Содержание к диссертации
Стр.
Перечень сокращений 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15
Современное состояние проблемы энтеровирусных инфекций 15
Эпидемиология энтеровирусного менингита в Хабаровском крае 83
Эпидемиология клинических форм энтеровирусной инфекции у
Клиника других форм энтеровирусной инфекции 185
Патогенетическая связь между некоторыми изученными маркерами общей воспалительной реакции у детей, больных энтеровирусной
инфекцией 240
Эффективность комплексной терапии с использованием
виферона у больных энтеровирусным менингитом 250
Эффективность лечения детей, больных энтеровирусным менингитом с применением циклоферона в составе комплексной терапии .. 254
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 300
Список сокращений:
АКМ - активированные кислородные метаболиты;
а-ТФ - альфа-токоферол;
АОА - антиоксидантная активность;
АОРЗ - антиоксидантная антирадикальная защита;
БАВ - биологически активные вещества;
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер;
ДИКБ - Муниципальное учреждение здравоохранения «Детская инфекционная клиническая больница им. А.К. Пиотровича» Управления здравоохранения администрации г. Хабаровска;
ДККБ МЗ ХК — детская краевая клиническая больница Министерства здравоохранения Хабаровского края;
ДКФ - другие клинические формы энтеровирусной инфекции, протекающие
без поражения нервной системы;
ДФО - Дальневосточный Федеральный округ;
ЕУб - энтеровирусы;
ИЛ-1 р — интерлейкин-1Р;
ИЛ-4 - интерлейкин-4;
ИЛ-6 - интерлейкин-6;
ИЛ-8 - интерлейкин-8;
ИЛ-10 - интерлейкин-10;
ИЛ-18 - интерлейкин-18;
ИНФ-а - интерферон-альфа;
ИНФ-у — интерферон-гамма;
ИПЭВ - Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН;
Кл/мкл — клеток в 1 мкл ЦСЖ;
Лейк. - лейкоциты;
Лимф. - лимфоциты;
МДА - малоновый диальдегид;
ММ - менингококковый менингит; Мон. - моноциты; Нейтр. - нейтрофилы;
НИИДИ — Федеральное государственное учреждение «Научно-
исследовательский институт детских инфекций» РАМН;
НПЭВ - неполиомиелитные энтеровирусы;
ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции;
Отн. ед. - относительные единицы;
Пн. - палочкоядерные нейтрофилы;
ПОЛ — перекисное окисление липидов;
ПЦР - полимеразная цепная реакция;
СВМ - серозный менингит;
Сн. - сегментоядерные нейтрофилы;
СОД — супероксиддисмутаза;
СОЭ - скорость оседания эритроцитов;
СР - свободные радикалы;
СРО — свободнорадикальное окисление;
ССВР - синдром системной воспалительной реакции;
Тыс. населения - тысяч населения;
Усл. ед. - условные единицы;
ФНО-а - фактор некроза опухоли-а;
ХК - Хабаровский край;
ХМЛ - хемилюминесценция;
ХНИИЭМ - ФГУН «Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Роспотребнадзора; ЦНИЛ - Центральная научно-исследовательская лаборатория ДВГМУ; ЦНС - центральная нервная система; ЦСЖ - цереброспинальная жидкость; ЭВИ - энтеровирусная инфекция; Эоз. - эозинофилы.
Введение к работе
В последние годы в мире наметилась четкая тенденция к активации эн- теровирусной инфекции (ЭВИ), о чем свидетельствуют постоянно регистрируемые в разных странах эпидемические подъемы заболеваемости и вспышки [16, 58, 85, 100, 164, 203, 263, 265, 266, 271, 278, 279, 281, 341, 346, 349, 352,370,377, 419].
ЭВИ широко распространена и на постсоветском пространстве, повышенная заболеваемость различными клиническими формами ЭВИ отмечается в Белоруссии [28, 35, 81, 119,.159], в Украине [10, 29, 52], Азербайджане [218], Калмыкии [36].
В Российской Федерации официальная регистрация ЭВИ введена с 2006 года, однако и до этого времени в литературе встречаются сведения о заболеваемости ЭВИ во многих регионах Российской Федерации. Имеются сообщения о заболеваемости ЭВИ в Архангельской области [254], Астрахани [64], Воронеже [72], Екатеринбурге [62, 74, 162, 255], Запорожье [136], Иркутске [14], Ижевске [19], Краснодарском крае [76, 257], Нижнем Новгороде [106], Новокузнецке [158], Омске [247], Оренбурге [3], Самаре [82], Саратове [118, 185], Ставропольском крае [252], Санкт-Петербурге [125], Челябинске [80, 161], Тюмени [157].
