, с целью определения прогноза и патогенетически обоснованной тактики лечения больных с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями.
Практическая значимость
Для практического здравоохранения были определены нормативные половозрастные параметры ЧСС, вариабельности сердечного ритма для детей 7-17 лет и разработаны значения процентильного распределения этих показателей, на которые необходимо ориентироваться при интерпретации результатов холтеровского монигорирования (ХМ).
Впервые определены нормативные значения автоматического анализа интервала QT, QTpeak, корригированных интервалов QT (QTc) и QTpeak (QTpc) с учетом использованного в различных серийных системах ХМ метода определения окончания интервала QT. Дана физиологическая и клиническая интерпретация этих параметров, показана возможность их использования для диагностики и определения прогноза и тактики ведения детей с различной кардиоваскулярной патологией.
Впервые у детей определены нормативные лимиты и критерии клинической интерпретации изменений новых показателей ЭНМ (турбулентность ритма сердца, «QT динамика», микровольтная альтернация зубца Т). Разработан алгоритм анализа и структура клинического заключения по результатам оценки новых маркеров электрической нестабильности миокарда.
Внедрение полученных результатов.
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Центра синкопальных состояний и сердечных аритмий ФМБА России, Мордовского Государственного Университета им. Н.П. Огарева, Томского НИИ кардиологии, поликлиники и КБ№1 Управления Делами Президента РФ, «Ивановского научно-исследовательский инсппута материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Детской Республиканской клинической больнице города Улан-Удэ, МУЗ ЭЦГБ г. Электростали, клинической больницы № 85 ФМБА России, 2-й городской клинической больницы г. Саратова, НЦ здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, в учебный процесс и практическую работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики ФГУ ИПК ФМБА России.
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых отечественных журналах, 7 в зарубежных журналах, 1 глава в монографии.
7 Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: Всероссийский Конгресс «Детская кардиология» (1-3 июня 2000; 24-26 мая, 2004; 24-26 октября 2006, Москва) IV, VII, VII Международные конгрессы по электрокардиостимуляции «Кардиосгим» (10-12 февраля, 2000, 9-11 февр&тя, 2006, 15-17 февраля 2008, Санкт-Петербург), 7-й Всероссийской конференции «Современные возможности Холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, май 2004), 11, 12, 13 конгрессы Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE) (2-4 июня 2005, Гданьск, Польша; 7-9 июня 2007 Афины, Греция; 4-6 июня 2009, Йокогама, Япония), I, II, III Всероссийские съезды аритмологов (16-18 июня 2005, 18-20 июня 2007, 8-Ю июня 2009, Москва), IV, V, VI Российские конгрессы «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 25-27октября 2005, 24-26 октября 2006,23-25 октября 2008), 8, 9, 10 конгрессы Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМИНЭ) (апрель 2007, Москва; 14-15 мая 2008, Суздаль; 28-29 июня 2009, Санкт-Петербург), Всемирный конгресс кардиологов (Буэнос-Айрес, 18-21 мая, 2008), Конгресс Американского колледжа кардиологов (23-25 марта 2007, Новый Орлеан, США), Международный конгресс «Кардиосгим» (июнь 2008, Ницца, Франция), совместное заседании Центра синкопальных состояний и сердечных аритмий у детей и подростков ФМБА России, отдела наследственной патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий и кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики ИПК ФМБА России (апрель, 2009).
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 137 листах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, заключения и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель содержит 155 источников, из них 13 работ отечественных и 142 зарубежных авторов.
8 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы исследования и клиническое наблюдение
В Центре синкопальньк состояний и сердечных аритмий у детей и подростков ФМБА России на базе 38 детской клинической больницы ФМБА России и частично в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий было обследовано 160 детей в возрасте от 7-17 (10,3 ±4,1) лет. В группу обследованных вошли 60 здоровых детей в возрасте от 7 до 17 (12,3 ± 3,8) лет, 32 мальчика и 28 девочек, выбранных для исследования на основании: отсутствия соматических и инфекционных заболеваний, острых заболеваний в течение 3 недель до исследования, жалоб на момент исследования, признаков патологии при проведении стандартных тестов, включавших осмотр, аускультацию, нормальные показатели артериального давления, стандартной ЭКГ; 70 детей с идиопатической желудочковой экстрасистолией 7-17 (12,8 ± 4,6); лет 30 детей с различной сердечнососудистой патологией: 10 - с синдромом удлиненного интервала QT, 5-е катехоламинергической желудочковой тахикардией, 1-е аритмогенной дисплазией сердца, 7-е дилятационной кардиомиопатией (ДКМП), 1 - с гипертрофической кардиомиопатией, 5-е синдромом Бругада (СБ). У 16 больных из этой группы был проведен ретроспективный анализ холтеровских записей, катам нез составил от 1 до 19 (6±4,9) лет. 8 больных умерло (7- внезапно), из них 1 пациент с дилятационной кардиомиопатией - во время холтеровского мониторирования. У 35 больных (54,6%) была отмечена отрицательная динамика в течение заболевания: синкопе, аритмогенная дилятация полостей сердца, толерантность к проводимой антиаритмической терапии.
