Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре смертности от злокачественных новообразований детей и подростков наибольший удельный вес составляют гемобластозы - 42% [Шаманская Т В и соавт 2005, Рш С Н , 1998] По данным отечественных авторов [Трапезников Н Н , Аксель Е М 2001] максимальный показатель смертности от острого лейкоза (оба пола) зарегистрирован в возрастной группе 0-4 лет и равен 2,2 на 100 000 детского населения
Глобальная смена подходов к терапии острого лейкоза (ОЛ) в 90 - х годах XX века привела к улучшению результатов лечения и уменьшению частоты летальных исходов [Аксель Е М с соавт , 2002, Маякова Н В с соавт, 2001, Кара-чунский А И , 1999, Аксель Е М с соавт ,1992] Однако, весьма разрозненная и ограниченная информация по показателям смертности у детей в регионах РФ [Давыдов М И , Аксель Е М , 2002, Урмаева М М , 1998, Румянцев С А 1997, Борисова Л Ю , 1990] и за рубежом [Gao Y G, 2006, Viscomi S et al, 2003, Dama E , 2002] не позволяет в полной мере представить динамику смертности детей от ОЛ за последние десятилетия В работе Н Ю Дрожжиловой (2006), посвященной гемобластозам в Челябинской области, лишь частично отражены некоторые эпидемиологические аспекты смертности у детей Высокая социальная значимость ОЛ предполагает изучение особенностей эпидемиологии смертности с целью дальнейшей разработки и внедрения высоких технологий в лечение для повышения уровня выживаемости, возможности оценки прогноза исхода заболевания
Челябинская область является зоной напряженной экологической ситуации, что вызывает острый интерес в отношении изучения смертности от острых лейкозов у детей, проживающих в условиях повышенной техногенной нагрузки в городах с различным уровнем урбанизации и развития промышленного производства [Кошурникова Н А , 2005, Крестинина Л Ю , 2005, Медведева И А , 2004, Аклеев А В , 2000, Косенко М М , 1996]
За последние 20 лет произошло значительное улучшение результатов выживаемости у детей с ОЛ Если в 70-80-е годы в результате применения стандартных схем лечения 5-летняя выживаемость пациентов в нашей стране при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) не превышала 20%, а при остром нелим-фобластном лейкозе (ОНЛЛ) - 5%, то после внедрения в 90-х годах интенсивных программ химиотерапии (протоколы ALL-BFM-86, 90, 95m, AML--BFM-87, 93, 98), ее показатели значительно возросли, а 5 - летняя безрецидивная выживаемость (RFS) при ОЛЛ составила 70-75%, при ОНЛЛ - 40-50% [Жуковская ЕВ, 2005, Мигали АВ, 2003, Коваленко СГ, 2002, Карачуиский АИ, 1999, Румянцев С А , 1997] Эти успехи достигнуты в значительной мере за счет избирательной (с учетом факторов риска) интенсификации химиотерапии, осуществления программного лечения, использования последних разработок в области сопроводительной терапии, внедрения в практику трансплантации костного мозга у детей с неблагоприятным прогнозом заболевания [Урмаева М М, 1998, Румянцев С А , 1997, Румянцев А Г, 1994] Однако, остается значительное
количество больных с резистентными к терапии вариантами ОЛЛ, больных погибших от осложнений в первые недели индукции или даже ремиссии [Пешико-ва М В , 2004, Румянцев А Г, 1994] Первые данные по структуре причин летального исхода детей получены с ОЛ на базе московских клиник [Урмае-ва М М , 1998, Румянцев С А , 1997]
Поэтому, анализ причин смерти детей нашей области с ОЛ в разные периоды лечения с учетом разнообразных морфологических, и различных клинических проявлений, побуждает к осмыслению особенностей летальных исходов на региональном уровне, с последующим практическим подходом к лечению
В различных литературных источниках [Hypмухаметова Н В, 2004, Chessells JM, 1995] указывается на все новые факторы риска заболеть ОЛ для детей Данные отечественных (Масчан М А , Мякова Н В , 2006, Румянцев А Г , 2004) и зарубежных источников (Фербенкс В Ф , 1987) указывают на большое разнообразие «факторов риска», определяющих прогноз ОЛ Однако, большая часть из них в связи с интенсификацией и стандартизацией терапии свое прогностическое значение [Дудкин С А и др, 2004, Chessels J М, 1995] Вопрос по изучению факторов риска летального исхода у детей с ОЛ остается открытым до сих пор, особенно на региональном уровне
Таким образом, расчет показателей смертности и выживаемости пациентов с О Л за большой временной интервал после изменения подходов к лечению, оценка рисков и создание модели прогноза исхода ОЛ у детей Челябинской области являются актуальными Все вышеперечисленное представляет значительный интерес в плане совершенствования специализированной помощи детям, которая может явиться основой для адекватного планирования работы онкоге-матологической службы, в том числе на региональном уровне
Цель исследования
Изучить региональные особенности смертности детей от острых лейкозов на территории Челябинской области за период 1982 - 2002 гг и провести их сравнительный анализ по десятилетиям
Задачи исследования
Изучить особенности эпидемиологии некоторых показателей смертности от острого лейкоза у детей Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг
Выявить особенности причин смерти детей с острым лейкозом во втором десятилетии на региональном уровне
Проанализировать динамику выживаемости детей с острым лейкозом (до и после внедрения протоколов группы BFM)
Выявить факторы, значимо влияющие на вероятность наступления летального исхода у детей с острым лейкозом путем расчета рисков (относительный риск, отношение шансов, процент агрибутивного риска)
Определить комплексные факторы риска с наибольшим вкладом в исходы заболевания (умер, выжил) у детей с острым лимфобластным лейкозом при помощи факторного анализа
Создать модель для расчета вероятного исхода заболевания (умер, выжил) у пациентов с острым лимфобластным лейкозом
Научная новизна исследования
Впервые изучены некоторые особенности эпидемиологии показателей смертности от остром лейкозе у детей в возрасте 0-14 лет Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг и по десятилетиям, с учетом возраста, пола, места проживания, климатогеографической зоны, категории городских поселений Выявлено достоверное снижение частоты летальных исходов и получено значимое увеличение выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом после внедрения программной полихимиотерапии
Установлены факторы риска неблагоприятного исхода острого лейкоза средней и максимальной прогностической значимости
Обнаружено достоверное снижение частоты летальных исходов во втором десятилетии от прогрессии острого лейкоза
В результате проведенного анализа причин смерти, выделены этапы лечения острого лейкоза с наибольшей частотой неблагоприятных исходов в зависимости от наличия или отсутствия аплазии кроветворения, согласно которым предложено формирование групп повышенного риска летального исхода пациентов
Разработана математическая модель прогноза развития летального исхода при остром лимфобластном лейкозе у детей Челябинской области.
