Введение к работе
Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются "наиболее распространенными заболеваниями детского" возрастаГИсключая"небольшой спад заболеваемости в отдельные годы, она не имеет тенденции к снижению, а в структуре младенческой смертности в Российской Федерации доля ОКИ среди инфекционных заболеваний занимает одно из первых мест (Новокшон.А., 1999; Учайкин В.Ф., 1999; Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002).
В последние годы, в связи с изменившимися социально-экономическими и эпидемиологическими условиями, отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости ОКИ, утяжелению их клинических проявлений, негладкому течению, повышению частоты затяжных и хронических форм инфекции (Лытки-на И.І-І с соавт., 1999; Солодовников Ю.П с соавт, 2001; Онищенко Г.Г., 2002). Тяжелые формы заболеваний, с развитием токсикоза и других неотложных состояний являются причинами возникновения неблагополучных исходов, регистрирующихся преимущественно у детей первых лет жизни (Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002).
Даже при условии благоприятного течения, перенесенные в детском возрасте кишечные инфекции приводят к нарушению функции целого ряда органов и систем, способствуют формированию у детей, со сниженным индексом здоровья, восприимчивости к другим инфекционным и соматическим заболеваниям (Краснов В.В., 1997; Мазанкова./UH., Ваулина О.В., 2000; Гордеец А.В. с соавт., 2002). Все чаще высказывается мнение о роли ОКИ в патогенезе хронических заболеваний пищеварительной системы, способствующих обострениям, проітрессированию и декомпенсации заболеваний желудочно-кишечного тракта (Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н., 2001; Воеводин Д.А с соавт., 2001; Fredricrs D. N., Relman D.A., 1998).
В то же время, существующие традиционные методы лабораторной диагностики не позволяют на ранних этапах заболевания оценить ответную реакцию организма на патогенное воздействие инфекционно-токсических факторов, определить роль механизмов резистентности к тем или иным возбудителям. Не учитываются индивидуальные и возрастные адаптационные возможности организма, отсутствуют четкие прогностические тесты течения и исхода заболевания, что затрудняет построение адекватной терапевтической тактики.
Продолжает оставаться актуальной проблема рациональной этиотроп-ной терапии ОКИ. Широко используемые с этой целью антибиотики и химиоп-репараты обладают выраженной супрессорной активностью в отношении иммунной системы, оказывают токсическое воздействие на организм, способствуют формированию дисбактериоза кишечника, замедляют выздоровление (Феклисова Л.В., 1995; Милютина Л.Н. с соавт., 1999; Дорогайкин Д.Л с соавт, 2002; Новокшонов А.А. с соавт., 2002; Niyoqi S.K. et al.,2000). Недостаточно четко разработаны показания к применению иммуномодулирующих препаратов, активизирующих функционирование системы иммунитета при безуспешности традиционных средств лечения (Семененко Т.А., 2001).
Поэтому не вызывает сомнения необходимость дальнейшего исследования патогенеза кишечных инфекций у детей с учетом состояния иммунореак-
тивности с разработкой патогенетических подходов к иммунореабилитации (Горелов А.В., 1998; Иванова В.В., 2000;Учайкин В.Ф., Молочный В.П.,2002).
Учитывая, что все модуляторы функциональной активности лимфоцитов, основного структурно-функционального элемента иммунной системы, прежде всего, изменяют метаболизм клетки, переключая субстратный поток с одного метаболического пути на другой, влияя на энергетику клетки и синтетические процессы, нарушения иммунореактивности не могут не иметь метаболической основы (Труфакин В.А. с соавт, 1995; Савченко А.А., 1996). Можно считать доказанным, что проявление функциональных возможностей иммуно-компетентных клеток в процессах распознавания возбудителя и формирование иммунного ответа определяется их внутриклеточным метаболизмом, обеспечиваемым определенным уровнем активности ферментов (Булыгин Г.В. с соавт., 1999; Hamilos D. et.al., 1994).
Особо актуальным представляется изучение метаболизма иммунокомпе-тентных клеток у детей. Именно у них можно ожидать наиболее значимые динамические изменения в клетке, связанные с бурными темпами процессов роста, дифференцировки с одной стороны, и быстротой возникновения обменных нарушений на клеточном уровне, вследствие воздействия патологических факторов, с другой.
Следовательно, изучение метаболических параметров лимфоцитов можно определить как перспективное направление, позволяющее охарактеризовать уровень иммунореактивности и разработать по существу новый клинико-метаболический подход к реабилитации при различной степени иммунологических нарушений.