К настоящему времени накоплен обширный материал о роли энтерови- русов (ЕУб) в инфекционной патологии, а также в формировании соматической патологии, что заставляет пересмотреть прежний взгляд на них как на \ малозначащие патогены. Возрос интерес к ЕУб как в медицине и эпидемиологии, так и в вирусологии и молекулярной биологии [16, 45, 126, 203, 450].
Значительный полиморфизм клинических проявлений с отсутствием четкой зависимости от серологического типа возбудителя, большая частота бессимптомных форм ЭВИ, длительное вирусоносительство, отсутствие специфических методов профилактики, делают ЭВИ неуправляемой болезнью [18,81, 126,361].
ЕУб способны поражать многие ткани и органы,человека, что определяет значительный клинический полиморфизм вызываемых ими заболеваний: от бессимптомной инфекции и катаральной формы до серозного менингита, острого геморрагического конъюнктивита, увеита, синдрома острых вялых параличей, миокардита, сепсисоподобного заболевания' новорожденных [100, 253, 267,281, 354, 416, 450].
Материалы периодических изданий, освещающие вопросы изучения ЭВИ в современных условиях, касаются, в основном, различных эпидемиологических и клинических аспектов ЭВИ на примере серозного менингита (СВМ) [278, 284, 285, 286, 298, 302, 326, 331, 344, 348, 358, 359, 364', 413, 422, 447, 488]. В литературе также широко представлены сведения о таких, манифестно протекающих клинических формах ЭВИ, как острый геморрагический конъюнктивит [265, 274, 418, 442, 443], ящуроподобный синдром [263, 314, 315, 328, 365, 370, 371]. Изучению эпидемиологических и клинических аспектов других, менее выраженных, проявлений ЭВИ посвящены лишь отдельные работы [19, 313, 343, 362, 439, 445].
Несмотря на длительную (с конца 40-х годов.прошлого столетия) историю изучения- неполиомиелитных энтеровирусов (НПЭВ), многие ключевые вопросы эпидемиологии и биологии ЕУб остаются невыясненными. Практически не установлены масштабы циркуляции НПЭВ на территории Российской Федерации, на территории Дальневосточного Федерального округа (ДФО) и, в том числе Хабаровского края' (ХК), структура и частота различных клинических форм ЭВИ. Клинические проявления заболевания в зависимости от серотипов возбудителей, особенности течения-ЭВИ у детей различных возрастных групп нуждаются в уточнении.
Многие аспекты патогенеза ЭВИ полностью не раскрыты. Исход заболевания, тяжесть клинических проявлений во многом зависят от метаболического ответа систем макроорганизма, способности иммунной системы реагировать на патоген [32, 59, 61, 94, 184, 426].
В доступной литературе практически отсутствуют сведения о характеристике цитокинового статуса на системном (в крови) и органном (в цереброспинальной жидкости) уровнях во взаимосвязи с окислительным стрессом и тяжестью системных нарушений, степенью выраженности воспалительных реакций у больных различными клиническими формами ЭВИ.
В этой связи представляет научный и практический интерес изучение иммунно-воспалительных реакций во взаимосвязи с клиническими формами ЭВИ. Вполне возможно, что выяснение этих вопросов будет способствовать решению проблемы диагностики ЭВИ, оптимизации патогенетической терапии.
Цель исследования:
На основании изучения эпидемиологии, этиологии, клинического течения и некоторых сторон патогенеза энтеровирусной инфекции у детей обосновать критерии диагностики клинических форм болезни и выбора комплексной терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить закономерности развития эпидемического процесса ЭВИ у детей на территории Дальневосточного региона и Хабаровского края с учетом результатов многолетних этиологических исследований:
а). Провести анализ и обобщение данных по территориальной, возрастной структуре больных клиническими формами ЭВИ на территории Хабаровского края за период с 1973 по 2008 годы.
б). Оценить особенности эпидемического процесса ЭВИ у детей, проживающих в условиях крупного города, на основе изучения данных госпитализации больных ЭВИ в детскую инфекционную клиническую больницу им. А.К. Пиотровича г. Хабаровска за период с 1973 по 2008 годы.
в). Дать характеристику циркулирующих среди населения штаммов возбудителей на территории Дальневосточного Федерального округа, Хабаровского края в сопоставлении с выделением энтеровирусов из материалов, полученных от людей и из объектов внешней среды.
Выявить особенности клинических проявлений ЭВИ в зависимости от этиологического фактора, вариантов формы и течения болезни, возраста детей:
а). Оценить особенности клинического течения неврологических форм ЭВИ в зависимости от возраста, состава плеоцитоза и числа клеток в цереброспинальной жидкости.
б). Дать характеристику клинических проявлений ЭВИ, протекающих без поражения нервной системы, выявить дифференциально-диагностические критерии диагностики всех клинических вариантов ЭВИ, регистрируемых у детей.
Провести изучение иммунно-воспалительных реакций, развивающихся у больных ЭВИ:
а) Изучить динамику содержания про- и противовоспалительных цитокинов в крови и ликворе больных различными вариантами ЭВИ.