В работе применялись следующие методы исследования: анамнестический метод, физикальный осмотр, регистрация 12 канального ЭКГ (МАС-1200, GE, США), ЭХО-КГ (Acuson Sequoia S 512, Acuson, США), ХМ (Oxford Medilog, Великобритания и Mars, версия 7.5, GE, США). Кроме оценки стандартных параметров ЭКГ проводился автоматический анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) спектральным и интервальным методами, интервала QT, микровольтной альтернации зубца Т. Вычислялись следующие показатели ВРС: Mean - среднее значение всех синусовых RR интервалов, SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов, SDNN-I - среднее значение стандартных отклонений за 5 минутные периоды, SDANN - стандартное отклонение усредненных за 5 миігут значений интервалов RR, rMSSD - квадратный корень суммы разностей последовательных RR интервалов, pNN50 - процентная представленность эпизодов
различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс, Tot.sp - общая мощность спектра {длина волны 0,0000-1,7070 Гц), LF - низкочастотный спектр (длина волны 0,04 -0,15 Гц), HF - высокочастотный спектр (длина волны 0,15 -0,40 Гц), LF/I1F - отношение волн низких частот к высоким частотам. Циркадный индекс (ЦИ) определялся как отношение средней дневной ЧСС к средней ночной (Л.М.Макаров, 1999).
Автоматический анализ интервала QT проводился с использованием порогового метода и метода ««наклона»» (рис. 1). Определялись среднесуточные интервалы QT (от начала зубца Q до окончания зубца Т), QTp (от начала Q до вершины зубца Т), корригированные интервалы QT и QTp (QTc и QTpc) вычислялись с использованием формул Базетга (QTc= QT/RR14) и Фридеричи (QTc=QT/RR%).
Рис.1 Автоматический анализа интервала QTc использованием порогового метода (а) и метода «наклона» (б) для определения окончания Т зубца в серийных системах холтеровского мониторирования.
Анализ «QT динамики» проводился на основании построения уравнения линейной регрессии между QT и RR интервалами. Вычислялись показатели коэффициента линейной регрессии (slope QT/RR), коэффициента сдвига линейной регрессии (intercept QT/RR) и коэффициент корреляции (r-QT/RR) QT и RR интервалов. Отдельно эти показатели оценивались за сутки, в периоды бодрствования и сна (рис. 2).
Вычисление микровольтной альтернации зубца Т (МАТ) проводилось в автоматическом режиме с использованием модифицированного метода усреднения с определением точки максимального расхождения четных и нечетных кривых в области интервала ST (R.Verrier, 2005). Оценивалось максимальное значение МАТ за сутки в любом из 3 модифицированных отведений ХМ. Значение МАТ представлены в микровольтах (uV).
Рис. 2. Представление анализа 24-часовой «QT динамики» по данным холгперовского мониторирования у здорового ребенка 12 лет. Коэффициент линейной регрессии (slope QT/RR) - 0,218; коэффициент сдвига (intercept QT/RR) -206; коэффициент корреляции (г - QT/RR) - 0,880.
Параметры турбулентности ритма сердца (ТРС) определялись в мануальном и автоматическом режимах с использованием критериев, предложенных G.Schmidt (1999). Вычислялись показатели «начала» турбулентности - turbulence onset (ТО) и «наклона» турбулентности - turbulence slope (TS).
С учетом того, что вышеперечисленные параметры запатентованы и используются в серийных системах ХМ под соответствующими англоязычными аббревиатурами, а при переводе на русский язык отечественные авторы не придерживаются единой терминологии, мы считаем оправданным сохранять в основной части настоящей работы общепринятые международные названия.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с помощью электронных таблиц Excel и пакета прикладных программ Statistika for Windows, версия 6.0 (StatSoft, США). При статистической обработке вычислялись средние значения, стандартные отклонения, размах выборки с вычислением 5 и 95%о. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки достоверности различий средних величин при нормальном распределении применялся двухсторонний критерий Стьюдента, в случае отличия от нормального распределения тест Колмогорова - Смирнова. Все различия считались достоверными при р<0,05.