К сожалению, сведения, касающиеся определения активности ферментов в лимфоцитах крови, при ОКИ у детей немногочисленны, в основном изучены уровни активности только отдельных ферментов, что не позволяет определить в целом метаболическую ситуацию в иммунокомпетентных клетках. По-видимому, по этой причине отсутствуют исследования иммунореабилитацион-ного эффекта, связанного с воздействием на метаболический статус лимфоцитов. Кроме того, положительный в целом опыт использования иммуномодуля-торов при ОКИ, в то же время оставляет нерешенным ряд вопросов, касающихся показаний к назначению, критериям и оценке сравнительной эффективности различных препаратов.
Реактивность иммунной системы в значительной степени определяет тяжесть любого инфекционного процесса. При этом различные звенья иммунной системы тесно взаимосвязаны между собой, в связи с чем, недостаточность одного из них, приводит к срыву всего механизма иммунореактивности (Васильев Г.И. с соавт., 2000). С этой точки зрения важным является функциональное состояние клеток макрофагально-грунулоцитарной системы (Jackson J.К. et al., 2000; Kragsbjerg P., et al., 2000) и определение их роли в механизмах иммунной защиты у детей с кишечными инфекциями. Однако, до сих пор не проведено комплексного исследования иммунологических показателей, функционального состояния гранулоцитов и метаболического статуса лимфоцитов крови у детей больных ОКИ.
Таким образом, вполне обосновано рассмотрение механизмов развития патологического процесса при кишечных инфекциях с учетом функциональной активности и метаболй^ско1Ъ~Т6стЬ1шТнГ йм^уноко\шетёнтаых1^ёток~кр^ что позволит не только охарактеризовать метаболические механизмы нарушений иммунореактивности, но и разработать новые подходы к реабилитации иммунопатологических состояний при различных формах заболевания.
Цель исследования.
Выявить особенности этиологической структуры и клинической картины кишечных инфекций у детей, оцепить значение изменений активности ферментов в лимфоцитах и кислородного метаболизма іранулоцитов крови в патогенезе иммунных нарушений и разработать эффективные методы их коррекции.
Задачи исследования.
-
Изучить этиологическую структуру и клиническую картину кишечных инфекций у детей от 0 до 7 лет г. Красноярска на современном этапе.
-
Исследовать особенности иммунного статуса, функциональной активности нейтрофилов и метаболизма лимфоцитов крови при кишечных инфекциях у детей в зависимости от возраста, формы тяжести, характера течения и исхода заболевания.
-
Выявить общие закономерности взаимосвязи, изменений метаболической активности лимфоцитов крови с функциональным состоянием иммунной системы в зависимости от клинических проявлений заболевания и возраста детей.
-
Определить диагностическую и прогностическую ценность изучаемых показателей на различных этапах развития кишечной инфекции, выявить среди них наиболее чувствительные и информативные иммунологические маркеры тяжести, прогнозирования неблагоприятного течения и исхода заболевания.
-
На основании сравнительного анализа терапевтической эффективности различных средств этиопатогенетической терапии, метаболической и микробиологической коррекции, оценить их влияние на состояние иммунореактивности, разработать рекомендации по их использованию в комплексной терапии кишечных инфекций и внедрить в практическое здравоохранение.
Научная новизна работы. Впервые за многолетний период в условиях крупного промышленного города проанализированы клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей 0-7 лет, позволившие получить новые данные об эволюции этиологической структуры и клинических проявлений болезни на современном этапе.
Впервые на современном методическом уровне проведено комплексное исследование активности НАД(Ф) и ФАД-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов, кислородного метаболизма гранулоцитов крови и иммунологического статуса при кишечных инфекциях у детей. Определена роль обменных процессов в различных компартментах иммунокомпетентных клеток и взаимосвязи между ферментами биоэнергетической направленности и ферментами, несущими преимущественно пластическую функцию.
Результаты данного исследования, проведенного с использованием вы сокоинформативных методов, показали, что перестройка ферментного профил лимфоцитов и изменения хемилюминесцентного ответа гранулоцитов крові адекватно отражают состояние иммунного гомеостаза, что позволило сформу лировать концепцию о метаболически-зависимых иммунных нарушениях прі кишечных инфекциях у детей.
Выявлена зависимость особенностей изменений уровня активності НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов и кислородного метаболизм! гранулоцитов крови от возраста больных, клинических проявлений, характері течения и исхода болезни, что позволило установить метаболические механиз мы нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток і разработать прогностические критерии течения заболевания.