б) Провести сравнение динамики показателей хемилюминесценции и сво- боднорадикального окисления в крови и ликворе больных серозным менингитом с изменениями содержания цитокинов и некоторых клинических симптомов ЭВИ у детей.
Определить эффективность применения иммунотропных препаратов в комплексном лечении больных ЭВИ.
Научная новизна: На основании проведенных исследований выявлено, что лидирующую позицию по заболеваемости ЭВИ в Дальневосточном Федеральном округе занимал Хабаровский край. Основной территорией риска являлись два самых крупных города края - Хабаровск и Комсомольск - на - Амуре, определяющих основную заболеваемость ЭВИ в крае.
За 36 лет наблюдения в Хабаровском крае обнаружена четкая сезонность ЭВИ с началом подъема эпидемической волны в июне — июле, пиком заболеваемости в июле-августе и завершением* ее — в сентябре - октябре, с общей продолжительностью 10-14 недель.
Доказано, что при широкой вариабельности выделяемых серотипов ЕУб высокие эпидемические подъемы заболеваемости детей возникали при появлении новых или давно не циркулировавших серотипов ЕУб.
Установлена значимость водного фактора в-поддержании постоянного эпидемического процесса в крае, связанная-с особенностями, водопользования в Хабаровском крае (использование-реки Амур для сброса сточных вод, рекреационных целей, питьевого водоснабжения):
Выявлено,* что среди зарегистрированных случаев* ЭВИ основная заболеваемость (92,7%) приходилась на детей в возрасте до 14 лет. Основными клиническими формами заболевания были: серозный менингит (СВМ), гер- пангина, эпидемическая миалгия, менингитоподобная форма, частота обнаружения которых зависела от возраста заболевших. Установлено, что ЕС- НО-инфекции протекала с более яркими клиническими проявлениями заболевания. Впервые проведено изучения-клинической картины» СВМ в зависимости от возраста, а также числа клеток и особенностей клеточного состава, ликвора. Выявлены клинические особенности форм ЭВИ, протекающих без поражения нервной системы.
Выявлено усиление продукции провоспалительных и уменьшение — противовоспалительных цитокинов. в - крови и ликворе больных ЭВИ, наиболее значительные изменения обнаружены у больных СВМ. Показана активация процессов свободнорадикального окисления в крови и ликворе детей на фоне снижения антиоксидантной антирадикальной защиты.
Доказана патогенетическая взаимосвязь продуктов свободнорадикального окисления и провоспалительных цитокинов, запускающих процесс системного и органного воспаления в организме детей, больных ЭВИ.
Проведена оценка эффективности иммунотропных препаратов - вифе- рона и циклоферона - в комплексной терапии больных ЭВИ.
Практическая значимость работы:
Полученные результаты могут быть использованы для прогнозирования вероятного этиологического фактора и уровня очередного сезонного подъема ЭВИ по превалированию в его дебюте числа неврологических форм. Доказано, что выявление преимущественно форм ЭВИ, протекающих без поражения нервной системы, в начале сезонного подъема заболеваемости, является свидетельством продолжающейся циркуляции «старых» штаммов эн- теровирусов на конкретной территории и об относительно невысоком уровне предстоящей эпидемической волны.
Обоснована необходимость использования метода ПЦР-диагностики с позиции раннего этиологического подтверждения диагноза ЭВИ. Установлено, что для более результативной диагностики заболевания забор проб носоглоточного смыва и фекалий для ГЩР-исследования следует проводить в первые три дня от начала заболевания, ликвора — в первую неделю заболевания.
Доказано, что серозный менингит, как клиническую форму, следует считать основным маркером ЭВИ у детей. Герпангину, менингитоподоб- ную форму, эпидемическую миалгию, имеющих четкую клиническую картину, рекомендуется выявлять и регистрировать в Центре санэпиднадзора в начале сезонного подъема заболеваемости для проведения целенаправленного обследования больных и наиболее полного выявления всех форм ЭВИ.
Комплексное изучение показателей цитокинового статуса, свободнора- дикального окисления у больных ЭВИ дает возможность характеризовать патогенетические механизмы развития различных клинических форм заболевания. Полученные результаты могут быть использованы для дифференциальной диагностики гнойного и серозного менингита у детей в первые дни болезни. Установлена высокая эффективность применения виферона и цикло- ферона в комплексной терапии больных ЭВИ, прежде всего, больных СВМ.
Внедрение в практику:
Результаты исследования внедрены в практику работы детской инфекционной клинической больницы им. А.К. Пиотровича г. Хабаровска, детской инфекционной больницы г. Комсомольска-на-Амуре.