Практическая значимость
Данные, полученные при расчете процента атрибутивного риска позволили выделить критерии формирования групп риска наступления неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей, которые будут способствовать индивидуальному подходу в терапии
Выделение этапов лечения острого лейкоза с наибольшей частотой летальных исходов в зависимости от наличия (период рецидива, циторедуктивная фаза, состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии) позволит сформировать группы пациентов повышенного риска летального исхода для оптимизации организационных и лечебных подходов с целью повышения выживаемости пациента и снижения показателей смертности на региональном и федеральном уровнях
Разработанная математическая модель прогноза исхода острого лимфобла-стного лейкоза у детей поможет в ранние сроки выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания, что требует строгого соблюдения режимов полихимиотерапии, осуществления сопроводительной терапии с использованием антибактериальных и противогрибковых препаратов резерва, своевременного начала гемодинамическои коррекции, проведения заместительной терапии в достаточном объеме, в случае рефрактерности к терапии - ранее решение вопроса об аль гернативных методах лечения
Основные положения, выносимые на защиту
1 Во втором десятилетии в связи с переходом на программное лечение выявлено достоверное уменьшение летальных исходов (р=0,001) у детей с острым лейкозом, получена значимая разница по полу с преобладанием
мальчиков (р=0,001) Пик летальных исходов приходится в первом десятилетии на возрастную категорию 5-9 лет, во втором - 10-14 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни после перехода на лечение по протоколам
Внедрение программной терапии во втором десятилетии позволило достоверно (р=0,015) уменьшить частоту летальных исходов острого лейкоза от прогрессии заболевания Выявлены этапы лечения с наибольшей долей неблагоприятных исходов в зависимости от наличия (период рецидива, циторедуктивная фаза, состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива, состояние ремиссии), позволившие сформировать группы пациентов повышенного риска неблагоприятных исходов
Внедрение риск-адаптированной полихимиотерапии привело к достоверному (Log-Rank test р=0,001) увеличению всех видов выживаемости для детей с ОЛЛ общая 5 - летняя выживаемость во втором десятилетии достигла уровня 72,60±3,57%, бессобытийная 5-летняя - 60,30±4,00% (р=0,001) Показатели общей 5-летней (79,45±3,42%) и бессобытийной 5-летней (65,53±4,10%) выживаемости пациентов с острым лимфобласт-ным лейкозом, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с острым лимфобластным лейкозом во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличались от показателей выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении
На основании анализа процента атрибутивного риска (%AR) выделены критерии формирования групп максимальной (%AR=51-100%) и средней (%AR=26-50%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе К группе средней прогностической значимости риска летального исхода у детей были отнесены такие факторы, как исходное количество лейкоцитов в периферической крови >10х10 (%AR=31,83%), рост при рождении менее 48 см или более 53 см (%AR=35,29%), вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%AR=39,74%) В группу максимальной прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей вошли преждевременные роды (%AR=51,37%), изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%AR=56,50%), рецидивы в анамнезе (%AR=62,94%)
Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход острого лимфобластнот о лейкоза (выжил, умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их доля в неблагоприятном исходе (12,00% и 19,00% соответственно) преобладает
Разработанная на основе дискриминантного анализа математическая модель прогноза исхода острого лимфобластного лейкоза у детей в возрасте 0-14 лет позволяет правильно классифицировать исход заболевания (выжил, умер) у пациентов Челябинской с вероятностью 82,6%
Внедрение результат ов
Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы онкогематологического центра Государственного лечебно— профилактического учреждения здравоохранения Челябинской областной детской клинической больницы, используюі ся в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 ГОУ ВПО «Челябинской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Апробация работы и публикации
Материалы диссертации доложены на III итоговой научно - практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005г ), на III Всероссийском Форуме «Здоровье нации - основа процветания России» (Москва, 2007) По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура работы