Среди изучаемых показателей выявлены наиболее чувствительные і информативные маркеры, являющиеся объективными иммунологическимі критериями оценки степени тяжести, прогнозирования течения заболевания і выздоровления. Определен комплекс показателей, позволяющих оценить состояние защитно-регуляторных механизмов, выявить дисбаланс отдельны? звеньев иммунной системы, способных прогнозировать течение и исход кишечных инфекций у детей.
На основании этого разработано теоретическое представление о метаболическом механизме развития нарушений иммунореактивности у детей с ОКИ. что является новым перспективным направлением научных исследований. Выполнение данной работы позволило во многом решить проблему диагностики, лечения и реабилитации заболеваний, зависящих от развития нарушений иммунного гомеостаза.
Обнаружено значительное отставание иммунологической ремиссии от клинической у больных ОКИ с нарушениями иммунного гомеостаза, что указывает на необходимость проведения иммунореабилитационных мероприятий, направленных на нормализацию функционального и энзиматического статуса клеток иммунной системы и восстановление биоценоза кишечника.
Впервые изучено влияние в комплексной терапии больных ОКИ янтарной кислоты и жидкого концентрата бифидобактерий на функциональное состояние, активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов, хемилю-минесцентный ответ гранулоцитов крови. Показано, что степень снижения или увеличения активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови может служить количественной мерой эффективности иммунореабилитации у больных ОКИ. Разработаны показания к проведению метаболической коррекции иммунных нарушений янтарной кислотой с учетом исходного уровня активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в иммунокомпетентных клетках.
Полученные данные о глубоких нарушениях иммунного гомеостаза и микробиоценоза кишечника при ОКИ у детей, послужили основанием к использованию щадящих методов лечения с включением иммунобиологических препаратов. Проведено сравнительное изучение влияния ряда иммунобиологических препаратов (КИП, биокотейль «НК», кипферон, бифиформ) на функциональное состояние иммуноцитов крови и микробиоценоз кишечника. Обос-
нована целесообразность их использования при лечении среднетяжелых и тяжелых форм кишечных инфекций, доказан их санирующий и иммуномодули-рУюїнйй1)ффект;
Разработана стратегия и тактика стартовой этиопатогенетической терапии ОКИ у детей на современном этапе, учитывающая:
дифференцированный подход к назначению средств этиопатогенетической терапии, включая антибиотики, биологические бактерийные и иммунные препараты в зависимости от возраста, преморбидного фона, тяжести, периода и характера течения заболевания;
резкое ограничение применения антибиотиков у больных с измененным преморбидным фоном;
использование метаболической и иммунобиологической коррекции в комплексной терапии больных, имеющих показания к назначению антибиотиков;
назначение иммунобиологических препаратов больным, имеющим в периоде реконвалесценции остаточные явления, изменения микробиоценоза кишечника, нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток крови.
Практическая значимость.
Результаты исследования и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ОКИ, а также выступают в качестве дополнительных критериев определения тяжести, прогноза течения и исхода патологического процесса, эффективности проводимой терапии.
В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях энзиматических изменений в иммунокомпетентных клетках у детей с нарушениями иммунного гомеостаза при различных формах тяжести кишечных инфекций, что расширяет и углубляет фундаментальные представления о патогенезе заболевания и способствует совершенствованию патогенетической терапии.
Использование комплекса дополнительных иммунологических тестов с учетом их значимости в разные фазы инфекционного процесса, позволили разработать модель метаболической коррекции обменных нарушений в иммунокомпетентных клетках, что в сочетании с микробиологической коррекцией биоценоза кишечника открывает новые подходы к иммунореабилитации детей с кишечными инфекциями, позволяет значительно улучшить характер течения болезни и ускорить процессы выздоровления.
Использование разработанных показаний к применению иммунобиологических препаратов (КИП, биококтейль «НК», кипферон, бифиформ) у детей с различными клиническими вариантами иммунных нарушений значительно снижают необходимость использования антибиотиков при лечении ОКИ.
Применение в детских лечебных учреждениях разработанной стратегии и тактики стартовой терапии ОКИ с использованием в комплексе лечения иммунобиологических препаратов, метаболической и микробиологической коррекции позволят улучшить исходы заболеваний и уменьшить экономические затраты.