Полученные научные данные включены в коллективную монографию «Энтеровирусная инфекция: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, терапия, профилактика» серии «Библиотека практического врача» (г. Хабаровск, 2008); методическое пособие для врачей «Энтеровирусная инфекция у детей)» (г. Хабаровск, 2010), монографию «Энтеровирусная инфекция у детей: от прошлого к настоящему» (г. Хабаровск, 2010).
Результаты исследований используются в учебном процессе кафедр инфекционных и детских инфекционных болезней ГОУ ВПО ДВГМУ Росздра- ва по подготовке студентов, интернов, ординаторов и слушателей курсов на факультете постдипломного обучения.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ, включая 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК; получен патент на изобретение (№ 2339039, зарегистрирован 20 ноября 2008 года).
Апробация диссертационного материала:
Основные результаты работы доложены на: научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе» (г. Хабаровск, 31 октября -1 ноября, 2006); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации последствий поражения центральной нервной системы при энтеровирусной инфекции» (г. Хабаровск, 23 ноября 2006г.); II итоговой научно-практической конференция ДВГМУ (г.Хабаровск, 24 ноября 2006г.); Юбилейной Всероссийской научно- практической конференции «Актуальные вопросы смешанных.инфекций» (г. Санкт-Петербург, 09-11 октября 2007г.); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы состояния здоровья коренного и пришлого населения в Дальневосточном Федеральном округе» (г.
Хабаровск, 26-28 сентября 2007г.); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 28-28- мая 2008 г.); научно-практической конференции' с международным участием «Роль вирусных и бактериальных инфекций в формировании перинатальной и соматической патологии у детей» (г. Хабаровск, 10-11 июня 2008 г.); III- Общероссийском медицинском форуме «Медицина за качество жизни» Дальневосточного федерального округа (г. Хабаровск, 24-25 сентября 2008 г.); IV итоговой научно-практической конференции ДВГМУ (г. Хабаровск 11 ноября- 2008г.); III республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей» (г. Якутск, 31 октября 2008» г.); VII' Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы, инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (г.Москва, 3-5- декабря 2008 г.); IV научно-практической конференции Южного Федерального округа с международным участием (г. Анапа, 28-29 апреля* 2009 г.), заседании Хабаровского краевого общества инфекционистов (08 октября 2009т.).
Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5- глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; списка литературы.
Работа иллюстрирована 55 таблицами; 26 рисунками,- 15 выписками из историй болезни. Указатель литературы содержит 503 источника, из них 257 - отечественных и 246 - зарубежных авторов.
Личное участие автора в исследовании заключалось в определении основной идеи работы, анализе эпидемиологической ситуации в Дальневосточном Федеральном округе, Хабаровском крае, сборе и анализе клинического материала, проведении исследований цитокинового статуса и показателей свободнорадикального окисления в крови и цереброспинальной жидкости, обосновании и клиническом применении иммунотропных препаратов, статистической обработки полученных данных.
Основные положения, выносимые на защиту:
Ежегодная регистрация повышенной заболеваемости ЭВИ на территории Дальнего Востока преимущественно (64,5%) связана с Хабаровским краем. Основная регистрируемая заболеваемости ЭВИ (92,7%) приходилась на детей в возрасте до 14 лет.
Особенности водопользования края (использование р. Амур для сброса сточных вод, рекреационных целей, питьевого водоснабжения) определяли ведущую роль водного фактора в поддержании постоянного эпидемического процесса в крае, чему способствовало широкое бессимптомное носи- тельство ЕУб среди населения и практически постоянная циркуляция ЕУб в окружающей среде. Высокий уровень заболеваемости ЭВИ, характерный для нового доминирующего штамма ЕУб, сопровождался увеличением удельного веса неврологических форм.
Наиболее частой регистрируемой клинической формой ЭВИ был СВМ. Клинические проявления СВМ у детей имели зависимость от возраста, этиологического фактора, количества клеток в ликворе и состава плеоци- тоза. Наиболее выраженные клинические симптомы СВМ ассоциировали с ЕСНО-вирусами. СВМ следует считать основным клиническим маркером ЭВИ у детей.
К наиболее частым проявлениям ЭВИ, протекающим без поражения нервной системы, следует отнести герпангину, менингитоподобную форму, эпидемическую миалгию, имеющих четкие дифференциально- диагностические признаки, что позволяет рассматривать данные формы в качестве дополнительных клинических маркеров ЭВИ у детей.
Развитие ЭВИ у детей сопряжено с возникновением иммунно- воспалительных реакций на системном (кровь) и органном (ЦНС при СВМ) уровнях. Применение в комплексной терапии виферона или циклоферона приводило к более быстрому купированию основных клинических проявлений заболевания, нормализации ликвора и показателей цитокинового профиля в крови и ЦСЖ детей.
Похожие диссертации на Энтеровирусная инфекция у детей (на примере Хабаровского края)
детей г. Хабаровска 90