Положения, выносимые на защиту:
-
Инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта характеризуются полиэтиологичностью, значительной вариабельностью антигенного состава возбудителей, что в сочетании с неблагоприятными факторами премор-бидного фона способствует нарушению иммунной реактивности организма и создает благоприятные условия для возникновения патологического процесса значительной тяжести и формирования негладкого течения.
-
Этиологическая структура, выраженность клинических проявлений, характер течения и исход ОКИ находятся в прямой зависимости от возраста. Среди расшифрованных кишечных инфекций у детей первого года жизни высок удельный вес заболеваний, вызванных УПМ, преобладает сальмонеллез, обусловленный сальмонеллой тифимуриум, реже встречается шигеллез. У детей старше года лидирует шигеллез, сальмонеллез обусловлен, главным образом, сальмонеллой энтеритидис, значительно снижен удельный вес клебсиелле-за и стафилококковых поражений желудочно-кишечного тракта. Наибольший процент тяжелых форм, негладкого течения, неблагоприятных исходов ОКИ регистрируется у детей первых трех лет жизни. У больных в возрасте 4-7 лет отмечается рост затяжных и появление хронических форм инфекции.
-
Нарушения иммунного гомеостаза, при ОКИ у детей, характеризуются развитием недостаточности клеточно-гуморального иммунитета и несостоятельностью кислородного метаболизма гранулоцитов крови, зависят от возраста, клинических проявлений, характера течения и исхода заболевания.
4. Иммунные нарушения у больных кишечными инфекциями опосредованы изменениями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови. Особенности нарушений метаболического статуса иммунокомпетентиых клеток определяют характер течения и исход заболевания.
5. Разработанная схема иммунореабилитации больных ОКИ, направленная на нормализацию функционального и энзиматического статуса клеток иммунной системы и восстановление биоценоза кишечника имеет высокую клиническую эффективность, сокращает сроки острого периода болезни, уменьшает процент негладкого течения, способствует ускорению выздоровления.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы детского инфекционного отделения МУЗ Городской клинической больницы №20 им. И.С.Берзона, инфекционного отделения МУЗ детской городской больницы №9, МУЗ детской инфекционной больницы №1 (г. Красноярск). Основные положения исследования используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней Красноярской государственной медицинской академии. Результаты работы использованы при проведении научно-практических конференций и семинаров для работников здравоохранения, обучении врачей на циклах ФПК и ППС, клинических ординаторов и интернов, в лекциях для врачей лечебных учреждений. Материалы исследований включены в учебные пособия, утвержденные УМО РФ «Шигеллезы. Этиопатогенетические механизмы развития, клиника, диагностика, лечение, диспансеризация, профилактика» и «Саль-
«Сальмонеллезы у детей», которые внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.
Апробация материалов диссертации. Основные результаты диссертации представлены на заседаниях краевого общества педиатров (г. Красноярск, 1990, 1993, 1995,1999); на краевой научно-практической конференции, посвященной 60-летию детской инфекционной службы Красноярского края (Красноярск, 1997); Республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-леию ЛНИИДИ (СПб., 1997); Всероссийской научно-практической конференции «Иммунологические аспекты возрастной инфекционной патологии у детей» (СПб., 1998); Всероссийской научно-практической конференции «Детские инфекции на рубеже ХХТ века: настоящее и будущее» (СПб., 1999); VI Когрессе педиатров России «Неотложные состояния» (М., 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей» (СПб., 2000); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Красноярск, 2000); заседании краевого общества неонатологов (Красноярск, 2000); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей» (СПб., 2001); V Международном симпозимуме «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи» (Красноярск, 2001); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии детей раннего возраста» (Красноярск, 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием «Север-человек» (Красноярск, 2001); Всероссийской конференции «Этпо-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения» (Красноярск, 2001); VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (СПб., 2002); Всероссийской конференции «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (М, 2002); I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (М., 2002); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Красноярск, 2002); Всероссийской конференции по финансово-актуальной математике и смежным вопросам (Красноярск, 2002; 2003); Итоговой научно-практической конференции Института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 1996; 2002); совместном заседании кафедр педиатрии и детских инфекционных болезней Крас-ГМА (Красноярск, 2003).
Публикации: по теме диссертации опубликовано 54 научных работы. Из них: 11 статей и 2 учебных пособия утверждены УМО РФ. Получена справка о приоритете на изобретение по заявке № 2001117416/14(018258) «Способ прогноза тяжести кишечных инфекций у детей» от 21.06.01. Зарегистрированы в КрасГМА 4 рационализаторских предложения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 425 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических
